生技術(shù)生工第二十九章作用于血液及造血器官藥物

1、生技術(shù)生工第二十九章作用于血液及造血器官藥物 血栓血栓 防栓、抗栓、溶栓防栓、抗栓、溶栓 出血出血 止血、促凝血止血、促凝血 貧血貧血 對因及補(bǔ)充療法對因及補(bǔ)充療法 抗凝血藥 纖維蛋白溶解與抑制藥 抗血小板藥 促凝血藥 抗貧血藥和造血細(xì)胞生長因子血凝：血凝：是指血液由流動狀態(tài)變成不能流動是指血液由流動狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)過程。的凝膠狀態(tài)過程。 凝血結(jié)果止血血栓形成止血1.血管破損處血管破損處血小板激活血小板激活釋放凝血物質(zhì)釋放凝血物質(zhì)出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)1.血管平滑肌收縮血管平滑肌收縮2.血小板的黏附和聚集血小板的黏附和聚集 短暫的止血短暫的止血3.激活凝血系統(tǒng)激活凝血系統(tǒng) 4.

2、纖維蛋白形成纖維蛋白形成 有效的止血有效的止血5.血液凝固（即血栓形成）血液凝固（即血栓形成） 凝血只發(fā)生在受損血管凝血只發(fā)生在受損血管局部局部 同時激活同時激活抗凝血抗凝血系統(tǒng)（凝血酶系統(tǒng)（凝血酶8-10單位單位/ml)凝血因子：指血漿與組織中直接參與血液凝固的凝血因子：指血漿與組織中直接參與血液凝固的物質(zhì)。物質(zhì)。 國際凝血因子命名委員會根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序，國際凝血因子命名委員會根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序，以羅馬數(shù)字編號的有以羅馬數(shù)字編號的有13種，即種，即- 。常稱作。常稱作F- F 。 Stuart- Prower因子因子血漿凝血激酶前質(zhì)血漿凝血激酶前質(zhì)纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子因子因子同

3、義名同義名同義名同義名因子因子纖維蛋白原纖維蛋白原凝血酶原凝血酶原組織凝血激酶組織凝血激酶Ga2+前加速素前加速素前轉(zhuǎn)變素前轉(zhuǎn)變素抗血友病因子抗血友病因子血漿凝血激酶血漿凝血激酶接觸因子接觸因子 凝血因子的命名凝血因子的命名附：附： PK 前激肽釋放酶前激肽釋放酶 Ka 激肽釋放酶激肽釋放酶 PL或或PF3 血小板磷脂血小板磷脂 HMWK 高分子激肽原高分子激肽原 、凝血因子稱維生素凝血因子稱維生素K依賴性凝血因子。依賴性凝血因子。、和和HKHK（高分子激肽原）在凝血反應(yīng)中起輔因子（高分子激肽原）在凝血反應(yīng)中起輔因子作用。作用。aaTFaaaaPLaGa2+TFGa2+Ga2+aGa2+PLa

4、Ga2+HKKaPk內(nèi)源性內(nèi)源性外源性外源性變化方向變化方向催化方向催化方向難溶性難溶性TF：組織因子：組織因子Ka：激肽釋放酶：激肽釋放酶Pk：前激肽釋放酶：前激肽釋放酶HK：高分子激肽：高分子激肽原（一）肝素 (Heparin) 【來源與化學(xué)來源與化學(xué)】 1. 目前多來自豬腸粘膜和豬、牛肺臟。為硫酸目前多來自豬腸粘膜和豬、牛肺臟。為硫酸粘多糖，分子量粘多糖，分子量5-30kDa。常用其鈉鹽即肝素。常用其鈉鹽即肝素鈉。鈉。 2. 具有強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷具有強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷,不易透過生物不易透過生物膜。膜。 3.多存在于肥大細(xì)胞血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中。多存在于肥大細(xì)胞血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞

