外用糖皮質(zhì)激素治療中的10個問題

1、.外用糖皮質(zhì)激素外用糖皮質(zhì)激素治療中的幾個問題治療中的幾個問題.歷史歷史 1946年合成Cortisone，但是外用 治療皮膚病無效。 1950年氫化可的松（Hydrocortisone）問世之后，皮膚病學家用2.5%醋酸氫化可的松軟膏治療皮膚病收到良效。 （1953） Fried首次合成了其鹵族化合物醋酸氟氫可的松（9-Fluorohydrocortisone acetate），臨床證明治療皮膚病療效至少比醋酸氫化可的松強10倍。 此后為了提高療效減少副反應，藥物學家利用改變其化學結構方法相繼合成了許多可以外用產(chǎn)品，且療效不斷提高，如曲安奈德（Triamcinolone acetonide）

2、（1958）、仙乃樂（Fluocinolone acetonide）（1961）、倍他米松17-戊酸酯（betamethasone 17-valerate）（1964） 等。 1969年膚輕松（Fluocinolone acetonide acetate ， Fluocinonide ）上市，受到了皮膚病專家的重視。 近半個世紀以來，局部外用糖皮質(zhì)類固醇在皮膚科得到了廣泛的應用。糖皮質(zhì)激素已成為皮膚科臨床上最為常用的外用藥物之一.基本概念基本概念 腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)分泌的激素的總稱，屬甾體類化合物，故又稱甾體激素 “甾”字下方的“田”代表四個環(huán)，上方的“巛”代表3個側鏈 .腎上腺皮質(zhì)分

3、泌的激素的分類腎上腺皮質(zhì)分泌的激素的分類 根據(jù)其生理功能可分為三類： 糖皮質(zhì)激素（糖皮質(zhì)激素（GC）：由腎上腺皮質(zhì)束狀帶細胞合成和分泌，在結構上C11上有氧（O）或羥基（OH），C17位有羥基（OH）。包括皮質(zhì)酮、可的松和氫化可的松等。它們對糖的代謝作用強而對鈉及鉀的作用相對較弱。 鹽皮質(zhì)激素（鹽皮質(zhì)激素（MC）：由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞合成和分泌，結構上C11上無氧原子或有氧與C18相聯(lián)，C17位無羥基（OH）。包括醛固酮（aldosterone）和去氧皮質(zhì)酮（desoxycorticosterone）等。它們對礦物質(zhì)的代謝特別是促進鈉的潴留及鉀的排泄的作用很強。 氮皮質(zhì)激素：氮皮質(zhì)激素：由腎

4、上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細胞合成和分泌，如雄激素（如去氫異雄酮）和雌激素（黃體酮、雌二醇），通常所指腎上腺皮質(zhì)激素不包括此類.糖皮質(zhì)激素的命名糖皮質(zhì)激素的命名 糖皮質(zhì)激素的命名至今仍未統(tǒng)一，不同的雜志、專著都會有不同。2001年4月7日在柏林召開的“第一屆歐洲糖皮質(zhì)激素治療討論會”上就命名問題提出了建議。 他們認為“類固醇”（steroids）的范圍太廣，它包含了膽固醇、性激素和皮質(zhì)類固醇等具有共同多環(huán)結構的化合物。 “皮質(zhì)類固醇（corticosteroids）”和“類皮質(zhì)激素（corticoids）”都不夠準確，因為它不能明確是指腎上腺皮質(zhì)合成的兩類類固醇激素中的哪一種；從狹義而言，“皮質(zhì)類固醇”具

5、有21個碳原子，而雄激素僅有19個碳原子。 因此，以“糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素”或“糖皮質(zhì)類固醇糖皮質(zhì)類固醇”來命名以抗炎和免疫抑制為治療目的的合成藥物是比較正確的、恰當?shù)摹?基本結構基本結構C59ADB1311110234678121917202114151618.構效關系構效關系 C1-C2位加雙鍵，增強抗炎作用。 C6、C9位加鹵素(氟、氯)增強抗炎活力減低分解代謝。 C16-C17位間加丙酮鍵增強穿透力。 C16、C17、C21位酯化增加穿透力增強抗炎活性。 C16位由OH、CH3取代降低鹽代謝作用. 首先是 C11位的酮基（O）需轉變?yōu)榱u基（OH），外用才有效. C1與C2位間插入雙鍵增

