過渡金屬催化的碳氫活化反應進展

1、鈀催化的碳氫活化反應進展摘要：碳-碳鍵構筑是有機合成化學的重要研究內容。過渡金屬催化的有機合成反應是碳-碳鍵形成的重要方法，已經得到了深入研究并成為廣泛被使用的構筑碳-碳鍵的有利工具。例如，過渡金屬催化的Heck反應、Suzuld-Miyaura偶聯反應、Stille偶聯反應和Sonogashira偶聯反應等。然而，這些反應都需要對底物進行鹵化或金屬化等預活化步驟，因此過渡金屬催化的由C-H鍵直接構筑C-C鍵的方法就成為高效構筑C-C鍵的有效途徑，相關研究引起了人們的極大興趣，成為當前有機合成的研究熱點。碳氫鍵的反應活性和反應選擇性是相關研究的關鍵所在。關鍵詞：C-H鍵活化 鈀催化 分子內 分

2、子間一、概述過渡金屬催化的交叉偶聯反應是現代有機合成的重要工具。利用交叉偶聯反應可以高效高選擇性地構建碳-碳鍵、碳-雜鍵等化學鍵。然而，這些傳統偶聯反應都是基于官能團之間的轉化，參與反應的底物( 如有機金屬試劑與芳基或烯基鹵代物、擬鹵代物等) 均需要經過預先制備或者預先活化，因此整個過程既不原子經濟也不綠色。碳-氫鍵是構成有機化合物的最基本化學鍵之一。直接利用C-H鍵選擇性地官能團化是有機化學家們長期追求的目標。由于C-H鍵具有較高的鍵能、相對穩(wěn)定且極性很小等基本結構特征，直接地官能團化遇到的第一個問題就是反應活性很低。另外，同一個有機化合物分子內通常有很多種化學性質不同的C-H鍵，如何實現其

3、中的某一類C-H鍵的轉化而不影響分子中其它的C-H鍵和官能團，這就涉及到C-H鍵活化過程中的選擇性問題。C-H鍵活化，就是在一定的條件下，對一種有機化合物中的某一C-H鍵反應性增強或切斷實現定向化學轉化。碳氫活化反應既可以發(fā)生在分子內進行，也可以發(fā)生在分子間。分子內的碳氫活化反應由于體系對反應位置自由度的限制使得反應具有區(qū)域選擇性(Scheme 1.1)。分子間碳氫活化反應由于催化劑和C-H鍵反應的時候具有更大的自由度使得該類型反應有更大的挑戰(zhàn)性（Scheme 1.2）。Scheme 1.1Scheme 1.2不同的過渡金屬對于碳氫活化反應有不同的催化效果，其中銠、釕、鈀是應用最為廣泛，研究最

4、為活躍的幾種。另外錳、鐵、鈷、銅、鎳等第一過渡周金屬也引起了越來越多的關注。下面將著重介紹鈀催化的碳氫活化反應研究進展。二、鈀催化碳氫活化反應2.1分子內碳氫活化反應 分子內碳氫活化被廣泛用于有機合成中，合成了大量復雜的稠環(huán)體系。其反應機理也被廣泛研究報道。Ames在上世紀八十年代最早報道了分子內的直接芳基化(Scheme )1a。在DMA中，以Pd(OAc)2做催化劑，Na2C03做堿，170 oC下，可以將多種取代的2-溴苯基苯醚轉化成取代的二苯并呋喃。供電子基以及吸電子基取代的底物都可以良好的產率得到相應的產物。并且，利用碘代苯基苯胺和碘代苯基苯基酮，可以高產率得到相應的咔唑和芴酮1b。

5、Scheme 2004年，Fagnou課題組對分子內芳烴的直接芳基化的范圍和局限進行了廣泛的研究2a。他們的反應條件提高了催化活性，使得之前報道的不反應或者反應很差的底物可以在非常低當量催化劑下高產率的進行反應(Scheme )。利用01 molPd(OAc)2，配體l和K2C03，在DMA中，145 oC下，以96的產率得到二芳基目標產物。除了目標產物，也觀察到有少量的溴氫化副產物。作者認為反應活性的提高可能是由于大位阻、缺電子的配體易于從金屬鈀上解離，因而使得芳烴更容易絡合。Scheme 前述催化體系對于芳基溴的直接芳基化非常有效，但是對于芳基氯的直接芳基化只得到非常低的產率或者不發(fā)生反應

6、。為了解決這個問題，2005Fagou2b發(fā)展了采用富電子的氮雜卡賓12配體的新反應條件(Scheme )。利用1-3mol%Scheme 催化劑3和K2C03，在DMA，130oC下，以優(yōu)秀的產率得到多種取代的五元、六元環(huán)。2006年，Fagou發(fā)展了有效的廣泛的分子內芳基化催化體系2c。該體系可以使芳基氯、溴、碘進行芳基化，合成多種五元、六元碳環(huán)或雜環(huán)二芳環(huán)化合物：醚類、胺類、酰胺、烷基和烯基取代的底物反應不受影響；兩邊芳基部分帶有多種供電子或缺電子取代基的底物也可以優(yōu)秀產率高區(qū)域選擇性的得到目標產物；高立體要求的底物也可以順利的進行直接芳基化(Scheme)。Scheme2008年，Ch

7、ang等報道N-(2-鹵芐基)吡咯高效率鈀催化環(huán)化反應(Scheme)，該反應經由串聯芐鹵活化和芳基C-H鍵活化3。4Scheme 2.2分子間碳氫活化反應1998年，Miura揭示了2-苯基苯酚和萘酚的選擇性芳基化反應(Scheme )。各種不同取代的鹵代芳烴在二價鈀催化下，于Cs2CO3的DMF溶液中加熱至100 oC,通過控制加入的鹵代芳烴Cs2CO3的量可以選擇性地得到單或雙芳基化的產物4。隨后，在2001年Miura報道了利用醇導向基團的a,a-二取代芳基甲醇同鹵代芳烴的直接芳基化(Scheme 2.2.2)5a,b。在研究過程中，他們發(fā)現一個競爭反應。該反應中sp2-sp3 C-C

