化療藥物毒性反應及防治

1、化療藥物毒性反應及防治l由于尚未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細胞與正常細胞在代謝由于尚未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細胞與正常細胞在代謝上有根本性的生化差異，抗腫瘤藥物在殺滅腫上有根本性的生化差異，抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤的同時，對增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、瘤的同時，對增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、生殖細胞、毛發(fā)和肝、腎等臟器均有不同程度生殖細胞、毛發(fā)和肝、腎等臟器均有不同程度的損傷。的損傷。l據(jù)美國的統(tǒng)計，因化療副反應及并發(fā)癥引起的據(jù)美國的統(tǒng)計，因化療副反應及并發(fā)癥引起的死亡率為死亡率為3%3%10%10%。 局部刺激局部刺激主要表現(xiàn)為血管外滲漏和化學性靜脈炎，抗腫瘤主要表現(xiàn)為血管外滲漏和化學性靜脈炎，抗腫瘤藥物滲漏后可局部應

2、用相關解毒劑緩解疼痛，避藥物滲漏后可局部應用相關解毒劑緩解疼痛，避免潰瘍形成，促進損傷的恢復?；瘜W性靜脈炎的免潰瘍形成，促進損傷的恢復?；瘜W性靜脈炎的治療，目前尚無有效的方法，主要依靠預防。治療，目前尚無有效的方法，主要依靠預防。l化療后會出現(xiàn)一過性的脫發(fā)，以頭部最為常見，是接受化療時常見的副作用，發(fā)生率僅次于惡心、嘔吐。脫發(fā)最早見于化療后12周，2個月后達到高峰，化療停止12個月開始再生。l最易引起脫發(fā)的藥物：紫杉類、蒽環(huán)類、CTXCTX、VP-16VP-16等等脫發(fā)的預防措施：脫發(fā)的預防措施：l避免使用電吹風、卷發(fā)器、發(fā)膠、染發(fā)及過分梳頭；l應用性質(zhì)和緩的以蛋白質(zhì)為主的洗發(fā)劑，避免刺激性強

3、的洗發(fā)用品；l告知病人化療藥物都有可能出現(xiàn)脫發(fā)及易致脫發(fā)的藥物，在停止化療后約一個半月會重新生長，使病人消除顧慮；l脫發(fā)后每日晨晚護理時應將床上脫發(fā)掃干凈，減少對病人不良刺激； l幫助病人選擇合適假發(fā)套，糾正形象改變所造成負性情緒。l止血帶：降低頭皮處藥物血漿濃度，血壓計套帶套住發(fā)際下，使收縮壓保持在以上，持續(xù)到用藥后15分鐘l冰帽：頭皮血管暫時性收縮，減少到達毛囊細胞的藥物量，在化療前1015分鐘用冰帽覆蓋整個頭皮，持續(xù)到用藥后5060分鐘。過敏反應分局部和全身兩種。過過 敏敏 性性 反反 應應l常見引起過敏反應的抗腫瘤藥物：紫杉常見引起過敏反應的抗腫瘤藥物：紫杉類、類、L L門冬酰胺酶、氨

4、甲喋呤、阿糖胞門冬酰胺酶、氨甲喋呤、阿糖胞苷、苷、VP-16VP-16、博萊霉素、鉑類等；、博萊霉素、鉑類等；l對于全身過敏反應發(fā)生率較高，程度較對于全身過敏反應發(fā)生率較高，程度較嚴重的化療藥物需要預防性抗過敏治療。嚴重的化療藥物需要預防性抗過敏治療。如：紫杉類、如：紫杉類、L L門冬酰胺酶，無論劑量門冬酰胺酶，無論劑量大小、滴注時間長短，均必須行抗過敏大小、滴注時間長短，均必須行抗過敏預處理。預處理。出現(xiàn)嚴重過敏反應：呼吸困難，胸悶，咳嗽，寒出現(xiàn)嚴重過敏反應：呼吸困難，胸悶，咳嗽，寒戰(zhàn)，嘔吐，心動過速，躁動不安，低血壓，休戰(zhàn)，嘔吐，心動過速，躁動不安，低血壓，休克克l立刻終止輸注化療藥物；立

