《2021年疫苗抗體領(lǐng)域新藥研發(fā)進(jìn)展抗體藥物報(bào)告》

1、2021年疫苗抗體領(lǐng)域新藥研發(fā)進(jìn)展抗體藥物報(bào)告自2010年起，在每年底，國(guó)際抗體學(xué)會(huì)(The Antibody Society )都會(huì)發(fā) 表一份報(bào)告，對(duì)抗體領(lǐng)域的新藥研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行匯總分析。今年是該機(jī)構(gòu)發(fā)布的第 12次報(bào)告。根據(jù)報(bào)告內(nèi)容,有16款抗體藥物(包括抗體偶聯(lián)藥物)正在接受美 國(guó)或歐盟監(jiān)管審查，有機(jī)會(huì)在2021年收獲全球首個(gè)監(jiān)管批準(zhǔn)。不過(guò),報(bào)告中的 2款藥物已在2020年12月份下旬獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，分別為：Margenza ( margetuximab-cmkb ):該藥是由再鼎醫(yī)藥合作伙伴 MacroGenics開(kāi)發(fā)的一款HER2靶向療法,獲FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于已接受 H>

2、;2種抗HER2方案治療、其中至少一種用于治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性HER2 陽(yáng)性乳腺癌成人患者。該藥是采用MacroGenics專(zhuān)有Fc優(yōu)化技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的一種新型Fc結(jié)構(gòu)域 優(yōu)化免疫增強(qiáng)單抗，具有與曲妥珠單抗相似的HER2結(jié)合和抗增殖作用，同時(shí)其 工程化的Fc結(jié)構(gòu)域能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的參與。值得一提的是,Margenza是第 個(gè)在頭對(duì)頭3期臨床試驗(yàn)中與曲妥珠單抗相比顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期(PFS ) 的HER2靶向療法。Ebanga ( ansuvimab-zykl z mAbll4 ):該藥是由 Ridgeback Biotherapeutics開(kāi)發(fā)的一款單抗藥物,已獲FDA批準(zhǔn)，用于成人和兒童患

3、者 (包括扎伊爾埃博拉病毒RT-PCR檢測(cè)呈陽(yáng)性的母親所生的新生兒)，治療由扎 伊爾型埃博拉病毒(Zaire ebolavirus )引起的感染。Ebanga是繼再生元三抗體雞尾酒療法Inmazeb之后獲得FDA批準(zhǔn)的第二款埃博拉治療藥物，可阻斷埃博拉病毒與細(xì)胞受體的結(jié)合,阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。以下是對(duì)該報(bào)告中其余14款抗體藥物進(jìn)行的梳理,并根據(jù)各公司網(wǎng)站信息進(jìn)行 了更新補(bǔ)充。其中，前 10 款抗體藥物;tanezumab. narsoplimab. evinacumab. aducanumab、tralokinumabs teplizumabs inolimomab、bimekizumab. a

4、nifrolumab. sutimlimab用于非癌癥適應(yīng)癥后4款抗體藥物;oportuzumab monatox、dostarlimab. balstilimab、Ioncastuximab tesirine )用于癌癥適 應(yīng)癥。1、tanezumabTanezumab是一款人源化IgG2k單抗，通過(guò)選擇性靶向阻斷神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (TNF )發(fā)揮作用，該藥正被評(píng)估治療骨關(guān)節(jié)炎(OA )疼痛和慢性下腰痛(CLBP)。 在機(jī)體受傷、炎癥或慢性疼痛狀態(tài)下時(shí),體內(nèi)NGF水平會(huì)升高。通過(guò)選擇性阻 斷NGF tanezumab可能有助于阻止肌肉、皮膚或器官產(chǎn)生的疼痛信號(hào)到達(dá)脊 髓和大腦。Tanezumab