6、強抗炎效價 Hydrocortisone Prednisolone.鹵化作用鹵化作用（halogenation）Hydrocortisone Fludrocortisone在C9a位加入F原子增加抗炎效價增加10倍，加上的鹵族基團越多抗炎效價越高。但也使鹽皮質(zhì)類固醇的副作用增強，因此要在16或位加入羥基、甲基消除此作用，同時也增加療效.酯化作用酯化作用（esterification）為使糖皮質(zhì)激素滲入表皮角層，達到足以生效的濃度，為此要增加糖皮質(zhì)激素類藥物的嗜脂性，從而改變其油/水分配系數(shù)倍他米松 倍他米松17戊酸酯.丙酮縮作用丙酮縮作用（addition of acetonide）C16、C

7、17位加入縮酮化物，則可掩蓋極性基團免受周圍的化學反應而失活，同時增加糖皮質(zhì)激素的疏水性（酯化）增加其透入角層的量，因此也增加皮質(zhì)類固醇的抗炎效價Triamcinolone Triamcinolone acetonide前者（曲安西龍 ）外用無效，后者外用抗炎效價比Hydrocortisone acetate強40倍，比其母體強10倍.甲基化作用（甲基化作用（methylation） 倍他米松的16位有甲基，在C9位加一F原子、C21位加入CL原子，C17位加丙酸，則形成丙酸氯倍他索，因有酯化作用其穿透力增強并與其抗炎效價發(fā)生協(xié)同作用，因此使之成為超強皮質(zhì)類固醇之一。再甲基化后則消除其水鹽代謝

8、副作用 Betamethasone Clobetasol propionate.醋酸氫化可的松醋酸氫化可的松 (hydrocortisone acetate1.0醋酸甲基氫化潑尼松醋酸甲基氫化潑尼松 （methylprednisolone acetate）0.25弱效糖皮質(zhì)激素弱效糖皮質(zhì)激素.中中效糖皮質(zhì)激素效糖皮質(zhì)激素醋酸氫化潑尼松醋酸氫化潑尼松(prednisolone acetate)0.5醋酸地塞米松醋酸地塞米松(dexamethasone acetate)0.05丁酸氯倍他松丁酸氯倍他松(clobetasone butyrate)0.05曲安縮松曲安縮松(triamcinolone

9、acetonide, 去炎松去炎松)0.025-0.1丁酸氫化可的松丁酸氫化可的松(hydrocortisone butyrate, 尤卓爾尤卓爾)0.1醋酸氟氫可的松醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)0.25氟輕松氟輕松(fluocinolone acetonide, 膚輕松膚輕松)0.01.強效糖皮質(zhì)激素強效糖皮質(zhì)激素二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)0.025糠酸莫米松糠酸莫米松(mometasone furote，艾洛松，艾洛松)0.1氟輕松氟輕松(fluocinolone acetonide, 膚輕松膚

10、輕松)0.025氯氟舒松氯氟舒松(halcinonide)0.025二丙酸倍他米松二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)0.05.超強效糖皮質(zhì)激素超強效糖皮質(zhì)激素丙酸氯倍他索丙酸氯倍他索(Clobetasol propionate, 恩膚霜恩膚霜,特美膚特美膚)0.02-0.05氯氟舒松氯氟舒松(halocinonide, 樂膚液樂膚液)0.1戊酸倍他米松戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)0.1鹵美他松鹵美他松(halometasone monohydrate, 適確得適確得) 0.5雙醋二氟松雙醋二氟松(diflorasone

11、diacetate, 索康索康)0.05.國內(nèi)常用的制劑國內(nèi)常用的制劑.氫化可的松及醋酸氫化可的松氫化可的松及醋酸氫化可的松 氫化可的松（Hydrocortisone）又名可的索（Cortisol，17-羥基皮質(zhì)酮或皮質(zhì)醇），是主要的天然糖皮質(zhì)激素，其結構為在可的松C11位加氫（OOH）而成，1952年合成，是一弱效制劑，常用濃度為1%。 臨床常用醋酸氫化可的松（Hydrocortisone acetate），即氫化可的松C21位加醋酸基（CH2OH改變?yōu)镃H2OCOCH3）而成.17丁酸酯氫化可的松丁酸酯氫化可的松（Hydrocortisone17-butyrate） 商品名來可得（Loco