5、刻終止輸注化療藥物；l維持靜脈輸液，維持靜脈輸液，NSNS或者或者GSGS沖管，輸液器中的藥沖管，輸液器中的藥物丟棄；物丟棄；l靜脈給予地塞米松針靜脈給予地塞米松針5mg5mg快速推注，必要時可快速推注，必要時可加量加量10-20 mg10-20 mg；l如出現(xiàn)寒戰(zhàn)，則給予肌注非那根針如出現(xiàn)寒戰(zhàn)，則給予肌注非那根針25mg25mg或者地或者地塞米松針塞米松針5mg5mg靜脈注射抗過敏；靜脈注射抗過敏；l如患者出現(xiàn)休克癥狀，則靜推腎上腺素，緩慢如患者出現(xiàn)休克癥狀，則靜推腎上腺素，緩慢靜注，根據(jù)情況可靜注，根據(jù)情況可1010分鐘重復一次；分鐘重復一次；l吸氧，同時檢測血氧飽和度的變化；吸氧，同時檢

6、測血氧飽和度的變化；l床邊心電監(jiān)護，每床邊心電監(jiān)護，每2min2min監(jiān)測生命體征監(jiān)測生命體征1 1次直至次直至穩(wěn)定，然后每穩(wěn)定，然后每5min5min監(jiān)測監(jiān)測1 1次共次共30min30min，后改為，后改為15min15min監(jiān)測監(jiān)測1 1次至正常；次至正常；l如出現(xiàn)心跳、呼吸驟停，立即行心肺復蘇。如出現(xiàn)心跳、呼吸驟停，立即行心肺復蘇。類別類別內(nèi)容內(nèi)容特點特點急性嘔吐急性嘔吐應用抗癌藥物后應用抗癌藥物后2424小時內(nèi)小時內(nèi)發(fā)生發(fā)生多發(fā)生于用藥后多發(fā)生于用藥后1212小時小時特別多見于初次化療者特別多見于初次化療者遲 發(fā) 性 嘔遲 發(fā) 性 嘔吐吐應用抗癌藥物后超過應用抗癌藥物后超過2424小

7、小時發(fā)生時發(fā)生有時可持續(xù)數(shù)日有時可持續(xù)數(shù)日預 期 性 嘔預 期 性 嘔吐吐應用抗癌藥物之前發(fā)生應用抗癌藥物之前發(fā)生是一種條件反射是一種條件反射易感性由多種因素決定易感性由多種因素決定度度惡心惡心度度暫時性嘔吐暫時性嘔吐度度嘔吐，需治療嘔吐，需治療度度難控制的嘔吐難控制的嘔吐致吐風險等級致吐風險等級患者嘔吐發(fā)生風險患者嘔吐發(fā)生風險HIGH (HIGH (高度致吐風險高度致吐風險) )90%90%MODERATE (MODERATE (中度致吐風險中度致吐風險) )30-90%30-90%LOW (LOW (輕度致吐風險輕度致吐風險) )10- 30%10- 30%MINIMAL (MINIMAL

8、 (輕微致吐風險輕微致吐風險) )10%9腎小管壞死發(fā)生率明顯低與DDP，毒性與AUC有關BCNU 1 2 0 0mg/m2腎小管萎縮，腎小球壞死劑量累積毒性CTX50mg/kg出血性膀胱炎大劑量有腎毒性，巰基磺酸鈉可防止膀胱炎IFO1.2mg/m2出血性膀胱炎大劑量有腎毒性，巰基磺酸鈉可防止膀胱炎MTXHD-MTX-CFR腎小管、腎小球壞死直接損害腎小管和腎小球，堿化尿液、CF解救MMC30mg/m2溶血性尿毒癥劑量累積毒性 GFRGFR（mlml分鐘）分鐘） 藥物名稱藥物名稱 60 3060 3060 60 3030 劑量（正常用量）劑量（正常用量） 環(huán)磷酰胺 100 75 50 美法侖

