轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式應(yīng)向臨床研究模式轉(zhuǎn)化(全文)

1、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究模式應(yīng)向臨床研究模式轉(zhuǎn)化（全文）雖然卒中單元、溶栓和阿司匹林抗血小板治療是有證據(jù)支持的急性缺血性 卒中的有效治療，但其使用受限且療效不突出，使得卒中的危害難以得到 根本性地控制，卒中依然成為我國人群死亡首位原因和成年人殘疾的首位 原因。為此，依據(jù)急性卒中的病理生理機(jī)制，探索了各種能干擾缺血瀑布 反應(yīng)、延長神經(jīng)元存活的神經(jīng)保護(hù)措施和方法，并根據(jù)基礎(chǔ)實驗的發(fā)現(xiàn)開 展了多種臨床試驗，包括鈣離子拮抗劑尼莫地平、興奮性氨基酸受體拮抗 劑、抗炎、鈉和鉀離子通道阻斷劑、阿片類受體阻斷劑、 NOS 抑制劑、 鎂、增加氧供、抗凋亡、益智劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、自由基清除和抗氧化劑 NXY-059 等，結(jié)果

2、卻無一有效。這種窘?jīng)r在研究者中激起很大的反響和 爭議。有研究者認(rèn)為神經(jīng)保護(hù)是肯定存在和有效的，因為許多臨床前期研 究均已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并反復(fù)證明，只是我們還沒有找到很好的臨床證據(jù)。也有研 究者認(rèn)為目前的神經(jīng)保護(hù)基礎(chǔ)研究結(jié)果不可信、不能輕易地應(yīng)用于臨床。今天，卒中的危害是如此地巨大， 神經(jīng)保護(hù)試驗又是如此地令人失望， 非常值得我國政府、企業(yè)及廣大的研究者深入思考，對神經(jīng)保護(hù)臨床試驗 失敗的經(jīng)驗教訓(xùn)分析更值得我國研究者參考， 這不僅對我國“方興未艾”的、 質(zhì)量低下的神經(jīng)保護(hù)（包括中成藥、其他治療）的基礎(chǔ)和臨床研究熱潮降 溫有直接的作用，更能為未來開展科學(xué)、有效的研究提供方向，將極大程 度地減少我國有限研究

3、和醫(yī)療資源的浪費，具有不可估量的社會、經(jīng)濟(jì)和 醫(yī)學(xué)意義目前國內(nèi)外在神經(jīng)保護(hù)治療的認(rèn)識和臨床應(yīng)用方面存在極大的反差。在我國，神經(jīng)保護(hù)劑的臨床應(yīng)用廣泛且混亂，既有大量缺乏可靠循證醫(yī)學(xué) 證據(jù)支持的藥物被批準(zhǔn)上市，也有大量非學(xué)術(shù)性的驅(qū)動。學(xué)術(shù)的不嚴(yán)謹(jǐn)也 是重要原因之一：許多設(shè)計和質(zhì)量低下的臨床前期及臨床研究被發(fā)表；片 面強(qiáng)調(diào)我國可能的特殊性，以小樣本、低質(zhì)量的研究結(jié)果來取代大樣本、 高質(zhì)量研究的結(jié)果。最新的我國指南對此已有所糾正。反觀國際上，各種 缺血性卒中早期處理指南在羅列了許多神經(jīng)保護(hù)治療試驗失敗證據(jù)后，均 沒有推薦神經(jīng)保護(hù)治療用于急性缺血性卒中，同時強(qiáng)調(diào)要開展進(jìn)一步的研 究。分析神經(jīng)保護(hù)治療臨床

4、試驗失敗的原因不外乎有兩方面，一方面是臨 床試驗的缺陷和不足，另一方面就是基礎(chǔ)實驗的缺陷。關(guān)于前者，人們的 認(rèn)識比較清晰。例如早期的尼莫地平試驗，單中心、小樣本試驗發(fā)現(xiàn)可能 有效，而后來的多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對照試驗卻證明治療反而不及 安慰劑對照， meta 分析亦證實如此。再如抗氧化劑 NXY-059 ，對 1699 例患者的U期試驗證明在起病 6小時內(nèi)使用，可改善患者 90天的功能殘 疾，而對3195例患者的川期試驗，采用幾乎相同的方法，卻發(fā)現(xiàn)治療組 與對照組在療效方面無任何差異?？偨Y(jié)這些巨額投資的臨床試驗的失敗教 訓(xùn)，人們認(rèn)識到開展急性缺血性卒中治療的臨床試驗必須重視以下方面： （1

5、 ）必須嚴(yán)格遵循隨機(jī)、盲法處理和分析的原則；（2）治療時間窗和時程很重要，許多神經(jīng)保護(hù)處理可能只在起病的數(shù)小時內(nèi)起作用，有些治療 可能在時間窗內(nèi)有效卻在時間窗后有害（如興奮性氨基酸受體拮抗劑）；3）治療組樣本量不能小于1800-2200 例；（ 4）療效觀察指標(biāo)必須規(guī) 范。依此經(jīng)驗，推出了臨床試驗報告聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)（ CONSORT ）以提高臨床 試驗質(zhì)量，極大地提高了近年來的大型臨床試驗的質(zhì)量。另外，反復(fù)的神 經(jīng)保護(hù)治療失敗使人們得到了最重要的經(jīng)驗教訓(xùn)，就是必須拋棄基礎(chǔ)研究 有效就可以臨床有效的傳統(tǒng)的認(rèn)識（雖然這種認(rèn)識在對感染和炎癥等疾病 的治療中屢屢獲得成功），在缺乏充分的基礎(chǔ)研究證據(jù)時，不應(yīng)過