12、id，進口）、尤卓爾（國產(chǎn)，天津藥業(yè)集團），中效類激素，不含氟，是在氫化可的松的骨架上C17加一個長側鏈丁酸，其抗炎效價明顯增強，其0.1%制劑與0.1%去炎松-A抗炎效價相同。常用濃度為0.1%。其特點是生物利用度高，koc（油水分配系數(shù)）比醋酸氫化可的松大10倍，也即其親脂性強。此外無鹵族基團，不良反應低，是兒童、老人常用的外用激素。 .氟氫可的松氟氫可的松（Fludrocortisone） 1953年Fried首先合成，為氫化可的松C9位加氟原子，療效比氫化可的松大10倍，常用濃度為0.1%。臨床常用醋酸制劑（醋酸氟氫可的松，F(xiàn)ludrocortisone acetate），即在氟氫可的

13、松C21位加一醋酸基而成 .甲基潑尼松龍醋丙酸酯甲基潑尼松龍醋丙酸酯（Methylprednisolone aceponate） 商品名advantan，為甲基潑尼松龍的衍生物，此藥為去掉鹵族基團的制劑。潑尼松龍在C6位引入甲基（CH3），成為甲基潑尼松龍（1957合成）。再于C21位加醋酸酯，C17位加丙酸酯，此二酯使其具有良好穿透角層能力。因為C6位原有甲基，故有高度抗炎抗過敏作用。由于C9位無鹵素基團，故副作用較小。此劑屬超強類，1990年Topert首先報道，也是Katz介紹治療銀屑病的推薦藥物，法定濃度為0.05% .地塞米松（Dexamethasone，氟美松）及醋酸地塞米松 19

14、58合成，基本結構與潑尼松龍相似，在其C9位加氟原子，C16位加甲基即得。 作為外用藥其抗炎效能并不強，其0.04%洗劑與1%氫化可的松療效相當。臨床常用醋酸地塞米松（Dexamethasone acetate） .氯倍他索丙酸酯氯倍他索丙酸酯（Clobetasol 17-propionate） 商品名Dermovate或temovate，為倍他米松的衍生物，由瑞士Ciba-Geigy公司開發(fā)，1991年上市。在C21位用氯原子替代原來的羥基，C17位制成丙酸酯，是目前公認外用最強的激素（超強類）。 國產(chǎn)恩膚霜含0.02%丙酸氯倍他索及2%氮酮，其抗炎作用為氫化可的松的112.5倍，法定濃度為

15、0.05%。（氯倍他索化學結構與倍氯米松相似，C9位為氟，C21位為CH2CL）。 如果以丁酸酯代替丙酸酯則為丁酸氯倍他索（Clobetasone Butyrate）.縮丙酮羥氟烯索縮丙酮羥氟烯索（Triamcinolone acetonide、Kenalog） Triamcinolone（曲安西龍、去炎松，國內(nèi)商品名阿賽松）是一個口服有效但外用無效的皮質(zhì)類固醇。 縮丙酮羥氟烯索又名曲安奈德、去炎松-A，是羥氟烯索（Triamcinolone）的縮丙酮衍生物（在C16及C17位加縮丙酮基，即縮丙酮羥氟烯索）外用療效比醋酸氫化可的松大40倍，比其母體羥氟烯索大10倍，作用時間也延長。常用濃度0.

16、1% .鹵倍他索丙酸酯鹵倍他索丙酸酯（Halobetasol propionate） C16位有甲基，C17位有丙酸酯，C21位帶氯。 為瑞士Ciba-Geigy藥廠開發(fā)，1991年上市，商品名utravate，作用獨特，除抗炎作用外，還有抗增殖作用，抑制紅腫反應比氯倍他索強11倍，屬超強類。 用于各類皮炎、濕疹、白癜風、銀屑病均有強效，法定濃度為0.05% .鹵美他松鹵美他松（Halomethasone monohydric） 商品名適確得（sicorten），澳能，在氟美松的骨架上增加鹵族基團，即C2位加一個氯，C15位含有一個水分子，屬超強類。 對各種皮炎、濕疹、白癜風及皮膚淀粉樣變有效

