中醫(yī)醫(yī)治乳腺增生試驗的質(zhì)控心得

1、中醫(yī)醫(yī)治乳腺增生試驗的質(zhì)控心得     大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗是評估某些防治措施的 最佳方法，是循證醫(yī)學(xué)的良好實踐。20 世紀(jì) 80 年代以來，我國陸續(xù)開展了一系列大規(guī)模的臨床試驗，解決了一系列有爭議的重要臨床問題，提高了臨床治療的整體水平，為循證醫(yī)學(xué)提供了良好的科學(xué)證據(jù)1?！爸兴幏筚N治療乳腺增生病的臨床示范性研究”，該課題隸屬于國家科技部“十一五”國家科技支撐計劃，是乳腺增生病中醫(yī)外治療法臨床研究的項目之一。本課題在實施過程中，在大型、多中心臨床課題的質(zhì)量控制方面進(jìn)行了初步探索，現(xiàn)將心得體會報道如下。1 藥物臨床試驗中存在的問題臨床試驗展示了中醫(yī)藥對人

2、類疾病具有良好的療效，如中藥治療濕疹、青蒿治療瘧疾以及砒霜治療白血病2 4。中醫(yī)藥的臨床研究中還存在諸多問題5，不及時解決會制約中醫(yī)藥的快速發(fā)展，影響中醫(yī)藥的療效評價以及國際認(rèn)可度。列舉如下: ( 1) 大規(guī)模、多中心或隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗極少; ( 2) “隨機(jī)”概念的誤用或濫用，中藥試驗的對照設(shè)置不合理，如中藥與中藥比較的臨床試驗; ( 3) 存在發(fā)表偏倚和系統(tǒng)誤差使結(jié)果不可靠，療效評價指標(biāo)選擇不當(dāng)，療效評價未能體現(xiàn)中醫(yī)特色; ( 4) 臨床試驗報告不規(guī)范，未按照CONSORT 報告標(biāo)準(zhǔn); ( 5) 尚未建立達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗機(jī)構(gòu)和評價機(jī)構(gòu)，缺乏對現(xiàn)有臨床研究證據(jù)的研究綜合。這些問題

3、導(dǎo)致中醫(yī)藥高級別的臨床證據(jù)嚴(yán)重匱乏，以至于有學(xué)者感嘆“再不做中醫(yī)藥臨床療效的系統(tǒng)評價了”。( 6) 絕大多數(shù)的中醫(yī)藥 RCT 發(fā)表于我國的中文學(xué)術(shù)期刊，鮮為西方醫(yī)學(xué)界所知，其有關(guān)的療效結(jié)果很難在國際臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域交流; ( 7) 由于語言條件的限制、由于循證醫(yī)學(xué)的模式及其方法技術(shù)剛被引入我國，因而針對這些中醫(yī)藥 RCT 而制作的系統(tǒng)評價更是鳳毛麟角，限制了西方醫(yī)務(wù)工作者對中醫(yī)藥安全、價廉、簡便特點的認(rèn)識。因為其結(jié)論總包含“我們還需要設(shè)計優(yōu)良、大樣本多中心的臨床研究6 8”。2 大樣本多中心臨床試驗的必要性和可行性大樣本隨機(jī)臨床試驗是評估某些治療措施的最佳方法，尤其適用于上市藥品后的再評估，是循證

4、醫(yī)學(xué) (求證醫(yī)學(xué)) 的良好實踐9。大樣本多中心隨機(jī)對照臨床試驗是藥品上市后療效再評價的最佳方法，可公正地評估藥品的長期療效和安全性，評估藥物治療對患者生存狀況及并發(fā)癥的影響，并可產(chǎn)生巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。3 大樣本臨床試驗的管理與質(zhì)量控制大型臨床試驗一般是由醫(yī)療科研人員發(fā)起，為解決醫(yī)學(xué)領(lǐng)域某些尚待解決的重要問題進(jìn)行的臨床研究，主要目的是評估某種防治措施對患者生存率及重要臨床事件的影響10。大型臨床試驗所涉及的分中心多，研究時間長，樣本量大，在實施前、實施過程中，數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制方面的任何問題都會影響試驗的質(zhì)量和結(jié)果的真實性，因此必須有一套合理的科學(xué)管理和質(zhì)量控制規(guī)范，才能保證研究質(zhì)量。3

5、. 1 構(gòu)建三級質(zhì)控體系是進(jìn)行質(zhì)量控制的重要手段本課題建立了由項目負(fù)責(zé)人、試驗專業(yè)負(fù)責(zé)人、機(jī)構(gòu)專家組共同構(gòu)成的三級質(zhì)控體系。在每個項目組內(nèi)設(shè) 1 名專業(yè)質(zhì)控員進(jìn)行臨床試驗的“一級質(zhì)控”，專業(yè)質(zhì)控員一般是項目負(fù)責(zé)人。專業(yè)質(zhì)控員在本試驗專業(yè)負(fù)責(zé)人的指導(dǎo)下，認(rèn)真把好藥物臨床試驗質(zhì)量第一關(guān)。試驗專業(yè)負(fù)責(zé)人一般是科主任，由科主任對臨床試驗過程進(jìn)行“二級質(zhì)控”，更有利于監(jiān)管工作的順利進(jìn)行。機(jī)構(gòu)辦公室聘請專職和/或兼職專家組，對所有在研項目實施“三級質(zhì)控”，負(fù)責(zé)每月組織對所有在研項目進(jìn)行定期或不定期檢查，以及對在研項目進(jìn)行結(jié)題前的終末質(zhì)量檢查。正因為有如此眾多的質(zhì)控人員的參與，方能保證高質(zhì)量地完成臨床試驗。