5、中。 1.不能口服，常靜脈注射給藥。不能口服，常靜脈注射給藥。2.60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)肝臟單核集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)肝臟單核-巨噬巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的肝素酶分解代謝，其降解產(chǎn)物或原細(xì)胞系統(tǒng)的肝素酶分解代謝，其降解產(chǎn)物或原型經(jīng)腎排出。型經(jīng)腎排出。3.其半衰期因給藥劑量而異，其半衰期因給藥劑量而異，iv. 100, 400, 800U/kg,抗凝活性半衰期分別為抗凝活性半衰期分別為1、和、和5小時。小時。4.肺氣腫、肺栓塞及肝腎功能嚴(yán)重者，其半衰期肺氣腫、肺栓塞及肝腎功能嚴(yán)重者，其半衰期明顯延長。明顯延長。1.抗凝血作用2.調(diào)血脂作用3.抗炎作用4.抗血管內(nèi)膜增生作用5.抑制血小板聚集作用1

6、.體內(nèi)、外均有強(qiáng)大抗凝作用（肝素肝素1u1u能使能使1ml1ml血漿不凝）血漿不凝）。2.抗凝作用迅速，抗凝作用迅速，iviv后立即抗凝，后立即抗凝，iv 10 min 內(nèi)血內(nèi)血液凝固時間及部分凝血酶時間（液凝固時間及部分凝血酶時間（APTT)明顯延明顯延長，長，但維持時間短（大約但維持時間短（大約 3-4 h3-4 h）. .2.肝素作用的靶點(diǎn)多肝素作用的靶點(diǎn)多可滅活多個凝血因子可滅活多個凝血因子-a、a、a、a、a、 激肽釋放酶（激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶。和纖溶酶。 肝素肝素AT- 肝素肝素- AT- 凝血酶凝血酶 肝素肝素- AT- - 凝血酶復(fù)合物凝血酶復(fù)合物 發(fā)揮抗凝作用發(fā)揮抗凝作

7、用 解離解離 肝素肝素 AT- - 凝血酶復(fù)合物凝血酶復(fù)合物 反復(fù)利用反復(fù)利用 被單核被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除1. AT-是含有絲氨酸殘基蛋白酶的抑制劑。是含有絲氨酸殘基蛋白酶的抑制劑。2. 凝血酶、凝血酶、 a、 a、 a、 a均是含絲氨酸均是含絲氨酸殘基的蛋白酶。殘基的蛋白酶。3. 使以上凝血因子、激肽釋放酶（使以上凝血因子、激肽釋放酶（Ka）和纖溶）和纖溶酶活性降低酶活性降低起滅活凝血因子的作用。起滅活凝血因子的作用。4. 但正常情況下但正常情況下, AT-, AT-的抗凝血作用很弱。的抗凝血作用很弱。5. 肝素可明顯增強(qiáng)抗凝血酶肝素可明顯增強(qiáng)抗凝血酶IIIIII的抗凝活

8、性的抗凝活性可可使其抗凝血作用升高使其抗凝血作用升高達(dá)千倍以上。達(dá)千倍以上。 肝素與AT-結(jié)合 形成復(fù)合物，使AT-構(gòu)型發(fā)生改變，暴露活性部位（精氨酸殘基） 加速AT-（精氨酸）與各凝血因子（絲氨酸）通過肽鍵的結(jié)合，形成肝素-AT- - 凝血酶復(fù)合物 使其滅活抗凝。1.防治血栓栓塞性疾病。主要用于防治血栓栓塞性疾病。主要用于防止血栓形成防止血栓形成 和擴(kuò)大和擴(kuò)大, 對已形成的血栓無溶解作用。對已形成的血栓無溶解作用。2. DIC-早期的治療（主要適應(yīng)癥）：用于膿毒血癥、胎早期的治療（主要適應(yīng)癥）：用于膿毒血癥、胎盤早剝，惡性腫瘤溶解等引起的盤早剝，惡性腫瘤溶解等引起的DIC，可防止各種凝，可防

9、止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗。血因子和纖維蛋白原消耗。3. 防治心、腦梗死、心血管及外周靜脈術(shù)后血栓形成：防治心、腦梗死、心血管及外周靜脈術(shù)后血栓形成：可預(yù)防高危患者發(fā)生靜脈血栓，預(yù)防大塊前壁心梗患可預(yù)防高?；颊甙l(fā)生靜脈血栓，預(yù)防大塊前壁心?；颊甙l(fā)生動脈栓塞。者發(fā)生動脈栓塞。4.體外抗凝：可用于體外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等。體外抗凝：可用于體外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等。 動、靜脈血栓和肺栓塞等1.自發(fā)性出血：是主要的不良反應(yīng)。自發(fā)性出血：是主要的不良反應(yīng)。 預(yù)防和處理 （1）定期監(jiān)測凝血時間（正常定期監(jiān)測凝血時間（正常50-58秒）；（秒）；（2）停用肝素（）停用肝素（3）應(yīng)用）應(yīng)用

