流行性感冒的臨床診斷和治療及抗病毒藥物使用

1、1流行性感冒臨床診斷和治療臨床藥學(xué)科臨床藥學(xué)科2n病毒屬于正黏病毒科(Orthomyxoviridae)，大多呈球形顆粒狀，是一種單股負(fù)鏈RNA病毒，根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原分為甲、乙、丙三型。流行性感冒（簡(jiǎn)稱流感）流行性感冒（簡(jiǎn)稱流感）n甲型流感病毒根據(jù)其表面血凝素和神經(jīng)氨酸酶的不同分成多個(gè)亞型，目前已發(fā)現(xiàn)的血凝素有16個(gè)亞型(H1H16)，神經(jīng)氨酸酶有9個(gè)亞型(N1N9)，在人類中流行的主要是甲型H1N1和甲型H3N2亞型。n乙型和丙型流感病毒宿主種類有限，較少發(fā)生流感大流行。3流感流行病學(xué)最顯著的特點(diǎn)流感流行病學(xué)最顯著的特點(diǎn)n突然暴發(fā)、迅速擴(kuò)散，造成不同程度的流行，具有季節(jié)性，發(fā)病率

2、高n全球每年有510的成人和2030的兒童發(fā)生流感，n大部分流感患者可以自愈，但也可出現(xiàn)肺炎、腦炎或心肌炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。n全球每年有300萬500萬例重癥流感，導(dǎo)致25萬一50萬患者死亡。4n2003-2008年我國(guó)北方和南方每年由流感引起的超額死亡率分別為18.0/10萬和11.3/10萬，其中死于呼吸和循環(huán)系統(tǒng)疾病者達(dá)49.2%和46.2%。n2009年全球爆發(fā)新甲型H1N1流感疫情，住院患者中有40%66%影像學(xué)檢查顯示有肺炎，其中有22.9%42.0%可能進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，全部住院患者的病死率為2.7%11.0%。n近年來，我國(guó)還先后出現(xiàn)了H5N1及H7N9禽流感疫

3、情，截至2015年2月23日，我國(guó)共報(bào)告571例人感染甲型H7N9禽流感確診病例，其中212例(41%死亡。同時(shí)有散發(fā)H10N8、H5N6禽流感病毒感染患者報(bào)道，且多為重癥。5流感病毒的復(fù)制流感病毒的復(fù)制n流感病毒通過病毒包膜上的血凝素與上皮細(xì)胞上的唾液酸結(jié)合，宿主細(xì)胞包膜上唾液酸與半乳糖的鏈接有2種空間構(gòu)象，即-2,3鏈接和-2,6鏈接.n禽流感病毒結(jié)合的唾液酸主要為-2,3鏈接，人流感病毒主要為-2,6鏈接，在人類-2,6鏈接主要分布在上呼吸道和氣管， -2,3鏈接主要分布在細(xì)支氣管和肺泡，因此禽流感在人群中的傳播能力相對(duì)較弱，但有較強(qiáng)的致病性6n病毒與細(xì)胞膜結(jié)合后，通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)

4、胞，在細(xì)胞包涵體的酸性環(huán)境下血凝素發(fā)生構(gòu)象改變，導(dǎo)致病毒包膜與內(nèi)涵體的膜相融合，同時(shí)病毒包膜上的M2蛋白(乙型流感對(duì)應(yīng)的膜蛋白為NB和BM2)作為離子通道促使包涵體中的氫離子進(jìn)入病毒，改變病毒蛋白的相互作用，促進(jìn)病毒核糖核蛋白釋放到宿主細(xì)胞的胞質(zhì)，病毒RNA在宿主細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制，病毒蛋白在胞質(zhì)內(nèi)合成、修飾，與病毒RNA結(jié)合包裝，呈成熟的病毒顆粒。病毒顆粒通過唾液酸與宿主細(xì)胞包膜相連接，在病毒包膜上神經(jīng)氨酸酶的作用下連接鍵斷裂，病毒釋放7抗流感藥物分類及作用機(jī)制抗流感藥物分類及作用機(jī)制n神經(jīng)氨酸酶抑制劑(NAI)n通過抑制病毒包膜上的神經(jīng)氨酸酶，阻斷病毒顆粒從感染的宿主細(xì)胞表面脫落，從而阻止病毒在

5、宿主細(xì)胞間的擴(kuò)散。對(duì)甲、乙型流感均有抑制作用。n帕拉米韋、磷酸奧司他韋和扎那米韋81.奧司他韋奧司他韋n奧司他韋是口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑，口服給藥后在胃腸道迅速吸收，經(jīng)肝臟和（或）腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物奧司他韋羧酸，34 h 達(dá)到峰濃度，成人清除半衰期約為7.7h。n奧司他韋具有較高的口服生物利用度，至少 75% 經(jīng)首過代謝轉(zhuǎn)變?yōu)閵W司他韋羧酸，5% 在尿液中以奧司他韋羧酸的形式被重吸收。n奧司他韋可使流感患者的病程縮短 30%，病情嚴(yán)重程度減輕 38%，與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 19%；若在發(fā)病 48 h 內(nèi)使用，病死率可降低 50%（P =0. 000 1

