化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求

1、化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學名2.3.S.1.2 結構原料藥的結構式、分子式、分子量2.3.S.1.3 理化性質原料藥的主要物理和化學性質：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學活性等。2.3.S.2 生產(chǎn)信息2.3.S.2.1 生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址以及生產(chǎn)場所的地址。2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：參見申報資

2、料3.2.S.2.2（注明頁碼）。（2）工藝描述：按反應路線簡述各步反應的反應類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋?，各步反應的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應條件（如高溫、高壓、深冷等）應說明。詳細內容參見申報資料3.2.S.2.2（注明頁碼）。（3）生產(chǎn)設備：參見申報資料3.2.S.2.2（注明頁碼）。（4）大生產(chǎn)的擬定批量：kg（g）/批。2.3.S.2.3 物料控制 生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等）的質量控制信息（包括來源、質量標準等），參見申報資料3.2.S.2.3（注明頁碼）。2.3.S.2.4 關鍵步驟和中間體的控制

3、列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關鍵步驟確定依據(jù)參見申報資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明頁碼）。中間體的質量控制參見申報資料3.2.S.2.4（注明頁碼）。2.3.S.2.5 工藝驗證和評價 無菌原料藥：工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-）參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）。其他原料藥：工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-）參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）；或者，工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和批生產(chǎn)記錄（編號：-，版本號：-）樣稿參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼），驗證承諾

4、書參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）。2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻或自行設計），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。詳細信息參見申報資料3.2.S.2.6（注明頁碼）。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質量含量雜質性狀等2.3.S.3. 特性鑒定2.3.S.3.1 結構和理化性質（1）結構確證列出結構確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結果。詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）。說明結

5、構確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。（2）理化性質詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）。多晶型的研究方法和結果：溶劑化物/或水合物的研究方法和結果：粒度檢查方法和控制要求：2.3.S.3.2 雜質按下表列明已鑒定的雜質：雜質情況分析雜質名稱雜質結構雜質來源詳細信息參見申報資料3.2.S.3.2（注明頁碼）。2.3.S.4 原料藥的控制2.3.S.4.1質量標準 按下表方式提供質量標準（方法不必詳細描述，可簡述為HPLC，或中國藥典方法等）。質量標準詳細信息參見申報資料3.2.S.4.1（注明頁碼）。檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的p

6、H鑒別有關物質殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量2.3.S.4.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件：有關物質、殘留溶劑、含量等。分析方法詳細信息參見申報資料3.2.S.4.2（注明頁碼）。2.3.S.4.3分析方法的驗證按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結果。示例如下：含量測定方法學驗證總結項目驗證結果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性詳細信息參見申報資料3.2.S.4.3（注明頁碼）。2.3.S.4.4 批檢驗報告三個連續(xù)批次（批號：）的檢驗報告參見申報資料3.2.S.4.4（注明頁碼）。2.3.S.4.5 質量標準制定依據(jù)質量標準制定依據(jù)以及質量對比

7、研究結果參見申報資料3.2.S.4.5（注明頁碼）。2.3.S.5 對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結果。詳細信息參見申報資料3.2.S.5（注明頁碼）。2.3.S.6 包裝材料和容器項目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質量標準編號詳細信息參見申報資料3.2.S.6（注明頁碼）。2.3.S.7 穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結樣品情況：（按下表填寫）批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試驗類型例如，影響因素、加速或長期試驗考察條件：（按下表填寫）試驗條件計劃取樣點已完成的取樣點2.3.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細信息參

8、見申報資料3.2.S.7.2（注明頁碼）。擬定貯存條件和有效期：2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡述研究結果，詳細信息參見申報資料3.2.S.7.3（注明頁碼）。考察項目方法及限度（要求）試驗結果性狀目視觀察，應符合質量標準的規(guī)定在0至18月考察期間，各時間點均符合規(guī)定有關物質HPLC法，雜質A不得過0.3%，其他單一雜質不得過0.1%，總雜質不得過0.8%在0至18個月考察期間，雜質A最大為0.15%，單一雜質最大為0.08%，總雜質最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，不少于98.0%在0至18個月考察期間，含量變化范圍為98.4%（最低值）至99.6%（最大值），

