結(jié)直腸癌術(shù)中區(qū)域化療的安全性評價(jià)

1、    結(jié)直腸癌術(shù)中區(qū)域化療的安全性評價(jià)作者：杜江 王崇樹 魏壽江 劉博 寇紅艷【摘要】  目的 評價(jià)結(jié)直腸癌術(shù)中區(qū)域化療的安全性。 方法  治療 組術(shù)中經(jīng)區(qū)域動脈灌注含5Fu(15 mg/kg)和羥基喜樹堿（0.06 mg/kg）化療液100 ml，對照組經(jīng)區(qū)域動脈灌注生理鹽水100 ml，術(shù)后第1、3 d檢測肝腎功能、血常規(guī)和床旁心電圖，觀察胃腸道反應(yīng)及37 d有無吻合口漏。 結(jié)果 治療組術(shù)后第1 d AST明顯增高（P0.05）；兩組術(shù)后骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、床旁心電圖、肝功能的ALT、ALP、GGT、LDH

2、及腎功能無顯著差異（P>0.05），兩組均未出現(xiàn)吻合口漏。 結(jié)論 結(jié)直腸癌術(shù)中區(qū)域化療是一種安全的化療方式，但術(shù)前應(yīng)選擇肝功能正常的病人，并于術(shù)后適當(dāng)保肝治療。 【關(guān)鍵詞】  結(jié)直腸癌; 區(qū)域化療; 安全性【Abstract】 Objective To evaluation the safety of patients underwent colorectal cancer operation and received intraoperational regional chemotherapy. Methods Treated group was received

3、intraoperational regional chemotherapy with the 100 ml heated(43) 5Fu(15 mg/kg) and HLP（0.06 mg/kg） injection. Control group was underwent the treatment with the 100 ml normal saline injection. Detecting the hepatic function, renal function, blood routine and electrocardiogram on 1, 3 day after oper

4、ation. Observing action of gastrointestinal tract and stomal leak from 3 to 7 day after operation. Results The AST of treated group elevated significantly on 1 day（P0.05）. No significant difference was detected in the rest examination（P>0.05）. Conclusion The intraoperational regional chemotherapy

5、 of colorectal cancer is safe. But the hepatic function of patients should be normal, and receive protection of hepatic function after operation.【Key words】 colorectal cancer; regional chemotherapy; safety結(jié)直腸癌是發(fā)病率位于第3位的惡性腫瘤，其發(fā)病率正逐年增加。以手術(shù)為主的綜合治療仍然是其主要治療方法，但30 %40 %的患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移并最終死亡，5年生存率僅在50 %左右。目前，結(jié)

6、直腸癌術(shù)中化療主要采用腸腔化療，萬德森等研究表明1：腸腔化療可使局部靜脈血液內(nèi)抗癌藥在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到高濃度而發(fā)揮其抗癌作用?；诖死碚摚瑸檫M(jìn)一步提高區(qū)域藥物濃度，加強(qiáng)術(shù)中化療療效，作者開展了結(jié)直腸癌術(shù)中區(qū)域化療，并對其安全性進(jìn)行評價(jià)，報(bào)告如下：  1 對象與方法 1.1 對象術(shù)中區(qū)域化療適應(yīng)證：術(shù)前病 理學(xué) 證實(shí)為結(jié)直腸癌，血常規(guī)和肝腎功能正常，無心肺等重要器官功能及出凝血機(jī)制障礙。自2007年3月，將我科符合適應(yīng)證的60例結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分成兩組。治療組30例，男18例，女12例，中位年齡56.7歲（3376歲）；體重4981 kg，平均體重62.4 kg；其中升結(jié)腸癌4例