6、）。n雖然在有限的研究中高劑量（150 mg，2 次 /d）奧司他韋并未顯示出更好的臨床療效，但考慮到免疫低下患者及重癥患者病毒持續(xù)復(fù)制時(shí)間可能更長(zhǎng)、耐藥風(fēng)險(xiǎn)更高，且高劑量與正常劑量相比嚴(yán)重不良反應(yīng)率并無顯著差異，一些專家仍建議此類患者（同時(shí)腎功能正常）使用高劑量奧司他韋治療。91.奧司他韋奧司他韋n另外，根據(jù)我國(guó)學(xué)者完成的全球最大樣本量（920 例成人和 541 例兒童）新甲型 H1N1 流感病毒性肺炎臨床研究結(jié)果：建議對(duì)體重 4078 kg 患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量奧司他韋（75 mg，2 次 /d）；但對(duì)于體重 79 kg 的患者，使用較高劑量（150 mg，2 次 /d）。n目前對(duì)于重癥或免疫

7、低下患者的抗病毒治療療程尚無定論，在治療 5d 后病情仍十分嚴(yán)重的患者或核酸檢測(cè)提示病毒持續(xù)復(fù)制者應(yīng)考慮長(zhǎng)療程治療（ 10 d）。n奧司他韋可能會(huì)導(dǎo)致惡心、嘔吐，并增加頭痛、腎臟和精神并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而其對(duì)于并發(fā)癥防治和抑制病毒傳播方面的證據(jù)有限。nWHO 新甲型 H1N1 流感藥物治療指南中，對(duì)于初始表現(xiàn)為重癥或病情開始惡化的患者，推薦盡早開始奧司他韋治療。這一建議適用于所有患者，包括妊娠女性和嬰幼兒。102.扎那米韋扎那米韋n扎那米韋無口服劑型，一般吸入給藥，藥物直接進(jìn)入呼吸道。n扎那米韋可與流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性部位緊密結(jié)合，高選擇性地抑制神經(jīng)氨酸酶。n扎那米韋鼻內(nèi)或經(jīng)口吸人給藥后平均有 1

8、0% 20% 被吸收，12 h 達(dá)最大血漿濃度，其生物利用度平均為 2%，約 90% 以原型經(jīng)尿液排泄，清除半衰期約為 3 h。n扎那米韋可使成人流感患者癥狀縮短 0.6 d，但不減少肺炎發(fā)生率，在兒童中對(duì)肺炎的作用也不顯著。n在扎那米韋預(yù)防性用藥研究中，受試者癥狀性流感發(fā)生率從 3. 26% 降至 1.27%。n目前無證據(jù)顯示扎那米韋可減少流感并發(fā)癥的發(fā)生尤其是肺炎，或降低住院率和病死率。n除可能誘發(fā)支氣管痙攣外，扎那米韋在成人和兒童受試者中的耐受性良好。nWHO 指南推薦，在沒有奧司他韋或不能使用奧司他韋時(shí)，重癥或疾病進(jìn)展患者給予扎那米韋吸入治療。113.帕拉米韋帕拉米韋n帕拉米韋口服吸收

9、迅速，用藥后 24 h 可達(dá)最大血漿濃度。帕拉米韋以原型藥從腎臟清除，其清除緩慢，半衰期約為 7.7 20.8 h。因此可每日給藥 1 次。n臨床研究表明，對(duì)于季節(jié)性流感，靜注帕拉米韋 300 mg 或 600 mg 的療效均非劣于口服奧司他韋治療，嚴(yán)重不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且帕拉米韋對(duì)兒童及有意識(shí)障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者同樣具有良好的療效及安全性。nWHO 新甲型 HINI 流感藥物治療指南推薦，帕拉米韋可作為奧司他韋和扎那米韋的替代選擇。n我國(guó)人感染 H7N9 禽流感診療方案推薦，重癥病例或無法口服者可用帕拉米韋氯化鈉注射液。n我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)帕拉米韋用于治

10、療甲型和乙型流感，并指出其為流感重癥患者、無法接受吸人或口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑的患者和對(duì)其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。 n目前尚無帕拉米韋預(yù)防性用于流感患者中的文獻(xiàn)報(bào)道。1213nM2離子通道阻滯劑n通過阻斷流感病毒M2，蛋白的離子通道抑制病毒復(fù)制，這類藥物僅用于治療甲型流感，對(duì)乙型流感無效。n金剛烷胺和金剛乙胺n由于當(dāng)前的流感病毒對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺耐藥，WHO 和美國(guó) CDC 推薦神經(jīng)氨酸酶抑制劑作為流感抗病毒藥物的一線治療。14n阿比朵爾n通過激活2,5-寡聚腺苷酸合成酶特異性抑制病毒囊膜和宿主細(xì)胞膜的融合，阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，從而阻斷病毒的復(fù)制，另外可