9、100 75 50 6-巰基嘌呤 100 75 50 硫唑嘌呤 100 75 50 巰鳥嘌呤 100 75 20 阿糖胞苷 100 100 90 亞硝胺類 100 50 20 氨甲喋呤 100 50 0 長春新堿 100 100 80 長春花堿 100 100 80 VP16 100 100 75 絲裂霉素 100 75 50 放線菌素D 100 100 80 平陽霉素 100 75 50 順鉑 100 50 0 甲基芐肼 100 50 25 氮烯咪胺 100 75 50l化療藥引起外周和中樞神經(jīng)毒性。常見化療藥引起外周和中樞神經(jīng)毒性。常見的藥物有的藥物有: :長春堿類、草酸鉑、泰素類、長春堿

10、類、草酸鉑、泰素類、DDPDDP、MTXMTX、5-FU5-FU、IFN(HD)IFN(HD)等。大多數(shù)藥等。大多數(shù)藥物毒性為劑量依賴性，通常停藥后可恢物毒性為劑量依賴性，通常停藥后可恢復。復。lVCR神經(jīng)毒性較大，目前臨床上常用其神經(jīng)毒性較大，目前臨床上常用其衍生物衍生物VDS、 NVB。 lDDP可引起高頻性耳聾和耳鳴?？梢鸶哳l性耳聾和耳鳴。l草酸鉑遇冷可加重毒性并有喉反應異常。草酸鉑遇冷可加重毒性并有喉反應異常。l大劑量大劑量5-FU可引起小腦共濟失調(diào)?？梢鹦∧X共濟失調(diào)。l鞘內(nèi)注射鞘內(nèi)注射MTX可引起化學性蛛網(wǎng)膜炎和可引起化學性蛛網(wǎng)膜炎和腦病。腦病。類型藥物發(fā)生率表現(xiàn)抗代謝類MTX鞘

11、內(nèi)和大劑量應用時易發(fā)生，約60%急性期：化學性腦、脊髓膜炎，腦膜刺激癥亞急性期：中樞神經(jīng)和小腦損害癥狀慢性期：腦白質(zhì)病，記憶力下降、癡呆等癥狀Ara-C5-Fu鞘內(nèi)和大劑量應用時易發(fā)生，可達15%37%常規(guī)劑量應用時腦白質(zhì)和小腦損害癥狀：震顫、運動失調(diào)、構(gòu)音障礙、定向力障礙等急性小腦綜合癥：共濟失調(diào)、定向力障礙等長春堿類VCR50%末梢神經(jīng)和自主神經(jīng)損害：由指尖開始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血壓、麻痹性腸梗阻等鉑類L-OHPDDP85%95%50%（大劑量應用時）外周感覺神經(jīng)病變：肢端感覺減退和/或感覺異常，伴或不伴痙攣，常由寒冷所觸發(fā)；30%為聽力障礙，外周感覺神經(jīng)病變紫杉類PTX

12、70%（用量250 mg/m2）以周圍神經(jīng)損害為主：肢端呈手套-襪子樣麻木、灼熱感，深部腱反射減弱，甚至肌力減退TXT50%（100 mg/m2連用5周后）l維生素維生素B12。 l營養(yǎng)神經(jīng)。營養(yǎng)神經(jīng)。l草酸鉑應用注意避寒。草酸鉑應用注意避寒。l抗腫瘤藥物所致的肺毒性主要表現(xiàn)為間抗腫瘤藥物所致的肺毒性主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。主要化療藥有質(zhì)性肺炎和肺纖維化。主要化療藥有BLM、MMC、ADM、CCNU、CTX、MTX、VDS、多西他賽等。、多西他賽等。l靶向藥物：靶向藥物：TKI 如吉非替尼、抗體如愛如吉非替尼、抗體如愛必妥必妥lBLM為最易引起肺毒性藥物，為最易引起肺毒性藥物，3-12