10、特效對抗解毒特效對抗解毒劑劑魚精蛋白。魚精蛋白。2.2.血小板減少：發(fā)生率血小板減少：發(fā)生率5%5%，多數(shù)發(fā)生在用藥后，多數(shù)發(fā)生在用藥后7-107-10天，天，與與免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)有關(guān)，停藥有關(guān)，停藥4 4天后可恢復(fù)。天后可恢復(fù)。3.3.骨質(zhì)疏松（可能與肝素抑制成骨細(xì)胞活性有關(guān)）。骨質(zhì)疏松（可能與肝素抑制成骨細(xì)胞活性有關(guān)）。4.4.其它：過敏反應(yīng)、早產(chǎn)和死胎等。其它：過敏反應(yīng)、早產(chǎn)和死胎等。1mg1mg魚精蛋魚精蛋白可中和白可中和100100肝素肝素促進(jìn)促進(jìn)PF4釋放并與之釋放并與之結(jié)合形成結(jié)合形成PF4-肝素肝素-IgG復(fù)合物。復(fù)合物。1.肝腎功能不全者禁用。2.有出血傾向者（潰瘍病、惡性高

11、BP、顱內(nèi)出血、血小板減少及紫癜、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、術(shù)后和血友病等）3.孕婦使用引起:先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和畸胎。1.不能與堿性藥物合用；不能與堿性藥物合用；2.與阿司匹林類藥物和右旋糖酐等合用，可增加與阿司匹林類藥物和右旋糖酐等合用，可增加出血危險；出血危險；3. 與糖皮質(zhì)激素和依他尼酸合用可導(dǎo)致胃腸道出與糖皮質(zhì)激素和依他尼酸合用可導(dǎo)致胃腸道出血；血；4.與胰島素或磺酰脲類藥物合用可導(dǎo)致低血糖；與胰島素或磺酰脲類藥物合用可導(dǎo)致低血糖；5.同時靜脈給予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活同時靜脈給予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；性；6.與與ACEI藥物合用可引起高血鉀。藥物合用可引起高血鉀。凝血酶是最

12、強(qiáng)的血小板激活劑凝血酶是最強(qiáng)的血小板激活劑。凝血酶抑制藥按作用位點(diǎn)可分為2類：1.雙功能凝血酶抑制藥：可與凝血酶催化位點(diǎn)和雙功能凝血酶抑制藥：可與凝血酶催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合，如水蛭素。陰離子外位點(diǎn)結(jié)合，如水蛭素。2.陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制藥：僅能通過催化位陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制藥：僅能通過催化位點(diǎn)或陰離子外位點(diǎn)與凝血酶結(jié)合而發(fā)揮作用。點(diǎn)或陰離子外位點(diǎn)與凝血酶結(jié)合而發(fā)揮作用。如阿加曲班。如阿加曲班。 【常用藥品】 雙香豆素（敗壞翹搖素）雙香豆素（敗壞翹搖素） 華法林（芐丙酮香豆素）華法林（芐丙酮香豆素） 新抗凝（醋硝香豆素）新抗凝（醋硝香豆素） 最初發(fā)現(xiàn)于腐敗的黃零陵香草最初發(fā)現(xiàn)于腐敗的黃

13、零陵香草 屬口服抗凝血藥屬口服抗凝血藥【體內(nèi)過程】1.1.吸收：華法林口服吸收快，生物利用度高，雙華法林口服吸收快，生物利用度高，雙香豆素吸收慢而不規(guī)則。香豆素吸收慢而不規(guī)則。2.2.分布分布: : 華法林華法林血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率99%99%（雙香豆素（雙香豆素100%100%）。不能透過血腦屏障，但能透過胎盤屏）。不能透過血腦屏障，但能透過胎盤屏障。障。3.3.代謝和排泄代謝和排泄: :肝臟代謝；腎臟排泄肝臟代謝；腎臟排泄; ;血漿半衰期血漿半衰期約約40h40h，作用維持，作用維持2-52-5天。天。4.4.此類藥物與其它血漿蛋白結(jié)合率高的藥物同服此類藥物與其它血漿蛋白結(jié)合率高的

