固體制劑設(shè)備清潔驗(yàn)證

1、目錄1 引言1.1 驗(yàn)證小組成員及責(zé)任1.2 概述1.3 驗(yàn)證目的1.4 相關(guān)文件2 驗(yàn)證內(nèi)容2.1 原理2.2 計(jì)劃生產(chǎn)品種2.3 執(zhí)行的清洗程序2.4 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)2.5檢驗(yàn)方法學(xué)驗(yàn)證2.6 清潔消毒驗(yàn)證2.7 分析方法3 最終結(jié)果判斷4 異常情況處理程序5 驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論6 再驗(yàn)證7 附件8頒發(fā)部門：生產(chǎn)技術(shù)部9 發(fā)放范圍1 引言1.1 驗(yàn)證小組成員及責(zé)任 驗(yàn)證小組成員小組職務(wù)姓名所在部門職務(wù)組長(zhǎng)廖厚志生產(chǎn)技術(shù)部部長(zhǎng)副組長(zhǎng)魏 海質(zhì)量管理部部長(zhǎng)組員蘭 潔制劑四車間主任組員丁品鑫檢測(cè)中心主任組員胡 洋檢測(cè)中心副主任組員申秀梅質(zhì)量管理部監(jiān)控員組員安一陽(yáng)檢測(cè)中心化驗(yàn)員組員王麗麗檢測(cè)中心化驗(yàn)員組員

2、施 巍檢測(cè)中心化驗(yàn)員1.1.2 責(zé)任驗(yàn)證小組組長(zhǎng)：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告起草，驗(yàn)證方案實(shí)施全過程的組織和寫出驗(yàn)證報(bào)告。副組長(zhǎng)：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的形式審核及監(jiān)督實(shí)施工作驗(yàn)證小組組員-負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案實(shí)施過程的具體工作，并填寫驗(yàn)證記錄。1.2 概述根據(jù)GMP要求，在每次更換品種、批號(hào)或生產(chǎn)工序完成后，要認(rèn)真按清洗規(guī)程對(duì)廠房、設(shè)備、容器具、工器具進(jìn)行清潔。設(shè)備清潔在制藥生產(chǎn)中有特殊地位，生產(chǎn)設(shè)備的清洗是指從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程。這些物質(zhì)包括原輔料、清潔劑、環(huán)境污染物質(zhì)、沖洗水殘留物及設(shè)備運(yùn)行過程中釋放出的異物。為正確評(píng)估清潔程序的效果，需定期對(duì)直接接觸藥品的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證。1.3

3、驗(yàn)證目的 通過對(duì)制劑四車間口服固體制劑生產(chǎn)設(shè)備清潔程序的驗(yàn)證，從目檢、化學(xué)和微生物的角度試驗(yàn)并證明固體制劑生產(chǎn)設(shè)備清潔消毒過程合理、有效，能夠保證每次經(jīng)清潔消毒后重新用于生產(chǎn)時(shí)，沒有來(lái)自上品種及清潔過程所帶來(lái)的污染。從而給患者提供安全、有效的藥品。 為達(dá)到上述驗(yàn)證目的，特制定本驗(yàn)證方案，對(duì)固體制劑生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行清洗驗(yàn)證。驗(yàn)證過程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確需變更時(shí)，應(yīng)填寫驗(yàn)證方案變更申請(qǐng)及批準(zhǔn)書（附件1），報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)。1.4 相關(guān)文件文件編號(hào)文件名稱存放地點(diǎn)-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）質(zhì)量管理部-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂附錄）質(zhì)量管理部-中華人民共