9、未顯示出明顯的變化趨勢說明：對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，除按照“CTD格式申報資料撰寫要求”整理、提交藥學部分的研究資料和圖譜外，還應基于申報資料填寫本表，并提交電子版。本表中的信息是基于申報資料的抽提，各項內容和數(shù)據(jù)應與申報資料保持一致，并在各項下注明所對應的申報資料的項目及頁碼。本表的格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應項目無相關信息或研究資料，項目編號和名稱也應保留，可在項下注明“無相關研究內容”或“不適用”。 對于以附件形式提交的資料，應在相應項下注明“參見附件（注明申報資料中的頁碼）”。CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑）2.3.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說明具體

10、的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑（2）如附帶專用溶劑，參照上表格方式列出專用溶劑的處方。（3）說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。2.3.P.2 產(chǎn)品開發(fā)簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)。2.3.P.2.1 處方組成2.3.P.2.1.1 原料藥簡述原料藥和輔料的相容性試驗結果。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.1（注明頁碼）。簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、溶解性

11、、粒度分布等等）及其控制。2.3.P.2.1.2 輔料簡述輔料種類和用量選擇的試驗和/或文獻依據(jù)。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.1.2（注明頁碼）。2.3.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報資料3.2.P.2.2.1（注明頁碼）。以列表方式說明不同開發(fā)階段（小試、中試、大生產(chǎn)）處方組成的變化、原因以及支持變化的驗證研究。示例如下：處方組成變化匯總小試處方中試處方大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)過量投料：過量投料的必要性和合理性依據(jù)。2.3.P.2.2.2 制劑相關特性簡要對與制劑性能相關的理化性質，如pH，離子強度，溶出度，再分散

12、性，復溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質量特性對比研究結果，例如：（1）口服固體制劑的溶出度：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點；比較結果。（2）有關物質：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；測定及計算方法；比較結果。2.3.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程參見申報資料3.2.P.2.3（注明頁碼）。以列表方式說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)等的變化）及相關的支持性驗證研究。示例如下：生產(chǎn)工藝變化匯總小試工藝中試工藝大生產(chǎn)工藝主要變化支持依據(jù)匯總研發(fā)過程中代表性批次（應包括但不

13、限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結果（例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標）。示例如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質量含量雜質其它指標2.3.P.2.4 包裝材料/容器項目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質量標準編號詳細信息參見申報資料3.2.P.2.4（注明頁碼）。2.3.P.2.5 相容性簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。詳細信息參見申報資料3.2.P.2.5（注明頁碼）。2.3.P.3 生產(chǎn)2

14、.3.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。2.3.P.3.2 批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑2.3.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：參見申報資料3.2.P.3.3（注明頁碼）。（2）工藝描述：按單元操作過程簡述工藝（包括包裝步驟），明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍。詳細內容參見申報資料3.2.P.3.3（注明頁碼）。（3）主要的

15、生產(chǎn)設備：參見申報資料3.2.P.3.3（注明頁碼）。（4）大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/批（口服制劑等）或灌裝前的溶液體積/批（溶液劑、注射劑等）。2.3.P.3.4 關鍵步驟和中間體的控制列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關鍵步驟確定及工藝參數(shù)控制范圍確定資料參見申報資料3.2.P.3.4（注明頁碼）。中間體的質量控制參見申報資料3.2.P.3.4（注明頁碼）。2.3.P.3.5 工藝驗證和評價 無菌制劑和采用特殊工藝的制劑：工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和驗證報告（編號：-，版本號：-），參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）。其他制劑：工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和

16、驗證報告（編號：-，版本號：-）參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）；或者，工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和批生產(chǎn)記錄（編號：-，版本號：-）樣稿參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼），驗證承諾書參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）。2.3.P.4 原輔料的控制按下表提供相關信息：成分生產(chǎn)商批準文號質量標準工藝過程中溶劑的使用與去除2.3.P.5 制劑的質量控制2.3.P.5.1質量標準 按下述表格方式提供質量標準。如具有放行標準和貨架期標準，應分別進行說明。質量標準詳細信息參見申報資料3.2.P.5.1（注明頁碼）。檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產(chǎn)物

17、溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細菌內毒素其他含量2.3.P.5.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等。列明溶出度檢查的溶出條件、定量方法等。分析方法詳細信息參見申報資料3.2.P.5.2（注明頁碼）。2.3.P.5.3分析方法的驗證以表格形式逐項總結驗證結果。示例如下：有關物質方法學驗證結果項目驗證結果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質分離；難分離物質對分離試驗；強制降解試驗；線性和范圍針對已知雜質進行定量限、檢測限準確度針對已知雜質進行精密度重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃取（提?。┓€(wěn)健性詳細信息參見申報資料3.2.P