14、藥物同服時，可增加其游離藥物濃度，易誘發(fā)出血時，可增加其游離藥物濃度，易誘發(fā)出血。 香豆素類為競爭性VitK拮抗劑,阻斷VitK由環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问剑勺柚筕itK 的反復(fù)利用。 在肝內(nèi)抑制凝血因子在肝內(nèi)抑制凝血因子-、前前體和抗凝血蛋白體和抗凝血蛋白C C和抗凝血蛋白和抗凝血蛋白S S的的羧化羧化,使其處使其處于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程程 . . 谷氨酸羧化酶谷氨酸羧化酶 、 a、a、a、a 氫醌型氫醌型VitK VitK環(huán)氧化物環(huán)氧化物 香豆素類作用機(jī)制示意圖 環(huán)氧化物還原酶環(huán)氧化物還原酶香豆素類香豆素類 VitK肝素肝素 -(抗凝血

15、酶抗凝血酶III )+香豆素類香豆素類拮抗拮抗VitKVitK 1.口服易吸收,故稱為口服抗凝藥。2.2.體內(nèi)抗凝，體外不抗凝體內(nèi)抗凝，體外不抗凝 香豆素類抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前體的羧化(活化);這些過程是在肝臟內(nèi)進(jìn)行的.3.3.抗凝作用緩慢、溫和、持久（半衰期在抗凝作用緩慢、溫和、持久（半衰期在24-78h)24-78h)4.華法林和新抗凝的抗凝作用較雙香豆素強(qiáng)而快。 1.主要用于防治血栓栓塞性疾?。红o脈血栓、肺血栓、心臟瓣膜和房顫血栓等。2.一般與肝素同時-聯(lián)合使用肝素起效快應(yīng)急3 4天停藥香豆素類作用緩慢而持久，不易控制。 1.過量易引起自發(fā)性出血，最嚴(yán)重為顱內(nèi)出血。

16、 用時應(yīng)測定凝血酶原時間（保持在18-24秒）2.華法林影響胎兒骨骼和血液蛋白質(zhì)的-羧化作用，影響胎兒骨骼的正常發(fā)育。3.罕見華法林皮膚壞死，發(fā)生在用藥后3-7天內(nèi)?？捎么罅靠捎么罅縑itK對抗對抗,但作用緩慢。但作用緩慢。病情較重時病情較重時,要輸新鮮血漿、全血要輸新鮮血漿、全血對抗對抗(其內(nèi)含有大量有活性的凝血因其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子子)。1.抗凝藥敏感性增高或加強(qiáng)：如：老年人、甲亢患者、肝抗凝藥敏感性增高或加強(qiáng)：如：老年人、甲亢患者、肝病患者和藥物因素。病患者和藥物因素。 （1）保泰松、阿司匹林能使藥物從血漿蛋白結(jié)合處置換能使藥物從血漿蛋白結(jié)合處置換出來，增加血藥濃度。出來，增加血

17、藥濃度。（2）降低維生素降低維生素K的生物利用度的生物利用度和各種原因的膽汁減少，和各種原因的膽汁減少，可增強(qiáng)其作用?？稍鰪?qiáng)其作用。 甲狀腺素能增加香豆素類與受體的親和力。甲狀腺素能增加香豆素類與受體的親和力。 甲氰咪胍、戒酒硫、滅滴靈能抑制該類藥物代謝。甲氰咪胍、戒酒硫、滅滴靈能抑制該類藥物代謝。 廣譜抗菌藥抑制腸道產(chǎn)廣譜抗菌藥抑制腸道產(chǎn)生維生素生維生素K的細(xì)菌，維的細(xì)菌，維生素生素K吸收減少，妨礙吸收減少，妨礙凝血因子合成。凝血因子合成。2、能降低香豆素類抗凝作用的因素、能降低香豆素類抗凝作用的因素機(jī)體方面：多種因素引起的腸道吸收不良機(jī)體方面：多種因素引起的腸道吸收不良藥物方面藥物方面：