5、具有與阿片類(lèi)藥物和其他鎮(zhèn)痛藥(包括非苗體類(lèi)抗炎藥 NSAIDs)不同的嶄新作用機(jī)制。在迄今為止的研究中，tanezumab還沒(méi)有表 現(xiàn)出成癮、誤用或依賴(lài)的風(fēng)險(xiǎn)。Tanezumab由輝瑞研制,禮來(lái)在2013年與輝瑞簽訂了一份高達(dá)18億美元的 協(xié)議,推進(jìn)該藥的全球共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。在2017年6月，美國(guó)FDA授予了 tanezumab治療OA疼痛和CLBP的快速通道資格。值得一提的是;tanezumab 是第一個(gè)獲得快速通道資格的NGF抑制劑,有潛力成為治療OA疼痛和CLBP 的同類(lèi)首個(gè)(first-in-class )藥物。 目前，tanezumab治療0A疼痛的生物制品許可申請(qǐng)(BLA )正在

6、接受FDA的 審查，處方藥用戶(hù)收費(fèi)法(PDUFA )目標(biāo)日期為2020年12月。但根據(jù) FDA新藥數(shù)據(jù)庫(kù)以及輝瑞/禮來(lái)官網(wǎng)信息，tanezumab目前尚未獲得批準(zhǔn)。此 外,該藥也正在接受歐洲藥品管理局(EMA )的審查。2、narsoplimabNarsoplimab是一款全人IgG4入抗體,以甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶 2 ( MASP-2 )為靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)用于治療與造血干細(xì)胞移植相關(guān)的血栓性微血管病 (HSCT-TMA )。Narsoplimab由Omeos公司開(kāi)發(fā),在美國(guó)已被授予治療高危HSCT-TMA患 者的突破性藥物資格、預(yù)防補(bǔ)體介導(dǎo)的血栓性微血管病(TMA )和治療 HSCT-

7、TMA的孤兒藥資格,在歐盟被授予治療造血干細(xì)胞移植(HSCT )的孤 兒藥資格。Omeos于2019年10月啟動(dòng)向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交narsoplimab 治療高危HSCT-TMA患者的BLA，并于2020年11月完成提交。目前，該BLA 正在接受美國(guó)FDA審查。該公司還計(jì)劃向EMA提交narsoplimab治療 HSCT-TMA的營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)申請(qǐng)(MAA )。3、evinacumabEvinacumab是一款全人IgG4k抗體，可靶向結(jié)合并阻斷血管生成素樣蛋白3 (ANGPTL3 )的功能。ANGPTL3可調(diào)節(jié)血脂代謝，包括低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C )、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C )

8、和甘油三酯。Evinacumab由再生元開(kāi)發(fā)，用于治療純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH )。 在2017年，F(xiàn)DA授予了 evinacumab突破性藥物資格,用于治療HoFH患者 的高膽固醇血癥。值得一提的是,該藥是同類(lèi)中第一個(gè)在治療HoFH患者方面 顯示出療效的藥物,包括LDL受體功能很少或沒(méi)有的患者。目前，evinacumab 治療HoFH的BLA正在接受美國(guó)FDA的審查，PDUFA目標(biāo)行動(dòng)日期為2021 年2月11日。在歐盟方面，EMA于2020年6月授予了 evinacumab加速評(píng) 估。4、aducanumabAducanumab是一款I(lǐng)gGlk抗體,靶向p淀粉樣蛋白(Ap ),用

9、于治療阿爾 茨海默氏癥(AD )。該藥由渤健于2007年從Neurimmune Holding AG獲得 授權(quán)，自2017年開(kāi)始與衛(wèi)材合作進(jìn)行全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。目前,aducanumab 正在接受美國(guó)FDA的優(yōu)先審查，PDUFA目標(biāo)日期為2021年3月7日。此夕卜, aducanumab也正在接受歐盟EMA的審查。之前，F(xiàn)DA已授予aducanumab 快速通道資格；EMA也已將該藥納入優(yōu)先藥物(PRIME )項(xiàng)目。Aducanumab是首個(gè)向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交申請(qǐng)的針對(duì)AD相關(guān)臨床癥狀衰退和病理 機(jī)制的生物制劑。在臨床試驗(yàn)中aducanumab已被證實(shí)可以去除大腦中的Ap , 并減緩AD和輕度AD