4、和國(guó)藥典2000年版一部質(zhì)量管理部-固體制劑設(shè)備設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程質(zhì)量管理部-固體制劑設(shè)備清潔規(guī)程質(zhì)量管理部-固體制劑崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程質(zhì)量管理部 2 驗(yàn)證內(nèi)容2.1 原理制劑四車間是以生產(chǎn)固體制劑為主的生產(chǎn)車間，生產(chǎn)設(shè)備包括粉碎機(jī)、槽型混合機(jī)、搖擺顆粒機(jī)、高效沸騰干燥機(jī)、快速整粒機(jī)、二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)、膠囊充填機(jī)、藥品拋光機(jī)、全自動(dòng)顆粒包裝機(jī)、壓片機(jī)、包衣機(jī)、鋁塑泡罩包裝機(jī)，是制劑四車間生產(chǎn)片劑、膠囊劑、顆粒劑產(chǎn)品所用，其中多數(shù)設(shè)備為三種劑型共用，主要用于生產(chǎn)肺寧顆粒、脂降寧片、止咳寧嗽膠囊、雙氯芬酸鈉腸溶片、復(fù)方氨酚烷胺片等品種。由于經(jīng)常換品種生產(chǎn)，因此固體制劑生產(chǎn)設(shè)備的清潔消毒效果是片劑、膠囊劑

5、、顆粒劑生產(chǎn)中防止交叉污染的關(guān)鍵控制點(diǎn)，為證明其清潔消毒程序?qū)嵤┖竽軌虮ＷC其有效性，對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，以考查固體制劑生產(chǎn)設(shè)備清潔消毒后的效果能夠達(dá)到穩(wěn)定和預(yù)定要求，從而為患者提供安全、有效、質(zhì)量可控的藥品。本次驗(yàn)證對(duì)驗(yàn)證形式、化學(xué)檢測(cè)的取樣方法進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，以證明其檢測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。2.2 計(jì)劃生產(chǎn)品種序號(hào)藥品名稱主要成分主藥含量主要成分溶解性用量1肺寧顆粒氯原酸0.8mg/袋 -一次一袋，一日3次2止咳寧嗽膠囊中藥細(xì)粉不能確定-一次46粒，一日23次3脂降寧片氯貝酸鋁0.05g/片本品在水或乙醇中幾乎不溶；在氫氧化堿溶液中易溶。一次3-4片，一日3次。VC0.02 g/片本品在水易溶，在乙醇

6、中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。中藥浸膏不能確定-2.3執(zhí)行清洗程序（將名稱寫準(zhǔn)確）粉碎機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程搖擺顆粒機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程高效沸騰干燥機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程槽型混合機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程快速整粒機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程膠囊充填機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程藥品拋光機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程全自動(dòng)顆粒包裝機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程壓片機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程包衣機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程鋁塑泡罩包裝機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程2.4 驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) 同一品種換批生產(chǎn)時(shí)，采用目檢方法：無(wú)可見殘留物。 換品種生產(chǎn)時(shí)或同一品種連續(xù)生產(chǎn)兩周后。.1 目（嗅）檢；無(wú)可見殘留或殘留氣味。.2 化學(xué)法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)確定.2.1 取樣方法各設(shè)備按照清潔規(guī)程清潔完畢后，采用0.4%氫氧化鈉溶液浸潤(rùn)

7、的棉簽，在設(shè)備的最難清潔部位（見.2.2固體制劑生產(chǎn)線設(shè)備列表）分別取樣（取樣面積252/棉簽）。放入10ml0.4%氫氧化鈉溶液中，超聲溶出后，加水稀釋至100ml，即為取樣供試液。.2.2固體制劑生產(chǎn)線設(shè)備列表 考核指標(biāo)設(shè)備名稱設(shè)備表面積/2驗(yàn)證設(shè)備組表面積取樣部位取樣面積/2產(chǎn)品所用設(shè)備粉碎機(jī)下料口25脂降寧片槽型混合機(jī)（都加上設(shè)備型號(hào)或全名）攪拌漿根25肺寧顆粒、脂降寧片、止咳寧嗽膠囊搖擺顆粒機(jī)料斗25肺寧顆粒、脂降寧片、止咳寧嗽膠囊高效沸騰干燥機(jī)肺寧顆粒、脂降寧片、止咳寧嗽膠囊快速整粒機(jī)脂降寧片、止咳寧嗽膠囊二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)肺寧顆粒、脂降寧片、止咳寧嗽膠囊膠囊充填機(jī)止咳寧嗽膠囊藥品拋光