7、，橫結(jié)腸癌5例，降結(jié)腸癌4例，乙狀結(jié)腸癌3例，直腸癌14例（其中直腸上段癌4例，中段3例，下段8例）。病理分級：高分化腺癌16例，中分化腺癌8例，低分化腺癌4例，粘液腺癌2例。Dukes分期：B期18例, C期8例, D期4例。對照組30例，男17例，女13例，中位年齡57.2歲（3574歲）；體重4778 kg，平均體重58.2 kg；其中升結(jié)腸癌5例，橫結(jié)腸癌5例，降結(jié)腸癌2例，乙狀結(jié)腸癌3例，直腸癌15例（其中直腸上段癌2例，中段4例，下段9例）。病理分級：高分化腺癌17例，中分化腺癌7例，低分化腺癌5例，粘液腺癌1例。Dukes分期：B期18例, C期9例, D期3例。兩組病例術(shù)前均未

8、接受其它任何輔助治療，所有病例均經(jīng)手術(shù)及臨床病理證實(shí)。1.2 區(qū)域化療方法開腹探查確定可作腫瘤切除術(shù)者，根據(jù)腫瘤部位游離區(qū)域動脈（升結(jié)腸癌游離右結(jié)腸動脈，橫結(jié)腸癌游離橫結(jié)腸動脈左支或右支，降結(jié)腸癌游離左結(jié)腸動脈，乙狀結(jié)腸癌游離乙狀結(jié)腸動脈，直腸癌游離直腸上動脈）。治療組將5Fu(15 mg/kg)和羥基喜樹堿（0.06 mg/kg）配入43生理鹽水，配成100 ml藥液，經(jīng)區(qū)域動脈（若為直腸下段癌，各將化療藥50 ml分別經(jīng)直腸上動脈及雙側(cè)髂內(nèi)動脈）在3 min內(nèi)注入；對照組經(jīng)區(qū)域動脈同法灌注100 ml室溫生理鹽水。灌注后切斷區(qū)域動、靜脈，余同手術(shù)常規(guī)操作。1.3 觀察指標(biāo)術(shù)后第1、3 d檢

9、測肝腎功能、血常規(guī)和床旁心電圖，觀察胃腸道反應(yīng)及37 d有無吻合口漏。毒副反應(yīng)按WHO公布的急性、亞急性毒副反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)1。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理觀察資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以(±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用2檢驗(yàn)。2 結(jié)果2.1 骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、床旁心電圖和吻合口漏的比較表1提示：治療后，治療組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)與對照組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組床旁心電圖均無異常，均未出現(xiàn)吻合口漏。2.2 肝腎功能的比較表2、3提示：治療組在術(shù)后1 d天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）明顯增高（P0.05），而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)

10、肽酶（GGT）、乳酸脫氫酶（LDH）變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），腎功能與對照組比較，尿素（urea）、肌酐（Cr）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表1 兩組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)的比較表2 兩組肝功能的比較表3 兩組腎功能的比較  3 討論 結(jié)直腸癌以手術(shù) 治療 為主，化療為其主要輔助治療手段，而結(jié)直腸癌屬化療非敏感腫瘤，全身化療毒性反應(yīng)大而局部治療效果差，故應(yīng)少采用全身化療 2。根據(jù)抗癌藥的藥理特性，對癌細(xì)胞殺傷力具有濃度依賴性，在靶區(qū)或靶器官的濃度增加1倍，殺傷癌細(xì)胞數(shù)量可提高10倍以上3。區(qū)域化療（regional chemotherapy, RC），是