10、癡呆所致輕度認(rèn)知障礙(MCI)的臨床衰退。該藥是一款 備受期待、同時(shí)也是備受爭(zhēng)議的藥物。如果獲得批準(zhǔn),該藥將成為第一個(gè)有意義 地改變AD進(jìn)程、減緩AD臨床病情下降的治療方法,同時(shí)也是第一個(gè)證明去除 P淀粉樣蛋白可以獲得更好臨床效果的治療方法。5、tralokinumabTralokinumab是一款全人IgG4A抗體,靶向結(jié)合白細(xì)胞介素13 (IL-13 ),該 藥開(kāi)發(fā)用于治療多種炎癥性疾病,包括特應(yīng)性皮炎。IL-13是一種重要的細(xì)胞因 子，在驅(qū)動(dòng)特應(yīng)性皮炎的內(nèi)在炎癥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過(guò)以高親和力特異性結(jié) 合IL-13 , tralokinumab可阻斷IL-13與其受體的相互作用以及隨后的

11、下游 IL-13信號(hào)傳導(dǎo)。Tralokinumab由利奧制藥（LEO Pharma ）開(kāi)發(fā),該藥是2016年7月從阿斯 利康收購(gòu)獲得。目前，tralokinumab治療中度至重度特應(yīng)性皮炎的BLA正在接 受美國(guó)FDA的審查，PDUFA目標(biāo)日期為2021年第二季度。此夕卜,歐盟EMA 也于2020年6月受理了 tralokinumab的MAA。如果獲得批準(zhǔn),tralokinumab 將成為第一個(gè)挑戰(zhàn)賽諾菲/再生元Dupixent（達(dá)必妥®，通用名：度普利尤單抗, dupilumab ）的生物制劑,后者目前是特應(yīng)性皮炎（AD ）治療領(lǐng)域的領(lǐng)先產(chǎn)品 和唯一生物制劑,在中國(guó)于2020年6月獲

12、得批準(zhǔn)。6、teplizumabTeplizumab是一款人源化IgGlk抗體，靶向結(jié)合成熟T淋巴細(xì)胞上表達(dá)的 CD3e鏈表位,從而調(diào)節(jié)1型糖尿病（T1D ）和其他自身免疫性疾病內(nèi)在的病理 性免疫反應(yīng)。此前，teplizumab已被美國(guó)FDA授予突破性藥物資格、被歐盟 EMA授予優(yōu)先藥物資格，用于預(yù)防或延緩高危人群發(fā)生臨床T1D ,這里的高危 人群是指體內(nèi)存在2種或多種與T1D相關(guān)的自身抗體。Teplizumab 由 Provention Bio 公司開(kāi)發(fā)，該藥是 2018 年從 MacoGenics 收 購(gòu)而來(lái)。在美國(guó),Provention Bio于2020年4月啟動(dòng)向FDA滾動(dòng)提交BLA

13、, 并于2020年11月完成,該公司已要求FDA進(jìn)行優(yōu)先審查。如果獲得批準(zhǔn)， teplizumab將成為第一種可預(yù)防/延緩高危人群發(fā)展為臨床T1D的療法。7、inolimomabInolimomab(Leukotac)是一款鼠IgGlk單抗z靶向阻斷白細(xì)胞介素-2 (IL-2 ) 受體。IL-2是一種細(xì)胞因子,有助于某些白細(xì)胞的發(fā)育和增殖,包括與急性移植 物抗宿主病(aGvHD )相關(guān)的T細(xì)胞。通過(guò)特異性結(jié)合該受體(CD25 )的a 鏈z inolimomab可阻斷IL-2與供體過(guò)度活躍T細(xì)胞的表面,阻斷其增殖。Inolimomab 由 Mediolanum Farmaceutici Spa