13、%有有X線或生理功能改變，線或生理功能改變，1-2%可發(fā)致死性可發(fā)致死性肺損害。肺損害。BLM總劑量與肺癥狀發(fā)作及肺總劑量與肺癥狀發(fā)作及肺功能改變呈正相關。一般累積劑量不宜功能改變呈正相關。一般累積劑量不宜超過超過300mg（終生）。（終生）。l高齡、慢性肺疾患、肺功能不良、肺或高齡、慢性肺疾患、肺功能不良、肺或縱隔放療過均需慎用。用藥中宜每縱隔放療過均需慎用。用藥中宜每3月作月作肺功能及肺功能及X線檢查。已產(chǎn)生的肺損害無肯線檢查。已產(chǎn)生的肺損害無肯定有效治療，應立即停用，加用激素可定有效治療，應立即停用，加用激素可能有效。能有效。l用藥前對患者身體狀況進行全面評估，高齡、用藥前對患者身體狀況

14、進行全面評估，高齡、肺功能不良、慢性支氣管炎患者應禁用或慎用肺功能不良、慢性支氣管炎患者應禁用或慎用博萊霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物；博萊霉素等肺毒性發(fā)生率高的藥物；l嚴格掌握藥物應用量，嚴格掌握藥物應用量，BLMBLM累積量不宜超過累積量不宜超過300mg300mg；BCNUBCNU、CCNUCCNU不宜超過不宜超過1200mg/m21200mg/m2和和1100mg/m21100mg/m2；lBLMBLM、MMCMMC等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使等肺毒性發(fā)生率高的藥物避免聯(lián)合使用或與放療同時應用；用或與放療同時應用；l一旦發(fā)生肺毒性應立即停藥，應用大劑量皮質(zhì)一旦發(fā)生肺毒性應立即停藥，應用

15、大劑量皮質(zhì)類固醇激素，逐漸減量并維持足夠長時間，配類固醇激素，逐漸減量并維持足夠長時間，配合有效抗生素預防可能合有效抗生素預防可能l發(fā)生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性發(fā)生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治療。的治療。l手足綜合征：手足綜合征（手掌-足底感覺遲鈍或化療引起肢端紅斑，中位出現(xiàn)時間為79天，范圍從11到360天）。 1度：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、無痛性腫脹或紅斑和/或不影響正?；顒拥牟贿m； 2度：手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適； 3度：手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和/或使患者不能工作或進行日?；顒拥膰乐夭贿m。l

16、腹瀉1度腹瀉：每天4次以下；2度腹瀉：每天4到6次或夜間排便；3度腹瀉：每天7到9次或排便失禁及吸收障礙；4度腹瀉：每天10次或全程血性腹瀉或需要胃腸外營養(yǎng)支持。l手足綜合癥：預防性應用VitB610-100mg3/日，VitB1、VitB12、VitC，早晚熱水浸泡30，綿羊油l腹瀉：易蒙停，蒙脫石。排除感染性腹瀉及消化道出血。l過敏反應:嚴重的過敏反應，通常于開始輸注的第一個小時中出現(xiàn)嚴重的癥狀，最常見的有呼吸困難、低血壓和胸悶、胸痛。過敏反應的輕微表現(xiàn)包括潮紅、皮疹。l所有患者在接受紫杉醇治療之前均須預防性用藥，以防止嚴重的過敏反應發(fā)生。每一治療周期前須預防性用藥如下:地塞米松20mg

17、紫杉醇開始輸注前12小時和6小時，口服肌注異丙嗪25mg/苯海拉明50mg 紫杉醇開始輸注前30分鐘，靜脈輸注雷尼替丁50mg/西咪替丁0.3 紫杉醇開始輸注前30分鐘，l骨髓抑制劑量相關性，75可出現(xiàn)白細胞減少，有22%的患者可出現(xiàn)嚴重的中性粒細胞減少，有14%的患者出現(xiàn)血小板減少，22%可出現(xiàn)貧血l肌肉關節(jié)疼痛(40%)：手臂或腿部大關節(jié)的輕微疼痛：西樂葆l1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應：以末梢神經(jīng)炎為特征的周圍性感覺神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肢體末端感覺障礙或/和感覺異常，伴或不伴有痛性痙攣（口周、上呼吸道、上消化道），通常遇冷會激發(fā)。 急性神經(jīng)毒性反應急性神經(jīng)毒性反應l發(fā)生率85%95%l與劑量有關,13