11、以誘生干擾素，通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，縮短疾病的進(jìn)程n利巴韋林n對(duì)RNA和DNA病毒均有一定的抑制作用，體外實(shí)驗(yàn)顯示其具有抗流感病毒作用，但由于利巴韋林的嚴(yán)重不良反應(yīng)15診斷與治療原則診斷與治療原則n在任何時(shí)期 出現(xiàn)發(fā)熱伴咳嗽和（或）咽痛等急性呼吸道癥狀，并且可以追蹤到與流感相關(guān)的流行病學(xué)史者（如患者發(fā)病前 7d 內(nèi)曾到有流感暴發(fā)的單位或社區(qū)、與流感可疑病例共同生活或有密切接觸、從流感流行的國(guó)家或地區(qū)旅行歸來等）需要考慮流感。16診斷與治療原則診斷與治療原則n在流感流行時(shí)期 出現(xiàn)下列情況之一，需要考慮是否為流感：n1. 發(fā)熱伴咳嗽和(或)咽痛等急性呼吸道癥狀n2. 發(fā)熱伴原有慢性肺部疾病急性加重

12、n3. 嬰幼兒和兒童發(fā)熱，未伴其他癥狀和體征n4. 老年人新發(fā)生呼吸道癥狀或原有呼吸道癥狀加重，伴或不伴發(fā)熱n5. 重病患者出現(xiàn)發(fā)熱或低體溫。17重癥流感的危險(xiǎn)因素：重癥流感的危險(xiǎn)因素：n(1)嬰幼兒，尤其是2歲以下的兒童。n(2)老年人(65歲)。n(3)孕婦，以及分娩2周內(nèi)的產(chǎn)婦。n(4)具旮慢性肺部疾病患者，如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病。n(5)具有慢性心臟疾病患者，如充血性心力衰竭n(6)具有慢性代謝陛疾病患者，如糖尿病。18重癥流感的危險(xiǎn)因素：重癥流感的危險(xiǎn)因素：n(7)具有慢性腎臟疾病、慢性肝臟疾病、某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括神經(jīng)肌肉疾病、癲癇、認(rèn)知障礙等，但不包括自閉癥)。n(8)

13、有血紅蛋白病，如鐮狀細(xì)胞性貧血。n(9)免疫功能受損者，如長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、HIV感染、惡性腫瘤。n(10)服用阿司匹林的兒童。19臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn): 以下 1 種或 1 種以上的病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陽性者，可以確診為流感：n1. 流感病毒核酸檢測(cè)陽性(可采用逆轉(zhuǎn)錄 PCR 和實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄 PCR 法)n2. 流感病毒快速抗原檢測(cè)陽性(可采用免疫熒光法和膠體金法)，需結(jié)合流行病學(xué)史作綜合判斷n3. 流感病毒分離培養(yǎng)陽性n4. 急性期和恢復(fù)期雙份血清的流感病毒特異性 IgG 抗體水平升高 4 倍或 4 倍以上。20n流感患者一旦發(fā)病，應(yīng)盡快開始進(jìn)行抗病毒治療，理想情況是癥狀出現(xiàn) 48 h 內(nèi)

14、開始。n早診斷、早治療是提高流感治愈率、降低病死率的關(guān)鍵。越早啟動(dòng)抗病毒治療的臨床獲益越大，但對(duì)于發(fā)病已超過 48 h 的患者，觀察性研究仍支持啟動(dòng)抗病毒治療。n推薦的抗病毒治療療程為 5d，治療 5d 后患者病情仍很嚴(yán)重或有病毒復(fù)制依據(jù)的患者，應(yīng)考慮延長(zhǎng)療程。21流感抗病毒治療流感抗病毒治療n1. 成人流感患者的抗病毒治療： 實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)確診或高度懷疑流感，且有發(fā)生并發(fā)癥高危因素的患者，不論基礎(chǔ)疾病、流感疫苗免疫狀態(tài)以及流感病情嚴(yán)重程度，應(yīng)當(dāng)在發(fā)病48h內(nèi)給予抗病毒藥物治療；需要住院的流感患者若發(fā)病48h后標(biāo)本（咽拭子及痰）流感病毒檢測(cè)陽性，亦推薦應(yīng)用抗病毒藥物治療222.嬰幼兒流感患者的抗