14、旗下公司 Elsaly Biotech 開(kāi) 發(fā),目前正通過(guò)美國(guó)FDA實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查試點(diǎn)項(xiàng)目(ORTOR )進(jìn)行審查，用于 治療II-IV級(jí)類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主病(SR-aGvHD )成人患者。inolimomab在SR-aGvHD中的作用主要在于其對(duì)T淋巴細(xì)胞表面CD25受體 的特異性和優(yōu)先親和力。8、bimekizumabBimekizumab是一款人源化IgGlk抗體，具有雙重作用機(jī)制，可同時(shí)強(qiáng)效、選 擇性地中和IL-17A和IL-17F ,這是驅(qū)動(dòng)炎癥過(guò)程的2種關(guān)鍵細(xì)胞因子o IL-17A 和IL-17F具有相似的促炎功能，并獨(dú)立地與其他炎癥介質(zhì)合作，在多個(gè)組織中 驅(qū)動(dòng)慢性炎癥和

15、損害。bimekizumab獨(dú)特的IL-17A/IL-17F雙重中和有潛力為 治療免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病提供一種新的靶向療法。Bimekizumab由優(yōu)時(shí)比開(kāi)發(fā),正被評(píng)估治療多種炎癥性疾病,包括斑塊型銀屑 病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎。目前,該藥治 療中重度斑塊型銀屑病成人患者的BLA和MAA正在接受美國(guó)FDA和歐盟EMA 的審查。9、anifrolumabAnifrolumab （ MEDI-546 ）是一款全人IgGlk抗體，特異性結(jié)合I型干擾素受 體亞基1,阻斷包括IFNa. IFNp和IFN-co在內(nèi)的所有I型干擾素的活性，這 是參與炎癥通路的細(xì)胞因子。ani

16、frolumab的重鏈納入了 3個(gè)突變（L234F、 L235E、P331S ），以減少效應(yīng)器功能。該藥開(kāi)發(fā)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE ）, 這是一種使人衰弱的自身免疫疾病，但過(guò)去60年只有一種新療法獲批,即葛蘭 素史克的Benlysta （倍力騰,貝利尤單抗）。在中國(guó),Benlysta已于2019年7 月獲批上市,該藥也是全球首個(gè)用于治療SLE的生物制劑。Anifrolumab由阿斯利康開(kāi)發(fā),治療中度至重度活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性SLE成 人患者的BLA和MAA正在接受美國(guó)FDA和歐盟EMA的審查，預(yù)計(jì)2021年 下半年獲得批準(zhǔn)。此前,FDA已授予anifrolumab治療SLE的快速通道資

17、格。 據(jù)估計(jì)，60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干擾素基因標(biāo)志（gene signature ） z該基因標(biāo)志已顯示與疾病活動(dòng)相關(guān)。臨床數(shù)據(jù)證實(shí),通過(guò)靶向I 型干擾素受體,anifrolumab可降低SLE患者的疾病活動(dòng)度。如果獲得批準(zhǔn), anifrolumab將為SLE患者群體帶來(lái)一種新的治療選擇。10、sutimlimabSutimlimab是一款人源化IgG4抗體，開(kāi)發(fā)用于治療原發(fā)性冷凝集素?。–AD ） 溶血，該藥可選擇性靶向和抑制補(bǔ)體系統(tǒng)C1復(fù)合物中的絲氨酸蛋白酶Cis , C1 復(fù)合物是激活免疫系統(tǒng)經(jīng)典補(bǔ)體途徑的第一步。Sutimlimab由賽諾菲開(kāi)發(fā),該藥用于CAD成人