18、消膽胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華消膽胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華 法林的吸法林的吸收和生物利用度。收和生物利用度。 肝藥酶誘導(dǎo)劑巴比妥類、利福平、苯妥英鈉能肝藥酶誘導(dǎo)劑巴比妥類、利福平、苯妥英鈉能使該類藥物消除增加。使該類藥物消除增加。維生素維生素K能增加凝血因子合成，降低該類藥物作能增加凝血因子合成，降低該類藥物作用。用。l 肝素與香豆素類作用比較與香豆素類作用比較： 肝素肝素 華法林華法林（芐丙酮香豆素（芐丙酮香豆素) ) Haparin warfarinHaparin warfarin 用法：用法： 靜脈靜脈 口服口服靶點(diǎn)：靶點(diǎn)： AT- Vit KVit K （抗凝血酶抗凝血酶IIII

19、II）凝血凝血 a、a、a、 a、 （凝血酶原）、（凝血酶原）、因子因子 a、 Ka和纖溶酶和纖溶酶 、解救：解救： 魚精蛋白魚精蛋白 VitKVitK、新鮮血漿、全血、新鮮血漿、全血途徑：途徑： 體內(nèi)、外體內(nèi)、外 體內(nèi)體內(nèi)時間：時間： 快快 慢、持久慢、持久一、纖維蛋白溶解藥常用藥物：鏈激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, UK）二、纖維蛋白溶解抑制藥 (抗纖溶藥)常用藥物:氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA）氨甲環(huán)酸 （AMCHA）.【作用機(jī)制 】 間間/直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橹苯蛹せ罾w溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶，從而降解纖維蛋白和纖維蛋白原。從而降解纖維

20、蛋白和纖維蛋白原。 常用于急性栓塞性疾病常用于急性栓塞性疾病溶解新近形成溶解新近形成的血栓的血栓故稱為溶栓藥；因?qū)σ呀?jīng)機(jī)化故稱為溶栓藥；因?qū)σ呀?jīng)機(jī)化的血栓無效，故應(yīng)及早使用的血栓無效，故應(yīng)及早使用.【作用特點(diǎn) 】溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取，也有重組鏈激酶溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取，也有重組鏈激酶（rSK)rSK)。2.2.作用機(jī)制作用機(jī)制 - - 間接激活間接激活3.3.溶解新近形成的血栓（溶解新近形成的血栓（6h6h以內(nèi)）以內(nèi)）【臨床用途 】1.1.肺栓塞和深部靜脈栓塞。肺栓塞和深部靜脈栓塞。2.2.用于心急梗死和腦梗死的早期治療用于心急梗死和腦梗死的早期治療 激活纖溶酶激活纖溶酶 (鏈激酶鏈激酶)

21、SK結(jié)合結(jié)合SK-纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原(降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物)對羧基芐胺對羧基芐胺(氨甲苯酸氨甲苯酸) )氨甲環(huán)酸氨甲環(huán)酸（-）1.出血出血( (有嚴(yán)重出血有嚴(yán)重出血) )機(jī)制：機(jī)制：纖溶酶的選擇性差纖溶酶的選擇性差對對、 等部等部分凝血因子分凝血因子及及正常正常纖維蛋白纖維蛋白也有降解作用。也有降解作用。處理：處理：靜注對羧基芐胺（氨甲苯酸）、同時可補(bǔ)靜注對羧基芐胺（氨甲苯酸）、同時可補(bǔ)充新鮮血漿或全血。充新鮮血漿或全血。2.2.抗原性（首次加大劑量）和致熱性?？乖裕ㄊ状渭哟髣┝浚┖椭聼嵝?。 SK(鏈激酶鏈激酶) 是從是從溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取，溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取，可引起抗原可引起抗原- -抗體反應(yīng)抗體反應(yīng)發(fā)熱、過敏等。發(fā)熱、過敏等。1.1.活動性出血及有出血傾向者禁用（如活動性出血及有出血傾向者禁用（如: :高高血壓、消化性潰瘍、術(shù)后傷口愈合期）。血壓、消化性潰瘍、術(shù)后傷口愈合期）。2.(2.(鏈激酶鏈激酶)SK)SK可水解部分凝血