15、病毒治療嬰幼兒流感患者的抗病毒治療n2 歲以下兒童是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，并發(fā)喉炎、氣管炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎及胃腸道癥狀較成人常見，確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開始抗病毒治療。n兒童用藥劑量與成人不同，但療程相同。美國(guó)疾病預(yù)防與控制中心(CDC)推薦所有嬰幼兒及兒童患者口服奧司他韋治療，1 歲患者奧司他韋推薦口服治療劑量為 3 mg/kg,2 次 /d。232.嬰幼兒流感患者的抗病毒治療嬰幼兒流感患者的抗病毒治療n早產(chǎn)兒由于腎功能不成熟，對(duì)口服奧司他韋的清除較慢，對(duì)足月兒推薦的劑量在早產(chǎn)兒中可能導(dǎo)致藥物濃度過高。根據(jù)美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所抗病毒研究協(xié)作組有限的研究數(shù)據(jù)，矯正胎齡

16、40 周的嬰兒奧司他韋的治療劑量分別為1.0 mg/kg，2 次 /d、1.5 mg/kg，2 次 /d和3.0 mg/kg，2 次 /d。243. 老年流感患者的抗病毒治療：老年流感患者的抗病毒治療：n老年流感患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群。n老年患者常患有呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病，因此患者病情多較重且進(jìn)展快，肺炎發(fā)生率高于青壯年，其他系統(tǒng)常見損傷包括流感病毒性心肌炎導(dǎo)致的心電圖異常、心功能衰竭、急性心肌梗死，也可并發(fā)腦炎以及血糖控制不佳等。n老年人確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開始抗病毒治療。254. 妊娠或產(chǎn)后妊娠或產(chǎn)后 2 周內(nèi)流感患者的抗病毒治療周內(nèi)流感患者的抗病毒治療n妊娠或產(chǎn)后 2

17、 周內(nèi)的女性患者是發(fā)生流感并發(fā)癥的高危人群，n中晚期妊娠女性感染流感病毒后除發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)外，易發(fā)生肺炎，迅速出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥甚至 ARDS，可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)。n妊娠女性發(fā)病 2d 內(nèi)未行抗病毒治療者病死率明顯增加；反之，妊娠期接受奧司他韋或扎那米韋治療并沒有導(dǎo)致不良妊娠轉(zhuǎn)歸（先天性畸形、早產(chǎn)和低出生體重）的證據(jù)。n因此，妊娠或產(chǎn)后 2 周內(nèi)女性確診或疑似流感時(shí)應(yīng)盡早開始抗病毒治療，推薦的抗病毒治療劑量與成人相同。265. 5. 重癥流感患者的抗病毒治療：重癥流感患者的抗病毒治療：n對(duì)于重癥患者、有并發(fā)癥或疾病發(fā)生進(jìn)展的患者、流感并發(fā)癥高?；颊?、住院患者，在流感癥狀

18、出現(xiàn) 48 h 內(nèi)啟動(dòng)抗病毒治療獲益最大，但在癥狀發(fā)生 48 h 后進(jìn)行抗病毒治療仍可獲益。n重癥或并發(fā)其他疾病的住院患者，推薦口服奧司他韋或靜脈帕拉米韋治療；n吸入扎那米韋由于缺乏在重癥流感患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)而不被推薦。n一些專家推薦免疫低下患者和重癥住院患者可使用大劑量奧司他韋（成人腎功能正常者:150 mg，2 次 /d）。27抗病毒藥物在流感預(yù)防中的應(yīng)用抗病毒藥物在流感預(yù)防中的應(yīng)用n抗病毒藥物是接種疫苗預(yù)防流感的有效輔助措施，其預(yù)防流感的有效率為 70% 90%，但不能代替疫苗。n為了減少抗病毒藥物耐藥病毒株的出現(xiàn)，不推薦大范圍或常規(guī)應(yīng)用抗病毒藥物預(yù)防流感，不鼓勵(lì)由于社區(qū)、學(xué)校、度假營(yíng)或其他場(chǎng)合的潛在暴露而對(duì)健康兒童或成人使用抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防。 28以下人群在流感流行期間或與流感患者接觸以下人群在流感流行期間或與流感患者接觸后可考慮抗病毒藥物預(yù)防流感：后可考慮抗病毒藥物預(yù)防流感：n接種疫苗后尚未建立穩(wěn)定免疫力（接種后 2 周內(nèi)）的高危人群；n因禁忌證未接種疫苗或接種疫苗后難以獲得有效免疫力（如各種原因所致的嚴(yán)重免疫缺陷、所接種疫苗株此次流行毒株抗原差距性較大）的高合并癥風(fēng)險(xiǎn)人群；n與流感并發(fā)癥高危人群密切接觸的衛(wèi)生保健人員或 1 歲兒童；流感爆發(fā)期間護(hù)士家庭成員或居住長(zhǎng)期護(hù)