17、，法定濃度為0.05% Sicorten Plus（新適確得霜）：即復方適確得霜，由0.05%Halometasone+1%三氯生組成 .雙醋二氟松或雙醋氟美松雙醋二氟松或雙醋氟美松（diflorasone17、21diacetate） 商品名索康（Psorcon），由山東德美克制藥公司引進。是在倍他米松的骨架上，C6位再加一個氟原子、C17和C21位各加醋酸側鏈。是兩種途徑改良結構的另一典型例子，亦即倍他米松在C9位就有一個氟原子，在C6位又再加一個氟原子，因此帶二個氟，即雙氟。從而增強其內(nèi)在活性。而C17和C21位又各加一個醋酸，成為雙醋酸，以增加其生物利用度。而且，C6位有CH3，可以消

18、除氟原子的鹽作用，其血管收縮指數(shù)與氯倍他索丙酸酯相似。法定濃度為0.05%。 此藥霜劑屬于最強類，軟膏劑型排在超強類 .莫米松糠酸酯莫米松糠酸酯（mometasone furoate） 商品名艾洛松（Eloson，Elocon），摩彌齊。是在地塞米松的骨架上第9位以CL原子替代氟原子，在21位加CL原子，在17位加一個糠酸酯，特點是去掉氟而改用氯，其抗炎抗抗增生效價均增強（強效類）?？寡仔r比倍他米松戊酸酯大7倍，抗增生效果比倍他米松戊酸酯大2倍。相反抑制HPA軸作用比倍他米松戊酸酯小。C16位有甲基，可消除不良反應糠酸酯增加生物利用度。 此藥對銀屑病有獨特療效，Katz（1995）將其列為治

19、療銀屑病第一推薦藥。法定濃度為0.1%摘自靳培英主編，皮膚病藥物治療學，人民衛(wèi)生出版社，北京，2004年，1st：792.地索奈德地索奈德（desonide） 商品名Tridesilon，是非氟雙酯結構的改良品種，中效類激素。劑型有軟膏、霜劑及洗劑，濃度為0.05%。 此藥用于兒童特應性皮炎療效好，外用4周對HPA軸無影響 .氯氟舒松氯氟舒松（Halcinonide） 又名哈西奈德、哈西縮松、膚樂，樂膚液，為去炎松-A的衍生物，在C21位用氯原子替代了羥基，并在A環(huán)C12位減少一個雙鍵 常用濃度為0.1% 對銀屑病和皮炎效果好。 陳新謙主編，新編藥物學，北京，人民衛(wèi)生出版社，2003-3，第1

20、5版，573頁.氟替卡松氟替卡松（Fluticasone Propionate） 又名輔舒良、輔舒酮。此藥口服不吸收，吸收后第一關卡代謝明顯，全身作用不大 主要用于過敏性鼻炎、皮炎 、濕疹等 丙酸氟替卡松的商品名克延膚（cutivate）是一種強效糖皮質(zhì)激素制劑，其血管收縮倍數(shù)為醋酸氟輕松的9.45倍。有較強的脂溶性及迅速的抗炎活性。對皮膚厚度無明顯影響 屬于“軟性激素”,SDA批準可用于1歲兒童。每日1次外用。本品不應用于面部、腋下、腹股溝處。禁用于玫瑰痤瘡、尋常痤瘡、酒渣鼻、口周皮炎、原發(fā)性皮膚病毒感染、肛周及外陰瘙癢等。 陳新謙主編，新編藥物學，北京，人民衛(wèi)生出版社，2003-3，第15

21、版，569頁. 王國江等報告，應用0.05%丙酸氟替卡松乳膏治療30例兒童化妝品皮炎，每日1次外涂，治療2周后無效者停用。經(jīng)1周治療，痊愈26例，痊愈率為86.67%，總有效率為 93.33%。經(jīng)2周治療，29例痊愈，1例仍無效，痊愈率為96.7%。 28例患兒無不良反應，有2例用藥數(shù)日后皮膚紅斑加重，停用藥1周后皮損痊愈 。.幾個問題幾個問題.1.1.合理選擇適應癥合理選擇適應癥濕疹濕疹選用弱、中效，皮損肥厚可用選用弱、中效，皮損肥厚可用強效強效接觸性皮炎接觸性皮炎 選用中效激素制劑選用中效激素制劑神經(jīng)性皮炎神經(jīng)性皮炎 選用強效、超強效激素制劑選用強效、超強效激素制劑脂溢性皮炎脂溢性皮炎 選