18、5mg/m2比85mg/m2更易引發(fā)l神經(jīng)毒性癥狀的出現(xiàn)與輸液速度相關,如輸液持續(xù)時間從2h增至6h可預防急性假性喉痙攣的發(fā)生遲發(fā)性感覺神經(jīng)毒性反應遲發(fā)性感覺神經(jīng)毒性反應l劑量累積到780850mg/m2，約10%-15%的患者逐漸出現(xiàn)遲發(fā)性感覺神經(jīng)毒性癥狀。累積劑量相當于使用樂沙定130mg/m2達6個周期或85mg/m2達9個周期，劑量相關性。l類似使用順鉑后出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀,即最初表現(xiàn)為肢體感覺麻木和感覺異常,隨后可發(fā)生感覺障礙、感覺協(xié)調(diào)障礙或出現(xiàn)扣鈕扣、書寫等精細感覺、運動協(xié)調(diào)障礙。l神經(jīng)毒性發(fā)生率比順鉑低,且停藥后更易于恢復。3度神經(jīng)毒性的可逆性研究提示,75%的患者可在治療終止后35

19、個月內(nèi)恢復至1度以下。與順鉑類似,樂沙定引起的神經(jīng)毒性不累及運動神經(jīng)元;與順鉑不同的是,樂沙定很少引起耳毒性。樂沙定神經(jīng)毒性分級標準l補充鈣劑和鎂劑可促進細胞鈉通道關閉,減輕樂沙定的刺激效應。一項在晚期結(jié)腸癌患者中預防性使用葡萄糖酸鈣和硫酸鎂治療的研究(其抗腫瘤方案包括5-Fu/CF和樂沙定)顯示,加用鈣、鎂的患者有27%出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀,而對照組(未加用鈣、鎂)達75%,而且前者接受治療的時間相對更長。l卡馬西平是一種鈉通道拮抗劑,對多種神經(jīng)損傷有治療作用，可試用。l1.胃腸道反應：納差、惡心、嘔吐，急性嘔吐一般發(fā)生于給藥后12小時，可持續(xù)一周左右。l2.腎毒性：一般劑量每日超過90mg/m

20、2即為腎毒性的危險因素。主要為腎小管損傷。急性損害一般見于用藥后1015天，血BUN、Cr增高，肌酐清除率降低，多為可逆性，反復高劑量治療可致持久性輕至中度腎損害。目前除水化外尚無有效預防本品所致的腎毒性的手段；l3、神經(jīng)毒性：神經(jīng)損害如聽神經(jīng)損害所致耳鳴、聽力下降較常見。末梢神經(jīng)毒性與累積劑量增加有關，表現(xiàn)為不同程度的手、腳套樣感覺減弱或喪失，有時出現(xiàn)肢端麻痹、軀干肌力下降等，一般難以恢復。l骨髓抑制:正常劑量治療方案下的白細胞減少通常是暫時的，于用藥后第1014天下降至最低值，到第21天時恢復正常。u比阿霉素小，表阿霉素和阿霉素引起相同程度心功能減退的蓄積劑量之比為2:1，蓄積劑量超過1g/m2時才出現(xiàn)充血性心力衰竭。治療期間應嚴密監(jiān)測心功能，如測量射血分數(shù)，以減少發(fā)生心力衰竭的危險（這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發(fā)生，并可能對相應的藥物治療無效）。u表阿霉素所引起的心肌病，在心電圖上表現(xiàn)為QRS波群持續(xù)性低電壓，收