8、機(jī)止咳寧嗽膠囊全自動(dòng)顆粒包裝機(jī)肺寧顆粒壓片機(jī)料斗25脂降寧片包衣機(jī)脂降寧片鋁塑泡罩包裝機(jī)脂降寧片、止咳寧嗽膠囊合計(jì)面積-100-2.4.2.2.3 生物學(xué)活性限度考核指標(biāo)產(chǎn)品名稱最低日治療劑量最小批產(chǎn)量B/萬(wàn)片（粒、袋）日最多使用制劑數(shù)脂降寧片A0.45g100萬(wàn)片12粒0.18g肺寧顆粒B2.4mg9萬(wàn)袋3袋止咳寧嗽膠囊C-100萬(wàn)粒18粒由于止咳寧嗽膠囊沒的專屬的生物活性指標(biāo)，因此，只能作外觀及微生物考核，不進(jìn)行殘留量考核。根據(jù)以上品種所含主藥溶解性質(zhì)、最低日治療劑量、最小批產(chǎn)量、最多使用劑數(shù)等，確定清潔最差條件為：1、 最難清潔藥品（脂降寧片）：氯貝酸鋁2、 最低日治療劑量（肺寧顆粒）：

9、2.4mg3、 最小批產(chǎn)量：肺寧顆粒 9萬(wàn)袋4、 日取多使用制劑數(shù)（脂降寧片）：12粒.2.4根據(jù)2.4.2.2.1、2.4.2.2.2，確定藥物殘留量標(biāo)準(zhǔn)為：C標(biāo)準(zhǔn)= a×A最小日劑量×B最小批產(chǎn)量/B最大日劑量×S取樣面積/S驗(yàn)證設(shè)備組總表面積/V取樣浸出液體積×Fa 為生物學(xué)活性限度，取最低日治療劑量的1/1000；F 為取樣有效性（取0.5，即假設(shè)設(shè)備表面殘留主要有50%被洗脫出來(lái)）代入以上數(shù)據(jù)，則C標(biāo)準(zhǔn)=1/1000×0.45×90000/3×100/S/100×0.5=.2.4 檢測(cè)方法：取供方試液，照

10、紫外分光光度法，在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按對(duì)乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系數(shù)為715計(jì)算含量， 存有的已經(jīng)生產(chǎn)過產(chǎn)品活性物質(zhì)的殘留量，不得超過.2.4確定的標(biāo)準(zhǔn)。.2.5微生物驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)：表面殘留物檢查：目視棉簽其表面應(yīng)無(wú)任何可見污跡。表面微生物檢測(cè)：對(duì)取樣棉簽（生理鹽水浸潤(rùn)，取樣方法同.2.1）進(jìn)行微生物計(jì)數(shù)，其結(jié)果應(yīng)不超過25cfu/棉簽。2.5檢驗(yàn)方法學(xué)驗(yàn)證（主藥殘留量） 線性關(guān)系：.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液制備 取對(duì)乙酰氨基酚（氯貝酸鋁）對(duì)照品對(duì)照品約3.2mg ，精密稱定，置250ml容量瓶中，加入0.4%氫氧化鈉溶液50ml振搖溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2.5ml至100

11、ml容量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，精密量取1ml至100 ml容量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。.2 精密量取標(biāo)準(zhǔn)溶液3.0 ml、4.0 ml、5.0 ml、6.0 ml、7.0 ml分別置 50ml容量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5ml，加水稀釋至刻度，搖勻，照紫外分光光度法，在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按對(duì)乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系數(shù)為715，計(jì)算含量。.3 以樣品濃度為縱坐標(biāo)，吸光度值為橫坐標(biāo)，求線性回歸方程，相關(guān)系數(shù)不得低于0.98。 回收率（取樣有效性）精密量取線性關(guān)系（.1）項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)溶液10ml,