18、患者治療溶血的BLA正在接受 美國(guó)FDA的優(yōu)先審查。此前,FDA已授予sutimlimab突破性藥物資格和孤兒 藥資格,歐盟EMA也已授予孤兒藥資格。 值得一提的是，2020年11月14 H , FDA針對(duì)sutimlimab的BLA發(fā)布了一 封完整回應(yīng)函(CRL),指出在對(duì)負(fù)責(zé)制造的第三方設(shè)施進(jìn)行批準(zhǔn)前檢查(PLI) 時(shí)發(fā)現(xiàn)了某些缺陷。在BLA獲得批準(zhǔn)之前,需要第三方制造商滿(mǎn)意地解決CRL 中提及的缺陷。目前，賽諾菲正在努力解決這些問(wèn)題。及時(shí)重新提交BLA將使 sutimlimab仍有機(jī)會(huì)在2021年獲得批準(zhǔn)。如果獲批,sutimlimab將成為第一 個(gè)也是唯一一個(gè)治療CAD溶血的藥物。11

19、、oportuzumab monatoxOportuzumab monatox是一款局部給藥的下一代抗體偶聯(lián)藥物(ADC )，是 以腫瘤細(xì)胞表面的上皮細(xì)胞粘附分子(EpCAM )抗原為靶點(diǎn)的人源化scFv免疫 毒素,由重組人源化抗EpCAM抗體scFv與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成,旦 結(jié)合癌細(xì)胞表達(dá)的EpCAM就會(huì)被內(nèi)化至細(xì)胞質(zhì)中，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。該藥由Sesen Bio開(kāi)發(fā),用于治療高風(fēng)險(xiǎn)的、對(duì)卡介苗(BCG )無(wú)應(yīng)答的非肌 層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC )。臨床前研究已證實(shí),EpCAM在NMIBC細(xì)胞中過(guò) 度表達(dá),而在正常膀胱細(xì)胞中幾乎沒(méi)有表達(dá)。在美國(guó)和歐盟oportuzumab monatox

20、于2005年被授予孤兒藥資格、在2018年8月被FDA授予快速通道 資格，用于治療對(duì)BCG免疫治療無(wú)效的NMIBC。在2019年12月，Sesen Bio 啟動(dòng)向FDA滾動(dòng)提交BLA并于2020年12月完成該公司已要求FDA對(duì)BLA 進(jìn)行優(yōu)先審查。12、dostarlimabDostarlimab ( TS-042 , GSK4057190A )是一款抗 PD-1 人源化 IgG4k 抗體， 以高親和力結(jié)合PD-1受體,有效阻斷其與配體PD-L1和PD-L1的相互作用。 該藥屬于抗PD-（L）1腫瘤免疫療法,由Anaptysbio與Tesaro的合作關(guān)系中產(chǎn) 生后者在2019年被葛蘭素史克（G

21、SK ）收購(gòu)。2020年第一季度,dostarlimab 的BLA和MAA分別獲美國(guó)FDA和歐盟EMA受理,用于二線治療晚期或復(fù)發(fā) 性錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR ）子宮內(nèi)膜癌（EC）患者。目前,GSK也正在早期臨床研究中評(píng)估dostarlimab治療各種類(lèi)型腫瘤，同時(shí) 在III期RUBY試驗(yàn)中評(píng)估dostarlimab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（化療）治療復(fù)發(fā)性或原 發(fā)性晚期子宮內(nèi)膜癌女性患者（預(yù)計(jì)2021年10月完成）、在III期FIRST研究 中評(píng)估含¥白化療+dostarlimab+nirapaib組合療法一線治療HI或IV期非黏液 性上皮性卵巢癌患者（預(yù)計(jì)2023年2月完成）。13、balstilimabBalstilimab是一款抗PD-1全人IgG4k抗體,由Agenus公司開(kāi)發(fā)，該藥屬于 抗PD-（L）1腫瘤免疫療法。目前，已有多款PD-（L）1療法上市,包括Keytrudas Opdivo、Tecentriq. Libtayo、Bavencio. Imfinz