22、用弱、中效激素選用弱、中效激素銀屑病銀屑病視病情而選用中、強、超強效視病情而選用中、強、超強效激素，但涂用面積不宜過大，激素，但涂用面積不宜過大，用藥時間不宜過長用藥時間不宜過長.2.影響療效的因素影響療效的因素 病種及患者個體差異 使用糖皮質(zhì)激素的種類不同：不同的糖皮質(zhì)激素的治療指數(shù)不同 患者的年齡差異：兒童與成人藥物吸收率不同 患病部位不同：不同部位糖皮質(zhì)激素的吸收率不同 藥物基質(zhì)不同，其吸收率不一樣。.3.應用方法應用方法 間歇沖擊療法間歇沖擊療法：（intermittent pulse）根據(jù)糖皮質(zhì)激素等級（強弱）不同來選擇使用方法。Katz提出外用超強糖皮質(zhì)激素，每日2次，共23周，直

23、到皮損消退85%以上、然后每周周末連續(xù)外涂3次，每次間隔12小時（在36小時之內(nèi)連續(xù)3次），此法僅限于需要長期用藥的患者，如頑固的斑塊狀銀屑病、扁平苔蘚、結節(jié)性癢疹等。 輪換療法輪換療法：即先外用強效糖皮質(zhì)激素一周后改用其它等級的糖皮質(zhì)激素。此法可以避免“快速耐受性” 。 封包療法封包療法：可增進糖皮質(zhì)激素的效能，但也易發(fā)生并發(fā)病，故封包時間一般不宜過長，8小時即可. 療程：療程：外用糖皮質(zhì)激素盡量不超過4周。 總量：總量：每個月所用中、強效的糖皮質(zhì)激素霜或軟膏不能超過100g。 用藥時間用藥時間：Pershing提出糖皮質(zhì)激素發(fā)生最大的效力是在午夜，這與內(nèi)源性cortisol的最低水平在午夜

24、相一致。外用糖皮質(zhì)激素進入皮膚最大量是在2小時之內(nèi)，但最明顯的血管收縮作用是在外用6小時之后，因此外用最佳時間是在晚上（封包/不封包）. 間斷或連續(xù)用藥：間斷或連續(xù)用藥：根據(jù)快速耐受性的情況，間斷用藥比連續(xù)用藥好。 用藥次數(shù)用藥次數(shù)：一般認為每天外用12次即夠。強效糖皮質(zhì)激素外用每日2次，2周應出現(xiàn)明顯效果，然后每周周末連續(xù)外涂3次，每次間隔12小時，即在36小時內(nèi)連續(xù)3次。此法避免快速耐藥及反跳。研究表明每天增加使用頻率并不會使療效相應增加。已經(jīng)證明外用糠酸莫米松霜接觸皮膚30分鐘與接觸24小時所得療效相同。其他觀察表明銀屑病、異位皮炎每天使用4次也沒有比1次療效好。 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥：為減

25、少糖皮質(zhì)激素致萎縮的發(fā)生，可同時使用維甲酸類藥物。合并用藥也能增加其特殊的療效 濃度濃度：糖皮質(zhì)激素高濃度時單位面積吸收的藥量增多，但兩者并非平行關系。.4.4.治療指數(shù)治療指數(shù) 治療指數(shù) 治療21天后癥狀改善75%100%的病人數(shù)/ HPA軸受抑制的人數(shù)。 依據(jù)治療指數(shù)的高低評價皮質(zhì)類固醇的效益危險比。 通過給病人60%體表面積外用，來評估治療指數(shù)。 治療指數(shù)高，表明其療效高而不良反應低，被定位在軟性激素行列.幾種糖皮質(zhì)激素的治療指數(shù)幾種糖皮質(zhì)激素的治療指數(shù)種類種類治療指數(shù)治療指數(shù)I1000強化二丙酸倍他米松強化二丙酸倍他米松2492丙酸氯倍他索頭皮敷貼劑丙酸氯倍他索頭皮敷貼劑1424丙酸氯