6、3. 2 建設(shè)過硬的研究團(tuán)隊上市藥品的大樣本多中心臨床試驗與新藥臨床試驗不同，研究者培訓(xùn)由課題領(lǐng)導(dǎo)小組統(tǒng)一負(fù)責(zé)，由于協(xié)作單位多、觀察周期長、方法學(xué)要求高、主要評價終點事件的發(fā)生情況，方案實施起來難度較大，而且協(xié)作單位并非都是國家批準(zhǔn)的藥品臨床試驗研究基地，因此必須采取有針對性的措施，進(jìn)行有效的研究者培訓(xùn)，保證多中心臨床試驗遵循 GCP 和試驗方案的要求實施。評估成績好的課題有多方面因素，建設(shè)過硬的研究團(tuán)隊必不可少。課題負(fù)責(zé)人及相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)對課題研究高度重視，多指派專人管理研究藥品、專人負(fù)責(zé)研究過程，如病例的納入、檢查等，研究人員全部經(jīng)過培訓(xùn)，相互配合，在繁忙的臨床工作中做好課題研究。團(tuán)隊創(chuàng)新意識較

7、強(qiáng)，積極進(jìn)行臨床試驗國際網(wǎng)站注冊，并注意及時總結(jié)、發(fā)表論文; 研究基礎(chǔ)好，方案設(shè)計比較成熟，優(yōu)化方案階段未占用過多的時間，也是實驗順利實施的保障因素。3. 3 重視課題中期培訓(xùn)知情同意書、病例報告表、藥物發(fā)放回收記錄表這些關(guān)鍵表格是整個試驗的主要數(shù)據(jù)來源，表格的填寫情況也從側(cè)面反映了研究者的依從性、受試者的依從性、試驗數(shù)據(jù)的真實性等方面的問題。查看研究者是否如實、詳盡、及時、完整、準(zhǔn)確地填寫了各項表格，是監(jiān)查工作的重點內(nèi)容，規(guī)范化地填寫研究表格則是平時研究工作的重點11。針對病例報告表填寫和修改不規(guī)范的問題，首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)研究人員在填寫時要仔細(xì)、認(rèn)真。應(yīng)對研究人員進(jìn)行中期培訓(xùn)，強(qiáng)化對研究方案和操作

8、標(biāo)準(zhǔn)的掌握，減少筆誤。確保作為診斷和療效評價工具的量表評定的一致性、證候診斷準(zhǔn)確性，對檢測的方法也要進(jìn)行評價，以保證研究數(shù)據(jù)的真實、準(zhǔn)確。通過培訓(xùn)還可以交流經(jīng)驗，進(jìn)一步掌握納入標(biāo)準(zhǔn)，提高患者依從性，降低脫落率。分中心的質(zhì)量控制也應(yīng)加強(qiáng)，課題組要到分中心進(jìn)行巡察。3. 4 加強(qiáng)研究過程管理3. 4. 1 保證病例報告表( CRF) 的質(zhì)量 由于研究者的背景、臨床操作能力、工作的嚴(yán)謹(jǐn)程度及測量偏差等因素的影響，都會給最終的結(jié)果帶來偏倚，因此進(jìn)行研究者的培訓(xùn)，培養(yǎng)試驗的責(zé)任心，把握好較易出錯的環(huán)節(jié)就顯得頗為重要。在進(jìn)行 CRF 表填寫之前詳細(xì)了解填寫說明，用正確的方法將所涉及道德任何試驗數(shù)據(jù)、結(jié)果、

9、檢查都要詳細(xì)、如實記錄在原始的 CRF 表中，完成填寫后要自我檢查，這樣可以進(jìn)來避免紕漏，如有修改要簽名填寫修改時間。此外，CRF 表應(yīng)完整記錄受試者的治療過程，包括合并用藥的情況、出現(xiàn)不良事件的情況等。應(yīng)詳細(xì)詢問，跟蹤觀察。要注意有其他疾病的患者合并用藥的問題以及有肝功能、腎功能等實驗室檢查異常者的隨訪，以確定是否是藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)要如實記錄。3. 4. 2 充分調(diào)動監(jiān)查員的積極性 臨床監(jiān)察員的工作最核心的是去各家醫(yī)院檢查項目的執(zhí)行情況，具體包括: ( 1) 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時間內(nèi)作出報告并記錄在案; ( 2) 試驗用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲藏、分發(fā)、