11、經(jīng)腫瘤的主要供血動脈靶向給藥，顯著提高腫瘤及周圍組織中的化療藥物濃度，最大限度殺傷癌細(xì)胞。研究表明，高劑量的灌注化療可引起腫瘤退化，延緩疾病進(jìn)展，提高存活率，效果優(yōu)于靜脈滴注化療4。溫?zé)嵝?yīng)與化療藥物有協(xié)同作用5，可提高細(xì)胞膜對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取，促進(jìn)藥物對癌細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用。Ohno等6發(fā)現(xiàn)術(shù)中、術(shù)后加用熱療者局部復(fù)發(fā)率明顯降低。術(shù)中微小癌組織殘留被認(rèn)為是腫瘤術(shù)后轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的重要原因之一，術(shù)中區(qū)域化療在腫瘤供血血管未遭手術(shù)破壞前，以高濃度化療藥經(jīng)其營養(yǎng)動脈進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，使藥物與癌細(xì)胞充分接觸，殺死癌細(xì)胞，減少術(shù)中醫(yī)源性播散7；含高濃度化療藥物的盆腔液可抑制脫落癌細(xì)胞的活性和種植轉(zhuǎn)移，減少局

12、部復(fù)發(fā)；含化療藥物的門靜脈血進(jìn)入肝臟，對肝臟可能存在的隱匿轉(zhuǎn)移灶也有殺滅作用。顧晉等8行結(jié)直腸癌術(shù)前區(qū)域動脈灌注化療，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞出現(xiàn)核碎裂、細(xì)胞間質(zhì)纖維增生、血管內(nèi)膜增生及血栓形成，并呈中、重度反應(yīng)。張成武等9對80例進(jìn)展期胃癌患者行術(shù)前區(qū)域動脈灌注化療，發(fā)現(xiàn)可顯著提高術(shù)后5年生存率，Cox多因素回歸分析顯示,術(shù)前區(qū)域動脈化療為影響進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后長期存活的獨(dú)立預(yù)后因素之一。王崇樹等10在直腸癌腸腔溫?zé)峄煹难芯恐邪l(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞核固縮、腫脹，細(xì)胞漿凝固、壞死，細(xì)胞間質(zhì)輕度水腫，炎性細(xì)胞浸潤，以漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞為主。該變化在腫瘤細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)也得到證實(shí)11，表明43的化療液行區(qū)域化療能起到

13、化療與熱療的協(xié)同作用。我們既往研究發(fā)現(xiàn)12，13，直腸癌患者經(jīng)術(shù)中區(qū)域化療后，門靜脈血、周圍靜脈血，盆腔滲出液和癌旁組織在注藥后2 min即出現(xiàn)峰濃度，此后逐漸降低。其中，門靜脈血藥濃度明顯高于周圍靜脈血。同時(shí)，組織病 理學(xué) 發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞也出現(xiàn)上述類似改變，透射電鏡分析發(fā)現(xiàn)治療組癌細(xì)胞間隙明顯加大。目前，術(shù)中化療主要有腸腔化療、腹腔化療和門靜脈灌注化療，腸腔化療已被國內(nèi)有些 醫(yī)院 列為大腸癌手術(shù)的常規(guī)操作14。而術(shù)中區(qū)域化療國內(nèi)外尚未見相關(guān)報(bào)道，對其安全性和有效性也尚待研究。我們通過研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌術(shù)中區(qū)域化療，術(shù)后治療組第1 d AST明顯增高（P0.05），這可能與高濃度的化療藥物經(jīng)門靜脈

14、回流入肝臟，造成肝細(xì)胞一過性刺激反應(yīng)，線粒體中的AST釋放出來，使血中AST明顯升高有關(guān)15。由于是一過性藥物毒性反應(yīng)，術(shù)后肝細(xì)胞通過修復(fù)，第3 d AST即恢復(fù)正常，提示術(shù)中區(qū)域動脈溫?zé)峄煂Ω喂δ軣o明顯影響。兩組術(shù)后骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、床旁心電圖、肝功能的ALT、ALP、GGT、LDH及腎功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組均未出現(xiàn)吻合口漏。因此，我們認(rèn)為，結(jié)直腸癌術(shù)中區(qū)域化療是一種安全的化療方式，但術(shù)前應(yīng)選擇肝功能正常的病人，并于術(shù)后適當(dāng)保肝治療。【 參考  文獻(xiàn) 】 1 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi) 科學(xué) M. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1999:2335.2 Zalc

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