26、倍他索霜丙酸氯倍他索霜1398II5001000艾洛松乳膏艾洛松乳膏865強化倍他米松二丙酸酯油膏強化倍他米松二丙酸酯油膏645III250500二丙酸倍他米松霜二丙酸倍他米松霜476丙酸鹵倍他索軟膏丙酸鹵倍他索軟膏410IV200哈西縮松霜哈西縮松霜(氯氟舒松）氯氟舒松）224丙酸氯倍他索軟膏丙酸氯倍他索軟膏210.5.經(jīng)皮吸收問題經(jīng)皮吸收問題部位部位吸收系數(shù)吸收系數(shù)前臂前臂0.14前額前額6.0后背后背0.14面部面部13.0頭皮頭皮3.0陰囊陰囊42.0不同部位的1%氫化可的松的吸收系數(shù)不同部位的皮膚對糖皮質(zhì)激素的吸收力不同.6.基質(zhì)對療效的影響基質(zhì)對療效的影響 理想的基質(zhì)應該能攜帶糖皮

27、質(zhì)激素到達真皮，又能防止很快的系統(tǒng)吸收。 基質(zhì)的最基本要求是不臭、不刺激、不染色。 藥物在基質(zhì)中的溶解性很好。 藥物的釋放率：選擇能快速釋放主藥的基質(zhì)。 基質(zhì)水化角質(zhì)層的能力。 藥物在基質(zhì)中的穩(wěn)定性 基質(zhì)、角質(zhì)層與藥物的理化特性之間的相互關系，最重要的是不能失去藥物原來的特性. 基質(zhì)有良好的閉塞作用能阻止汗液蒸發(fā)，使汗液在皮表積累，增加角層的水化程度，起膨脹劑的作用。極性分子通過水相擴散，因此油脂、烴類有最好的封閉性。 在基質(zhì)中加促進滲透劑：如尿素、二甲基亞砜、氮酮及丙二醇等。 配方合理：配方不合理，強效糖皮質(zhì)激素也可失效，如倍他米松戊酸酯乳膏或洗劑中，加入水楊酸、液體石炭酸、清潔劑，則不僅降

28、低基質(zhì)的穩(wěn)定性，且使藥物分子中的戊酸從C17轉到C21位上，致藥物失活。 仙乃樂（Fluocinolone acetonide）在含有5%丙二醇的軟膏中即可達到最高透入率.7.7.兒童用藥選擇兒童用藥選擇 選擇副作用小的激素：原則上不用超效激素如二丙酸倍他米松，雙醋二氟松等； 大多數(shù)小兒皮膚病適合用中、低效皮質(zhì)類固醇激素，尤其是面部、間擦部位、外陰部、尿布區(qū)域，常用低效皮質(zhì)類固醇，如1%氫化考的松霜，0.025%地塞米松霜； 中效皮質(zhì)類固醇激素多用于軀干、四肢、頭皮及足部，常選用0.1%糠酸莫米松（艾洛松），還有丁酸氫化考的松，即國產(chǎn)的尤卓爾； 選不含氟的激素； 宜短療程、小面積使用：年齡越小，越應選擇副作用小，低效、低濃度，不含氟的激素。. 從小面積開始，逐漸擴大，最大不超過10%； 用藥時間一般不超過4周。 用法：從低濃度、低效開始，炎癥控制后可與非激素制劑輪換或交替使用。 對于嚴重、局限、慢性皮損也可用較強激素控制炎癥。待皮損變薄，炎癥變輕，一般在2周內(nèi)即可改用低效激素外用。 面部、間擦部位、眼周、皺折處慎用皮質(zhì)類固醇激素。其用藥方式略與成人不同，一般采用連續(xù)外用，每日12次，改為間歇法外用，或與其他制劑輪換法外用。.8.快速耐受快速耐受(tachyphylaxis ) 定義：定義：快速耐受即單純外用皮質(zhì)激素，30小時內(nèi)可抑制表皮有絲分裂和DNA的合成。如果重復使用