18、.5.3（注明頁碼）。2.3.P.5.4 批檢驗報告三個連續(xù)批次（批號：）的檢驗報告參見申報資料3.2.P.5.4（注明頁碼）。2.3.P.5.5 雜質分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質。示例如下：雜質情況分析雜質名稱雜質結構雜質來源雜質控制限度是否定入質量標準詳細信息參見申報資料3.2.P.5.5（注明頁碼）。2.3.P.5.6 質量標準制定依據(jù)質量標準制定依據(jù)參見申報資料3.2.P.5.6（注明頁碼）。2.3.P.6 對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結果。2.3.P.7 穩(wěn)定性2.3.P.7.1穩(wěn)定性總結（1）試驗樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)

19、日期生產(chǎn)地點批量內包裝材料（2）研究內容常規(guī)穩(wěn)定性考察結果項目放置條件已完成的考察時間（計劃考察時間）影響因素試驗高溫高濕光照其它加速試驗中間條件試驗長期試驗其它試驗使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證研究結果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗其它試驗2.3.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細信息參見申報資料3.2.P.7.2（注明頁碼）?；谀壳胺€(wěn)定性研究結果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期如下：擬定內包材擬定貯藏條件擬定有效期對說明書中相關內容的提示2.3.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡述研究結果，詳細信息參見申報

20、資料3.2.P.7.2（注明頁碼）?？疾祉椖糠椒跋薅龋ㄒ螅┰囼灲Y果性狀目視觀察，應符合質量標準的規(guī)定在0至18月考察期間，各時間點均符合規(guī)定降解產(chǎn)物HPLC法，雜質A不得過0.3%，其他單一雜質不得過0.1%，總雜質不得過0.8%在0至18個月考察期間，雜質A最大為0.15%，單一雜質最大為0.08%，總雜質最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢溶出度45min不低于80%在0至18個月考察期間，各時間點均符合規(guī)定，未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，5.0%05.0%在0至18個月考察期間，含量變化范圍為99.8%（最低值）至101.2%（最大值），未顯示出明顯的變化趨勢說明：對于選用

21、CTD格式提交申報資料的申請人，除按照“CTD格式申報資料撰寫要求”整理、提交藥學部分的研究資料和圖譜外，還應基于申報資料填寫本表，并提交電子版。本表中的信息是基于申報資料的抽提，各項內容和數(shù)據(jù)應與申報資料保持一致，并在各項下注明所對應的申報資料的項目及頁碼。本表的格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應項目無相關信息或研究資料，項目編號和名稱也應保留，可在項下注明“無相關研究內容”或“不適用”。 對于以附件形式提交的資料，應在相應項下注明“參見附件（注明申報資料中的頁碼）”。CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）一、目 錄3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.

22、2.S.1.2 結構3.2.S.1.3 理化性質3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗證和評價3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結構和理化性質3.2.S.3.2雜質3.2.S.4 原料藥的質量控制3.2.S.4.1質量標準3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證3.2.S.4.4批檢驗報告3.2.S.4.5質量標準制定依據(jù)3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7

23、.1穩(wěn)定性總結3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學名，化學文摘（CAS）號以及其它名稱（包括國外藥典收載的名稱）。3.2.S.1.2 結構提供原料藥的結構式、分子式、分子量，如有立體結構和多晶型現(xiàn)象應特別說明。3.2.S.1.3 理化性質提供原料藥的物理和化學性質（一般來源于藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水

24、合物），粒度等。3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學合成的原料藥，還應提供其化學反應式，其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑的分子式、分子量、化學結構式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產(chǎn)步驟、關鍵工藝參數(shù)以及中間體的質控指標。（3）生產(chǎn)設備：提供主要和特殊設備的型號及技術參數(shù)。（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。3.