12、置100cm2不銹鋼平板上，均勻涂布并揮干，取棉簽按照2.4.2.2.1取樣方法取樣，并制備供試液，連續(xù)測(cè)三次，取平均值。平行做6份。根據(jù).3 項(xiàng)線性關(guān)系，計(jì)算沖洗水中主藥殘留濃度，并計(jì)算回收率（均應(yīng)不得低于60%），RSD不得大于10%。2.6 清潔消毒驗(yàn)證 目（嗅）檢，無(wú)可見殘留物或殘留氣味。 化學(xué)法驗(yàn)證.1 棉簽取樣；在車間生產(chǎn)完脂降寧片并按照清潔規(guī)程清潔完畢后，由驗(yàn)證小組相關(guān)成員，用棉簽按照2.4.2.2.1取樣方法在規(guī)定設(shè)備的規(guī)定部位取樣。連續(xù)進(jìn)行三批取樣。.2沖洗水取樣：取清潔程序的最后一遍清洗水500ml，置清潔容量瓶中，作為檢測(cè)清潔劑殘留量用。.3 取樣處理及檢測(cè)將取樣棉簽放入

13、10ml0.4%氫氧化鈉溶液中，超聲溶出后，加水稀釋到100ml，即為取樣供試液，照紫外分光光度法，在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按對(duì)乙酰胺基酚（C8H9NO2）的吸收系數(shù)為715，按計(jì)算含量。.4 主藥殘留量的結(jié)果判斷若C殘留C標(biāo)準(zhǔn)，則清潔符合要求。若C殘留C標(biāo)準(zhǔn)，則清潔不符合要求，繼續(xù)進(jìn)行清潔或修訂清潔規(guī)程。.5 清潔劑（氫氧化鈉）殘留量取清潔沖洗水100ml，置105恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105干燥至恒重，遺留殘?jiān)坏眠^10PPm。 微生物限度檢查：采用菌落計(jì)數(shù)法。.1 以無(wú)菌0.9%生理鹽水為溶劑，采用棉簽擦拭法事先對(duì)鑷子、棉簽等器具進(jìn)行消毒滅菌，用鑷子夾取棉簽在生理鹽水

14、中濕潤(rùn)，擦拭設(shè)備邊角、縫隙等不易清潔的地方，每個(gè)棉簽到取樣面積為252，共取1002。取樣后將4個(gè)棉簽放于無(wú)菌0.9%生理鹽20ml中，用超聲波洗滌2分鐘。.2 培養(yǎng)基的準(zhǔn)備：采用營(yíng)養(yǎng)瓊脂細(xì)菌培養(yǎng)基，倒入培養(yǎng)皿。.3 接種培養(yǎng)；取棉簽沖洗水0.1ml 于每個(gè)培養(yǎng)皿中，均勻涂布在培養(yǎng)基上，各接種10個(gè)培養(yǎng)基，3037培養(yǎng)48小時(shí)，觀察記錄菌落數(shù)。.4 結(jié)果判斷：將10個(gè)培養(yǎng)皿菌落總數(shù)加和，按下列公式計(jì)算：每個(gè)棉簽菌落數(shù)=（菌落數(shù)總和×總體積20ml）/4其結(jié)果應(yīng)不超過25cfu/棉簽2.7 分析方法的確定 根據(jù)法定標(biāo)準(zhǔn)確定分析方法 取樣時(shí)間為清潔后立即取樣。3 最終結(jié)果判斷通過以上驗(yàn)證

15、及數(shù)據(jù)分析，當(dāng)目（嗅）檢、化學(xué)和生物學(xué)方法驗(yàn)證結(jié)果均為合格后，即可判斷該固體制劑生產(chǎn)設(shè)備清潔合格，公司制訂的固體制劑生產(chǎn)設(shè)備消毒程序可靠，清潔結(jié)果有效，得出結(jié)論，提交驗(yàn)證報(bào)告。4 偏差及異常情況處理程序驗(yàn)證委員會(huì)主任負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的審核工作，負(fù)責(zé)驗(yàn)證組織協(xié)調(diào)及不符合項(xiàng)目的整改工作。出現(xiàn)個(gè)別項(xiàng)目不符合結(jié)果時(shí)，應(yīng)按下列程序進(jìn)行處理。4.1 驗(yàn)證是否有遺漏？4.2 驗(yàn)證實(shí)施過程中對(duì)驗(yàn)證方案有無(wú)修改？修改原因，依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？4.3 驗(yàn)證記錄是否完整？4.4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求?偏差及對(duì)偏差的說明是否合理?是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？5 驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論5.1 生產(chǎn)技術(shù)部工藝員負(fù)

