硝苯地平制備以及合成

1、硝苯地平一、簡介硝苯地平是第一代鈣拮抗劑，為抗高血壓、防治心絞痛藥物，是20世紀(jì)80年代中期世界暢銷的藥物之一。該藥的特點(diǎn)是：起效快，峰/谷比值高，導(dǎo)致了神經(jīng)體液活化，經(jīng)多年臨床使用，該藥的療效得到了肯定。硝苯地平在價格上也占據(jù)了強(qiáng)有力的優(yōu)勢。但藥效時間短，血壓波動大，尚有負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用。增加冠心病患者的死亡率。二、基本資料通用名：硝苯地平化學(xué)名稱：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯英文名：NIFEDIPINE分子式：C17H18N2O6結(jié)構(gòu)式：分子量：346.34主要成分：心痛定nifedipine性狀：片劑，噴霧劑。藥品類別：抗心絞痛藥作

2、用類別：降血壓藥質(zhì)量指標(biāo)：注冊標(biāo)準(zhǔn) 。三、合成路線3.1基本原理硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、鄰硝基苯甲醛、氨水縮合得到。 硝苯地平在結(jié)構(gòu)上屬二氫吡啶衍生物，大多可以通過漢斯反應(yīng)，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨縮合成環(huán)得到。機(jī)理如下： 當(dāng)R1和R4，R和R3分別相同時，即同一個酮酸酯，上述中間體A和B不必分離，可一鍋法合成得到目的物。但當(dāng)R1和R4，或R和R3有一對不同，或兩對都不相同時，中間體A和B要分別制備，最后縮合。本過程中的副反應(yīng)較多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中間體（含烯鏈）的縮合等。3.2試劑與規(guī)格鄰硝基苯甲醛 CP或AR 98% 乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97%氨水 C.P.或A

3、R 2830% 甲醇 C.P. 或AR3.3物理常數(shù)及化學(xué)性質(zhì)鄰硝基苯甲醛: 分子量151.12，淺黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn) 4446，沸點(diǎn)153/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，無色透明液體，沸點(diǎn)169171，n1.418, d1.0785, 無色透明液體，具芳香味，微溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。常壓蒸餾時會有部分分解為脫氧乙酸。硝苯地平: C17H18N2O6, 化學(xué)名稱, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氫吡啶。分子量346.34, 黃色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)171175,無嗅，無味。幾乎不溶于水，易溶于丙酮

4、、氯仿，略溶于乙醇。3.4操作步驟100mL梨型瓶裝回流冷凝器，電磁攪拌, 向反應(yīng)瓶中依次加入鄰硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(2528%)5.5 mL (0.08 mol)。攪拌下緩緩加熱，0.5h后至回流，反應(yīng)23h后，取少許反應(yīng)物，以TLC色譜檢查反應(yīng)情況，整個回流過程大約需要34h。靜置，冷卻至5，析出黃色結(jié)晶，布氏漏斗抽濾，少量冰甲醇洗，得粗產(chǎn)品；粗品按7-8倍體積的甲醇重結(jié)晶，必要時可趁熱過濾，靜置，冷卻，過濾，少許冰甲醇洗滌，75下干燥，得到淺黃色結(jié)晶1011.5g，熔點(diǎn) 172174。產(chǎn)率6065%。3.

5、5合成裝置3.6注意（1）反應(yīng)開始時，緩慢加熱，避免大量氨氣逸出。（2）注意實(shí)驗(yàn)記錄規(guī)范：起始原料的來源和投料比，使用的儀器、實(shí)驗(yàn)過程現(xiàn)象以及操作人員等信息應(yīng)詳細(xì)記錄。四、制備工藝設(shè)計4.1工藝流程圖：4.2制備工藝：本次設(shè)計采用濕法制粒。將原料硝苯地平過180目粉碎和十二烷基硫酸鈉,羥丙基甲基纖維素先進(jìn)行等量，遞升法混合充分混合，然后加粘合劑適量制軟材，過20目篩，制濕粒，濕粒于60烘干，18目篩整粒加硬脂酸鎂做潤滑劑，壓片。根據(jù)硝苯地平緩釋片的用法和用量，決定本次設(shè)計采用單劑量包裝容器，選用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。遮光，密封，在干燥處保存。4

6、.3設(shè)備選型說明：在設(shè)備選型方面必須滿足藥品生產(chǎn)管理規(guī)范的要求，考慮先進(jìn)、可靠、節(jié)能、便于操作、清潔和維修等因素，以選用國內(nèi)先進(jìn)設(shè)備為主。4固體制劑的生產(chǎn)過程中有許多發(fā)塵量大的工序，因而在這些工序中選用的設(shè)備都具有很好的防塵能力，多為密閉式或半密閉式。4.4粉碎設(shè)備攪拌超微粉碎機(jī)，在分散器高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力作用下，研磨介質(zhì)和液體漿料顆粒沖向容器內(nèi)壁，產(chǎn)生強(qiáng)烈的剪切、磨擦、沖擊和擠壓等作用力（主要是剪切力）使?jié){料顆粒得以粉碎。該機(jī)組是具有技術(shù)性能穩(wěn)定、噪音低、耗電省、生產(chǎn)效率高、造型美觀和占地面積小等優(yōu)點(diǎn)，符合GMP要求。4.5混合設(shè)備V型混合機(jī)，機(jī)用于可顆粒狀物料的混合；由二個不對稱筒體組成

7、，物料可作縱橫方向流動，混合均勻度達(dá)99%以上；本機(jī)利用真空吸料，密閉狀態(tài)下作業(yè)，內(nèi)部無傳動機(jī)構(gòu)，潔凈、衛(wèi)生無死角，符合GMP要求。54.6 篩分高精度篩分機(jī)械，特別適用于細(xì)粒、微分的分級處理。旋振篩（復(fù)旋式振動篩）可用于干式、濕式篩分，可疊加多層篩面，篩框及篩面可用多種材料及結(jié)構(gòu)形式，全封閉結(jié)構(gòu)，無粉塵溢散。4.7制粒設(shè)備搖擺式顆粒機(jī)，將濕度合適的粉狀混合物送入料倉，通過刀輪的往復(fù)擺動，種用旋轉(zhuǎn)滾筒的搖擺作用，通過鐵絲篩子將潮濕的粉末原料研成顆粒將物料從篩網(wǎng)中擠出，制成顆粒狀。塊狀物料在滾筒內(nèi)撞擊破碎，并強(qiáng)制通過篩網(wǎng)而成顆粒。4.8干燥設(shè)備熱風(fēng)循環(huán)烘箱，本恒溫烤箱最高溫度 300，有電動鼓風(fēng)機(jī)，促使室內(nèi)熱空氣機(jī)械對流，使室內(nèi)溫度更為均勻。恒溫烤箱結(jié)構(gòu)精密，控溫靈敏準(zhǔn)確，操作簡單。4.9壓片設(shè)備雙出料高速壓片機(jī)，本機(jī)通過機(jī)械轉(zhuǎn)盤上的上、下沖桿沿軌道作升降運(yùn)動，完成加料，充填，壓片，出片的連接動作