25、2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。示例如下：物料控制信息物料名稱質量標準生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質量控制信息，明確引用標準，或提供內控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。對于關鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關技術指導原則、技術要求提供其制備工藝資料。3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制 列出所有關鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。3.2.S.2

26、.5 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應有編號及版本號，且應由合適人員（例如QA、QC、質量及生產(chǎn)負責人等）簽署。3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說明關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關的支持性

27、驗證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期試制地點試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質量含量雜質性狀等注1：說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究；注2:說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項下工藝一致，如不一致，應明確不同點。3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結構和理化性質（1）結構確證結合合成路線以及各種結構確證手段對產(chǎn)品的結構進行解析，如可能含有立體結構、結晶水/結晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明。提供結構確證用樣品的精制方法、純度、批號，如用到對照品，應說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進

28、行解析。具體要求參見化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則。（2）理化性質提供詳細的理化性質信息，包括：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。3.2.S.3.2 雜質以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質（包括有機雜質，無機雜質，殘留溶劑和催化劑），分析雜質的來源（合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的），并提供控制限度。示例如下：雜質情況分析雜質名稱雜質結構雜質來源雜質控制限度是否定入質量標準對于降解產(chǎn)物可結合加速穩(wěn)定性和強力降解試驗來加以說明

29、；對于最終質量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據(jù)。對于已知雜質需提供結構確證資料。3.2.S.4 原料藥的質量控制3.2.S.4.1質量標準 按下表方式提供質量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應分別進行說明。檢查項目方法（列明方法的編號）放行標準限度貨架期標準限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關物質殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2 分析方法提供質量標準中各項目的具體檢測方法。3.2.S 4.3分析方法的驗證按照化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則、化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則、化學藥物雜質研究技術指導原則

30、、化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關的指導原則提供方法學驗證資料，可按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結果，并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：含量測定方法學驗證總結項目驗證結果專屬性線性和范圍定量限準確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性3.2.S.4.4 批檢驗報告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗報告。3.2.S.4.5 質量標準制定依據(jù)說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進行了質量對比研究，提供相關研究資料及結果。3.2.S.5 對照品藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應說明來源并提供說明書和批號。藥品研制過程中如

31、果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。3.2.S.6 包裝材料和容器（1）包材類型、來源及相關證明文件：項目包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質量標準編號注1：關于包材類型，需寫明結構材料、規(guī)格等。例如，復合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，對變化趨勢進行分析，并提出貯存條件和有效期?？梢员?/p>

32、格形式提供以上資料，具體可參見制劑項下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 應承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結果，并將穩(wěn)定性研究中的相關圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見制劑項下。說明：對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，應按照本要求整理、提交藥學部分的研究資料和圖譜。申報資料的格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應項目無相關信息或研究資料，項目編號和名稱也應保留，可在項下注明“無相

33、關研究內容”或“不適用”。對于以附件形式提交的資料，應在相應項下注明“參見附件（注明申報資料中的頁碼）”。 44 CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）一、目 錄3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3

34、.2.P.3.4 關鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗證和評價3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.1 質量標準3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗證3.2.P.5.4 批檢驗報告3.2.P.5.5 雜質分析3.2.P.5.6 質量標準制定依據(jù)3.2.P.6 對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成（1）說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處

35、方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準工藝中使用到并最終去除的溶劑（2） 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。（3） 說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)提供相關的研究資料或文獻資料來論證劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體為：3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥 參照化學藥物制劑研究的技術指導原則，提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。3.2.P.2.

36、1.2 輔料說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內，是否適合所用的給藥途徑，并結合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質會影響制劑特性。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程參照化學藥物制劑研究的技術指導原則，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻信息（如對照藥品的處方信息）、研究信息（包括處方設計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內容）以及與對照藥品的質量特性對比研究結果（需說明對照藥品的來源、批次和有效期，自研樣品批次，對比項目、采用方法），并重點說明在藥品開發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題

37、，應說明并分析過量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制劑相關特性對與制劑性能相關的理化性質，如pH，離子強度，溶出度，再分散性，復溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質量特性對比研究結果，例如有關物質等。如為口服固體制劑，需提供詳細的自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結果，推薦采用f2相似因子的比較方式。3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，重點描述工藝研究的主要變更（包括批量、設備、工藝參數(shù)等的變化）及相關的支持性驗證研究。匯總研發(fā)過程中代表性批次（應包括但不限于臨床研究批、中試放大

38、批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點、批規(guī)模、用途（如用于穩(wěn)定性試驗，用于生物等效性試驗等）、分析結果（例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標）。示例如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質量含量雜質其它指標3.2.P.2.4 包裝材料/容器（1）包材類型、來源及相關證明文件：項目包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質量標準編號注1：關于包材類型，需寫明結構材料、規(guī)格等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五層：多酯共

