先天性馬蹄內(nèi)翻足病因?qū)W研究進(jìn)展

1、先天性馬蹄內(nèi)翻足病因?qū)W研究進(jìn)展         10-10-26 16:01:00     作者：吳志斌 杜世新     編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  先天性馬蹄內(nèi)翻足 病因?qū)W 研究進(jìn)展    先天性馬蹄內(nèi)翻足(congenital clubfoot，CCF)是較常見的一種先天畸形，發(fā)病率0.1。本病既可雙側(cè)發(fā)病，也可單側(cè)發(fā)病。雙側(cè)發(fā)病占50略多，單側(cè)發(fā)病時右側(cè)多于左側(cè)。男女均可發(fā)病，男多于女

2、，男女比例約為21。畸形包括前足內(nèi)收、跟骨內(nèi)翻和踝關(guān)節(jié)馬蹄三部分，同時都合并脛骨內(nèi)旋。自Scape于1803年首次研究CCF的病因以來，病因目前還不清楚，因研究的角度、對象、取材以及采用的技術(shù)、方法的不同，得出的病因也不同，出現(xiàn)了多種學(xué)說觀點。    1  遺傳因素    流行病學(xué)的調(diào)查研究提示我們，遺傳因素在CCF的發(fā)病中起重要作用。目前已公認(rèn)，CCF的發(fā)生是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果1。先天性馬蹄內(nèi)翻足的遺傳模式被稱作復(fù)合性遺傳，其特點包括：a)多基因遺傳；b)非遺傳因子如環(huán)境毒物、病毒等作用；c)有一個因素性的基

3、因，但受到其他因素如基因、環(huán)境的調(diào)控；d)雖然引起畸形的原因不同，但表型相似2。Dobbs等3指出家族性馬蹄足患兒中，屈肌異常在一級親屬中的出現(xiàn)概率增大，提示了遺傳因素在CCF的發(fā)病中起重要作用。    近幾年有關(guān)胚胎發(fā)育的基因調(diào)控研究已經(jīng)取得了初步進(jìn)展，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Hox(homeobox，Hox)基因可能為CCF的相關(guān)基因。Hox基因家族是成簇存在的同源異型盒基因，具有一段長約180 bp的同源序列。Hox基因是高表達(dá)的DNA序列，在肢體發(fā)生中發(fā)揮著控制性的影響作用4。Hox基因在肢體發(fā)生中的基本作用是：a)調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖分化的速率和時機(jī)；b)調(diào)節(jié)未分化間

4、充質(zhì)的增殖；c)參與間充質(zhì)凝集成原生質(zhì)的原基；d)參與軟骨細(xì)胞的組建。每一簇Hox基因在調(diào)控前后軸方向上的表達(dá)，Hox主要是分布于遠(yuǎn)近軸方向上5。王大佳等6對32個單純性馬蹄內(nèi)翻足核心家系進(jìn)行連鎖不平衡分析，發(fā)現(xiàn)Hox D基因簇內(nèi)的Hox4Ep多態(tài)位點存在傳遞不平衡，提示Hox D基因簇內(nèi)可能存在單純性馬蹄內(nèi)翻足的易感基因。王莉莉等7研究證明了HoxD12、HoxD13可能是單純性馬蹄內(nèi)翻足重要的易感基因，提示HoxD12、HoxD13基因在胚胎肢體發(fā)育中起作用。HoxD基因表達(dá)于整個胚胎期和新生兒期，并且實驗證明，Hox D9不僅調(diào)節(jié)正常關(guān)節(jié)的早期形成，而且參與出生后關(guān)節(jié)疾病的病理過程。所以

5、作者推測，Hox基因不僅在胚胎形成過程中調(diào)節(jié)后肢發(fā)育，導(dǎo)致CCF畸形，而且在出生以后將繼續(xù)表達(dá)，使CCF的病理改變陸續(xù)出現(xiàn)并逐漸加重。    TBX基因是一個進(jìn)化上高度保守的基因家族，編碼含有特征性DNA結(jié)合域的轉(zhuǎn)錄因子。目前發(fā)現(xiàn)TBX基因與胚胎發(fā)育的時空表達(dá)模式有關(guān)8。大量研究表明TBX25是脊椎動物肢體發(fā)育的重要調(diào)控基因，其功能的改變將導(dǎo)致肢體發(fā)育畸形9。Davenport等10曾建立純合性TBX3基因突變鼠模型，結(jié)果導(dǎo)致鼠肢體發(fā)育畸形。而且，近年來越來越多的研究資料表明人TBX3基因突變導(dǎo)致的尺骨乳腺綜合征均伴有肢體發(fā)育畸形，這些實例提示TBX3基因與人類肢

6、體畸形的發(fā)生有關(guān)。因此推測，CCF的發(fā)生也可能是肢體發(fā)育過程中TBX3基因調(diào)控異常所致。任舒月等11收集CCF家系進(jìn)行CCF與PAX5、PAX6和TBX3基因的相關(guān)性研究，結(jié)果提示：CCF與PAX5和PAX6基因共同所在的染色體區(qū)域9p13無關(guān)聯(lián)，PAX5和PAX6基因可能不是CCF的易感基因；CCF與TBX3基因所在的染色體區(qū)域12q24有關(guān)聯(lián)，TBX3基因可能是CCF的易感基因。最近，Heck等12發(fā)現(xiàn)，CASP10基因與CCF在一定程度上存在聯(lián)系。    2  組織異常    一部分學(xué)者認(rèn)為CCF原發(fā)病理改變在跗骨。F