10、收回，并做相應(yīng)的記錄; ( 3) 協(xié)助研究者進(jìn)行必要的通知及申請事宜;( 4) 監(jiān)查并如實記錄研究者未能做到的隨訪、未進(jìn)行的試驗、未做的檢查，以及是否對錯誤、遺漏作出糾正;( 5) 監(jiān)查員每次訪視后均要作一書面報告遞送研究者，報告應(yīng)述明監(jiān)查日期、時間、監(jiān)查員姓名、監(jiān)查的發(fā)現(xiàn)等，并存檔。這樣一方面能夠保證研究者的積極性，一方面了解受試者的不良反應(yīng)及其依從性，因此在試驗實施階段，充分調(diào)動監(jiān)查員的積極性，進(jìn)行每月一次的監(jiān)查，對于提高試驗質(zhì)量，保障試驗順利完成具有重要意義。3. 4. 3 加強(qiáng)臨床試驗藥物的管理 藥物管理應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行“試驗藥物管理 SOP”，注重細(xì)節(jié)管理; 接受藥物時認(rèn)真核對標(biāo)簽上的名稱

11、、規(guī)格、批號、數(shù)量等，檢查批號是否與藥物檢驗報告單一致。藥物管理員嚴(yán)格按照藥物隨機(jī)編號依次分發(fā)，以確保臨床試驗的隨機(jī)性。根據(jù)試驗方案的要求設(shè)計用藥記錄卡，并指導(dǎo)受試者記錄，試驗結(jié)束后收回作為原始文件保存，并可依此評價受試者用藥的依從性。在回收試驗用藥時，認(rèn)真清點，將剩余數(shù)量如實記錄?？稍O(shè)獨立的藥品儲藏室，并嚴(yán)格做好藥物的“三?！惫芾?，即“專人、專柜、專簿”。由各專業(yè)設(shè)專人負(fù)責(zé)嚴(yán)格按照試驗方案及隨機(jī)號進(jìn)行藥物的接受、存儲及發(fā)放回收等，藥物儲存在專用的儲存室及儲存柜，以保證藥品按照規(guī)定的溫度、濕度、三防等要求進(jìn)行儲存，同時，用專簿對所有藥物的進(jìn)出進(jìn)行登記備案。3. 5 獨立的數(shù)據(jù)管理中心數(shù)據(jù)管理中

12、心設(shè)立在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院數(shù)據(jù)管理中心，不直接參與臨床試驗，對錄入的電子病歷資料進(jìn)行核查、鎖定、統(tǒng)計和分析等，保證了試驗結(jié)果的客觀性。3. 6 慎重選擇研究分中心研究分中心的選擇很重要，需要考慮受試者來源、地區(qū)性甚至種族差異、有關(guān)的臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果、所需協(xié)作單位的數(shù)量、協(xié)作單位的入選條件、協(xié)作單位對課題研究的重視程度等因素12，還要通過其學(xué)科發(fā)展規(guī)模和水平評估可能入組病例的數(shù)量，要考察其研究人員結(jié)構(gòu)和同期所承擔(dān)課題的數(shù)量，考察分中心的硬件條件，如是否具備課題研究所需的檢測設(shè)備，還要考慮對分中心監(jiān)查和聯(lián)絡(luò)的方便。分中心的選擇直接影響研究質(zhì)量和進(jìn)度，甚至參加單位的網(wǎng)絡(luò)問題也會導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)上

13、傳不及時。因此，在最初選擇研究分中心時就應(yīng)把好關(guān)，加強(qiáng)對協(xié)作單位的組織管理，在實施過程中出現(xiàn)問題及時處理，在研究進(jìn)程中如果個別單位各種原因研究進(jìn)度和質(zhì)量不能達(dá)到課題要求，應(yīng)及時報告項目組進(jìn)行調(diào)整，重視發(fā)揮臨床試驗分中心的作用，加強(qiáng)協(xié)作醫(yī)院的培訓(xùn)監(jiān)查工作，為以后課題順利開展奠定基礎(chǔ)。4 結(jié) 語在中醫(yī)臨床研究中，無論研究規(guī)模大小、目的與內(nèi)容如何，都必須考慮所得出的研究結(jié)果的真實性與可靠性。由于在研究過程中，不可避免地受到各種因素影響，使研究結(jié)果與真實情況有一定的差異，這種差異將直接影響結(jié)論的可靠性。總之，為了保證研究結(jié)果真實性，中醫(yī)臨床研究必須采取嚴(yán)格的質(zhì)控措施，這對于我國迅速提高臨床試驗水平，對我國中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展起著重要的作用。因此，通過中藥外治乳腺增生病的多中心的課題研究，得出的結(jié)論是一個運轉(zhuǎn)良好的大規(guī)模臨床試驗必須要有嚴(yán)格的質(zhì)量控制。通過三級監(jiān)查制度的實施，從研究數(shù)據(jù)的源頭直至研究過程中方案實施、數(shù)據(jù)采集與