8、鍵斷裂釋放出丙酮，然后進行了芳基-芳基偶聯(Scheme )5c,d。Miura也研究了芳基酮的羰基導向的芳基化)6,7。在Pd(PPh3)4和Cs2C03存在下于回流的鄰二甲苯中，芐基苯基酮同溴代芳烴的反應，生成多種三芳基取代產物。最近，鈀催化的利用醛基作為導向基團對芳烴進行芳化的反應也被報道(Scheme )。用大位阻富電子的氮雜卡賓做為配體，Pd(OAc)2催化下多種苯甲醛衍生物可以被富電子或缺電子的鹵代芳烴以良好至優(yōu)秀的產率進行芳基化8。作者還發(fā)現氯代芳烴可以選擇性生成單芳基化產物，而溴代芳烴則生成雙芳基化產物。關于非官能團化的芳烴的C-H鍵活化反應的報道非常少，Dyker報道了甘菊環(huán)

9、的芳基化反應(Scheme )，并且揭示了甘菊環(huán)的偶極性質增強了其反應活性9。三、總結碳-氫鍵活化是有機合成中最具有挑戰(zhàn)性的課題之一，受到化學家們的廣泛關注。尋找環(huán)境友好的催化劑體系進行碳-氫鍵活化從而構建碳-碳鍵、碳-雜鍵具有重要的理論意義和應用價值。雖然，至今在該領域已取得很多突破性進展，在下一階段，有機化學家面臨的最大挑戰(zhàn)將是如何活化非活性的碳-氫鍵以及解決其化學轉化的選擇性問題。1(a) Ames D E，Opalko A Synthesis of dibenzofurans by palladiumcatalyzed intramolecular dehydrobmmination

10、of 2-bromophenyl phenyl ethers Synthesis 1983，234235(b) Ames D E，Opalko APalladium-catalyzed cyclization of2-substituted halogenoarenes by dehydrohalogenationTetrahedron 1984，40，191919252(a) Campeau L C，Pafisien M Fagnou K Biaryl synthesis via direct arylation：establishment of an efficient catalyst

11、for intramolecular processes.J. AmChemSoc2004，126,91 86-9 1 87(b) Campeau L C，Thansandote P，Fagnou KHigh-yielding intramolecular direct arylation reactions、ith aryl chloridesOrgLett2005，7，1857-1860(c) Campeau L C，Parisien M Jean A，Fagnou KCatalytic Direct Arylation with Aryl Chlorides，Bromides，and I

12、odides：Intramolecular Studies Leading to New Intermolecular ReactionsJ. AmChemSoc2006,128,581-5903Hwang S J，Cho S H'Chang SSynthesis of Condensed Pyrroloindoles via Pd·Catalyzed Intramolecular C-H Bond Functionalization of Pyrroles J. AmChemSoc2008，130，16158-161594. (a) Satoh T，Kawamura Y ，

13、Miura M，Nomura MPalladium-Catalyzed Regioselective Mono- and Diarylation Reactions of 2-Phenylphenols and Naphthols with Aryl HalidesAngewChemIntEdEngl1997，36,1740-1 742(b) Satoh T，Inoh J I，Kawamum Y, Miura M，Nomura MRegioselective Arylation Reactions of Biphenyl-2-ols，Naphthols，and Benzylic Compoun

14、ds with Aryl Halides under Palladium CatalysisBullChemSocJpn1 998，71，223922465. (a) Terao Y, Wakui H, Satoh T, Miura M，Nomura MPalladium-Catalyzed Arylative C-C Bond Cleavage of a,a -Disubstituted ArylmethanolsJ. AmChemSoc2001，123，1 0407-1 0408(b) Terao Y, Wakui H，Nomoto M，Satoh T, Miura M，Nomura MP

15、alladium-Catalyzed Arylation of aa-Disubstituted Arylmethanols via Cleavage of a CC or a C-H Bond to Give BiarylsJ. OrgChem2003，68，52365243(c) Terao Y , Nomoto M，Satoh T, Miura M， Nomura MPalladium-Catalyzed Dehydroarylation of Triarylmethanols and Their Coupling with Unsaturated Compounds Accompani

16、ed by C-C Bond CleavageJ. OrgChem2004，69,69426944(d) Wakui H，Kawasaki S，Satoh T，Miura M，Nomura MPalladium-Catalyzed Reaction of 2-Hydroxy-2-methylpropiophenone with Aryl Bromides：A Unique Multiple Arylation via Successive C-C and C-H Bond CleavagesJ. AmChemSoc2004，126,8658-8659.6(a)Satoh T，Kametani

17、Y ,Terao Y ,Miura M，Nomura MPalladium Catalyzed Multiple Arylation of Phenyl Ketones with Aryl BromidesTetrahedron Lett1999，40,5345-5348(b) Satoh T，Miura M，Nomura MMultiple Arylation of Carbonyl Compounds via Palladium CatalysisJ. OrganometChem2002，653，161-1667Churruca F，SanMartin R, Carril M，Tellim I，Dommguez ETowards a Facile Synthesis of Triarylethanones：Palladium-Catalyzed Arylation of Ketone Enolates under Homogeneous and Heterogeneous ConditionsTetrahedron 2004，60，2393-24088Gurbuz N，Ozdemir I，Ciietinkaya BSelective Palladium-Catalyzed Arylation(s) of