39、聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2.PVDC/鋁；復合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。注2：表中的配件一欄應包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。提供包材的檢驗報告（可來自包材生產(chǎn)商或供應商）。（2）闡述包材的選擇依據(jù)。（3）描述針對所選用包材進行的支持性研究。在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察基礎上，需考慮必要的相容性研究，特別是含有有機溶劑的液體制劑或半固體制劑。一方面可以根據(jù)遷移試驗結果，考察包裝

40、材料中的成分（尤其是包材的添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗結果，考察是否會由于包材的吸附/滲出而導致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等，從而引起安全性擔憂。3.2.P.2.5 相容性提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。3.2.P.3.2批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標準。如有過量加入的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出。成分用量過量加入執(zhí)行標準工藝中使用

41、到并最終去除的溶劑3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關鍵步驟以及進行中間體檢測的環(huán)節(jié)。（2）工藝描述：以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應結合不同劑型的特點關注各關鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預處理、直接接觸藥品的內包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的

42、濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標F0值。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。（3）主要的生產(chǎn)設備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號、生產(chǎn)廠、關鍵技術參數(shù)；軋蓋機類型、生產(chǎn)廠、關鍵技術參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關鍵步驟和中間體的控制列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結果支持關鍵

43、步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。3.2.P.3.5 工藝驗證和評價對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預定的參數(shù)范圍內進行。工藝驗證內容包括：批號；批量；設備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應同時提交上市后對前三

44、批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應有編號及版本號，且應由合適人員（例如QA、QC、質量及生產(chǎn)負責人等）簽署。3.2.P.4 原輔料的控制提供原輔料的來源、相關證明文件以及執(zhí)行標準。成分生產(chǎn)商批準文號執(zhí)行標準工藝過程中溶劑的使用與去除如所用原輔料系在已上市原輔料基礎上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料、精制產(chǎn)品的注射用內控標準及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對原料藥、輔料制定了內控標準，應分別提供制劑生產(chǎn)商的內控標準以及原料藥/輔料生產(chǎn)商的質量標準。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商

45、的檢驗報告以及制劑生產(chǎn)商對所用原料藥、輔料的檢驗報告。3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.1質量標準 按下述表格方式提供質量標準。如具有放行標準和貨架期標準，應分別進行說明。檢查項目方法（列明方法編號）放行標準限度貨架期標準限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細菌內毒素其他含量3.2.P.5.2 分析方法 列明質量標準中各項目的檢查方法。3.2.P.5.3 分析方法的驗證按照化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則、化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則、化學藥物雜質研究技術指導原則、化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典

46、附錄中有關的指導原則提供方法學驗證資料，逐項提供，以表格形式整理驗證結果，并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下：有關物質方法學驗證結果項目驗證結果專屬性輔料干擾情況； 已知雜質分離；難分離物質對分離試驗；強制降解試驗；線性和范圍針對已知雜質進行定量限、檢測限準確度針對已知雜質進行精密度重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃取（提?。┓€(wěn)健性3.2.P.5.4 批檢驗報告提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗報告。3.2.P.5.5 雜質分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質，分析雜質的產(chǎn)生來源，結合相關指導原則要求，對于已知雜質給出化學結構并提供結構確證資料，并提供控制限度。可以表

47、格形式整理，示例如下：雜質情況分析雜質名稱雜質結構雜質來源雜質控制限度是否定入質量標準對于最終質量標準中是否進行控制以及控制的限度，應提供依據(jù)。3.2.P.5.6 質量標準制定依據(jù)說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。3.2.P. 6 對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應說明來源并提供說明書和批號。在藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。3.2.P.7 穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果，并提出貯存條件和有效期。示例如下：（1）試驗樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量注內包裝材料注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進行研究。（2）研究內容常規(guī)穩(wěn)定性考察結果項目放置條件考察時間考察項目分析方法及其驗證影響因素試驗高溫高濕光照其他結論加速試驗中間條件試驗長期試驗其他試驗結論填表說明：）影響因素試驗中，尚需將樣品對光、濕、熱之外的酸、堿、氧化和金屬離子等因素的敏感程度進行概述，可根據(jù)分析方法研究中獲得的相關信息，從產(chǎn)品穩(wěn)定性角度，在影響因素試驗的“