16、責(zé)組織收集各項(xiàng)驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié)果記錄，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。5.2 結(jié)果分析評(píng)價(jià)與建議5.3 驗(yàn)證委員會(huì)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，通過分析評(píng)價(jià)后，由驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)果，給出驗(yàn)證結(jié)論，發(fā)放驗(yàn)證證書確認(rèn)日常監(jiān)測(cè)程序及驗(yàn)證周期，對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審包括：5.3.1 驗(yàn)證試驗(yàn)是不是有遺漏？5.3.2 驗(yàn)證實(shí)施過程中對(duì)驗(yàn)證方案有無(wú)修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？5.3.3 驗(yàn)證記錄是否完整？5.3.4 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)？偏差及對(duì)偏差的說明是否合理？是否需進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？6 再驗(yàn)證當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生如下變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行設(shè)備清潔程序再驗(yàn)證。6.1 清潔方法或程序改變；6.2 清潔劑或清消毒劑

17、更換； 6.3 增加生產(chǎn)相對(duì)更難清潔的品種；6.4 設(shè)備有重大變更時(shí)。6.5 設(shè)備構(gòu)型有重大變更，導(dǎo)致表面積改變；6.6 規(guī)定的清潔程序驗(yàn)證周期。7 驗(yàn)證方案附件8頒發(fā)部門：生產(chǎn)技術(shù)部9 發(fā)放范圍：質(zhì)量管理部1份、檢測(cè)中心1份、生產(chǎn)技術(shù)部1份、固體制劑車間（制劑四車間）1份。附件1 驗(yàn)證方案修改申請(qǐng)及批準(zhǔn)書驗(yàn)證方案名 稱驗(yàn)證方案編 號(hào)修改內(nèi)容修 改原因及依據(jù)修改后方案起草人： 部門負(fù)責(zé)人： 年 月 日驗(yàn)證委員會(huì)審 批驗(yàn)證委員會(huì)： 年 月 日附件2固體制劑清潔確認(rèn)記錄項(xiàng)目執(zhí)行清潔程序檢查結(jié)果環(huán)境檢查空調(diào)、水、壓縮空第已經(jīng)過驗(yàn)證已執(zhí)行 未執(zhí)行儀器校驗(yàn)相關(guān)儀器校驗(yàn)并在效期內(nèi)已執(zhí)行 未執(zhí)行人員培訓(xùn)相關(guān)

18、人員已進(jìn)行培訓(xùn)已執(zhí)行 未執(zhí)行清潔規(guī)程為現(xiàn)行版文件粉碎機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行搖擺顆粒機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行高效沸騰干燥機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行槽型混合機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行快速整粒機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行膠囊充填機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行藥品拋光機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行全自動(dòng)顆粒包裝機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行壓片機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行包衣機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行鋁塑泡罩包裝機(jī)設(shè)備清潔規(guī)程已執(zhí)行 未執(zhí)行綜合結(jié)果評(píng)價(jià)檢查人檢查日期 年 月 日復(fù)核人復(fù)核日期 年 月 日附件3可見殘留物或殘留氣味檢查產(chǎn)品名稱脂降寧片取樣方法棉簽擦試法檢驗(yàn)依據(jù)固體制劑生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證方案檢驗(yàn)方法目看，鼻嗅產(chǎn)品批號(hào)取樣日期檢查結(jié)果殘留氣味可見殘留物20120301 年 月 日有 無(wú)有 無(wú)20120302 年 月 日有 無(wú)有 無(wú)20120303 年 月 日有 無(wú)有 無(wú)綜合結(jié)