7、ritsch等13通過對CCF距骨骨化的不同發(fā)育階段進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)本病的骨改變主要發(fā)生在距骨，隨后跟骨、舟骨等亦發(fā)生變化。Roye等14學(xué)者通過對胚胎期足的動態(tài)變化研究指出，胚胎期脛腓骨遠(yuǎn)端及其同側(cè)足骨的發(fā)育紊亂可能是致畸因素。杜世新等15提出CCF在胚胎發(fā)育期即有足的馬蹄內(nèi)翻且畸形程度隨生長發(fā)育而逐步加重，距、跟、跗骨在胚胎階段即出現(xiàn)發(fā)育不良。Gilbert等16指出患足跟骨軟骨細(xì)胞稀少，軟骨導(dǎo)管減少，生長盤沒有分化的軟骨細(xì)胞區(qū)；其軟骨細(xì)胞小而平，細(xì)胞外蛋白聚糖含量下降，類似關(guān)節(jié)軟骨，趨向永久軟骨，骨化中心缺少骨針，軟骨內(nèi)骨化停滯。Guo等17研究發(fā)現(xiàn)IGF和IGFBP6是骨骼發(fā)育和成骨細(xì)胞

8、增殖的重要調(diào)控因素。有學(xué)者認(rèn)為軟組織攣縮可能是CCF的病因。Ippolito18最近通過對4 例流產(chǎn)胎兒進(jìn)行解剖學(xué)和組織學(xué)研究證實，小腿腓腸肌和結(jié)締組織中纖維組織明顯增加，提出軟組織攣縮導(dǎo)致馬蹄內(nèi)翻足畸形的理論。但Khan等19利用透射電鏡研究顯示患足結(jié)締組織(包括關(guān)節(jié)囊、筋膜、韌帶、腱鞘)并不存在肌纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞或典型的肌纖維母細(xì)胞，所鑒定的兩種細(xì)胞主要是成纖維細(xì)胞和肥大細(xì)胞。部分成纖維細(xì)胞含有網(wǎng)狀微絲，但缺少微束、基板、質(zhì)膜及附著斑而不同于肌纖維母細(xì)胞。van der Sluijs等20證明馬蹄內(nèi)翻足踝關(guān)節(jié)囊膠原分子的羥賴氨酸殘基數(shù)、吡啶基交聯(lián)數(shù)均與正常無異，說明膠原分子是正常的，其排列

9、也是正常的。這兩項研究對攣縮學(xué)說提出了明確的質(zhì)疑，最終的結(jié)論尚待研究。    3  神經(jīng)肌肉異常    有些學(xué)者認(rèn)為先天性馬蹄內(nèi)翻足是胎兒早期肌力不平衡的結(jié)果，而肌力的改變是以神經(jīng)異常為基礎(chǔ)的，骨骼、關(guān)節(jié)和軟組織攣縮是繼發(fā)于肌力不平衡的適應(yīng)性改變。    Ahmed等21應(yīng)用半定量分析小鼠髖及踝關(guān)節(jié)神經(jīng)纖維降鈣素基因相關(guān)肽的濃度，指出感覺傳入信號的缺乏歸結(jié)于先天性馬蹄足纖維變性及軟組織攣縮。研究發(fā)現(xiàn)CCF足小腿肌肉各肌群運(yùn)動終板和神經(jīng)纖維存在著退變和再生，運(yùn)動終板存在功能障礙，與一些神經(jīng)源性疾病

10、中的病理變化相一致。SantosAlvarez等22在維甲酸誘導(dǎo)胎鼠馬蹄內(nèi)翻足實驗中發(fā)現(xiàn)，畸形發(fā)生率達(dá)90，組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胚芽中神經(jīng)結(jié)構(gòu)和間充質(zhì)減少，細(xì)胞形態(tài)失常，提示胚胎發(fā)育過程中神經(jīng)分化受阻可能導(dǎo)致下肢畸形。DelgadoBaeza等23通過胃管灌入維甲酸誘導(dǎo)胎鼠馬蹄內(nèi)翻足實驗中發(fā)現(xiàn)除畸形誘導(dǎo)率達(dá)86.5外，尚合并顱面骨發(fā)育障礙、神經(jīng)管畸形、手畸形等其他異常，同時脊髓胸腰段前角神經(jīng)原減少，有較多前角細(xì)胞凋亡等病理變化，提示CCF畸形的產(chǎn)生與神經(jīng)和脊髓發(fā)育有關(guān)。杜世新等24提出維甲酸除誘發(fā)CCF外，尚合并脊柱裂、肛門直腸等畸形。其中神經(jīng)管畸形發(fā)生率為15.5，加大劑量后增至34.5，而CCF發(fā)生率則高達(dá)83.9。在脊髓中發(fā)現(xiàn)：脊髓前角神經(jīng)元減少、膠質(zhì)細(xì)胞增多及有較多前角細(xì)胞凋亡等病理改變。Macnicol25及杜世新等26對先天性馬蹄內(nèi)翻足患兒進(jìn)行體感誘發(fā)電位測定，發(fā)現(xiàn)不僅患兒的體感誘發(fā)電位發(fā)生改變，而且與畸形的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)亦支持馬蹄內(nèi)翻足神經(jīng)源性理論，證明先天性馬蹄內(nèi)翻足有神經(jīng)肌肉異常。但Herceg等27對431個肌肉樣本的研究發(fā)現(xiàn)，86.3的肌纖維正常，僅0.9的型纖維占優(yōu)，有12.8的肌纖維顯示萎縮，因此對此觀點提出質(zhì)疑。    4  血管異常    不少