6、早地開 展人體試驗，以避免大量的資源浪費和人體無效試驗的倫理挑戰(zhàn)【 7 】。雖然 1999 年推薦的 STAIR 標(biāo)準(zhǔn)及其之后的改良被建議用于指導(dǎo)臨床 前期實驗的設(shè)計，也對提高實驗的一致性、可重復(fù)性、臨床相關(guān)性有很大 的幫助，但大量的臨床前期研究仍然存在嚴(yán)重的缺陷，突出地表現(xiàn)在下述 方面：（ 1 ）實驗方法上傾向于選擇最容易產(chǎn)生陽性結(jié)果的方法，如采用 一過性而非持續(xù)缺血的動物模型、多選擇年輕的雄性動物、缺血后即予以 干預(yù)或預(yù)先干預(yù)， 很少選擇與臨床情況貼近的老年、 包括兩種性別的動物， 幾乎沒有考慮是否需要有高血壓或糖尿病共病的情況；（ 2）動物及病理 標(biāo)本的選擇很少規(guī)范地隨機(jī)（雖然不少文章都

7、提及到有隨機(jī)化），更沒有 分組隱蔽；（ 3 ）整個實驗從模型建立、不同處理、結(jié)局評估到統(tǒng)計分析， 幾乎均由同一研究者完成，根本無法保證盲態(tài)；（4）實驗基本由一個研究單位完成，很少多中心完成；（ 5）實驗樣本量幾乎從未進(jìn)行過統(tǒng)計學(xué) 預(yù)算；（ 6）多選擇梗死體積而非與臨床相關(guān)的神經(jīng)功能為療效評估標(biāo)準(zhǔn)； （7）腦白質(zhì)約占人腦總體積的 50 ，但在嚙齒動物僅占 10 ，而絕大多 數(shù)神經(jīng)保護(hù)主要作用于神經(jīng)元，故研究基本忽略了白質(zhì)可能帶來的影響；8）不同研究間的方法不一，使得許多研究的結(jié)果無法進(jìn)行meta 分析；9）絕大多數(shù)研究有需要晉升或完成課題的壓力，故有明顯的發(fā)表偏倚；（ 10 ）這些研究幾乎沒有指

8、導(dǎo)委員會或獨立的監(jiān)測機(jī)構(gòu)的監(jiān)控。 上述缺陷已被近期針對神經(jīng)保護(hù)基礎(chǔ)研究的質(zhì)量分析的研究所證實。對 13 個涉及不同神經(jīng)保護(hù)措施的動物實驗的 meta 分析結(jié)果進(jìn)行再 meta 分析，發(fā)現(xiàn)非盲法的缺血模型制備對療效的影響達(dá)13.1 ，用健康動物對照比用有共病動物對照的療效影響達(dá) 11.5 ，這兩者會顯著地增加所謂神 經(jīng)保護(hù)干預(yù)的療效，也完全可以解釋研究所發(fā)現(xiàn)的療效。同樣，對比 114 種被用于臨床試驗和 912 種未被用于臨床試驗的神經(jīng)保護(hù)動物實驗結(jié)果， 并未發(fā)現(xiàn)之間有療效上的差別， 各種研究間 STAIR 標(biāo)準(zhǔn)的符合率差別亦很 大，提示被用于臨床試驗的藥物并非是基礎(chǔ)研究所發(fā)現(xiàn)的有顯著療效的藥

9、物。為糾正這種混亂的狀況， 最近有研究者提出了富有建設(shè)性的改良建議： （1）臨床前期實驗?zāi)Ｊ奖仨殔⒄张R床隨機(jī)對照試驗的模式，應(yīng)有學(xué)術(shù)指 導(dǎo)委員會、統(tǒng)籌協(xié)調(diào)中心和獨立的數(shù)據(jù)監(jiān)控中心；（2 ）應(yīng)該在多個中心對多種動物在不同條件下進(jìn)行多種指標(biāo)的干預(yù)觀察；（3）應(yīng)充分保證規(guī)范的隨機(jī)分組、分組隱蔽，盲法制備模型和干預(yù)處理；（ 4）應(yīng)由獨立的 中心進(jìn)行結(jié)果（病理片或錄像）評估；（ 5 ）應(yīng)預(yù)算樣本量；（ 6）結(jié)果應(yīng) 由統(tǒng)計專家進(jìn)行獨立分析；（ 7）應(yīng)規(guī)范研究的報告，特別要強(qiáng)調(diào)隨機(jī)方 法、實驗方法細(xì)節(jié)， 必須記錄死亡的動物并納入統(tǒng)計。 從此建議可以看出， 只有嚴(yán)格地參照臨床試驗的模式開展臨床前期基礎(chǔ)實驗，才可以最大程度 地與臨床情況貼近，才可能在基礎(chǔ)研究中篩選出可能有效的治療藥物或方