阿托伐他汀鈣藥理毒理

1、化學(xué)藥品6類 第三部分 藥理毒理研究資料 阿托伐他汀鈣 藥理毒理研究資料綜述 16.1 前言 活性成分中文通用名：阿托伐他汀鈣 英文通用名：Atorvastatin Calcium Trihydricum 漢語(yǔ)拼音：AtuofatatinggaiCAS號(hào)：134523-03-8化學(xué)名稱：7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲?；?-5-(2-丙基)吡咯-1-基-3,5-二羥基庚酸鈣;R,(R,R)-2-(4-氟苯基)-,-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-(苯胺基)-羥基-1H-吡咯-1-庚酸鈣三水合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O 分

2、子量：1209.42 外觀：白色或類白色粉末，無(wú)色、無(wú)味，稍有吸濕性。 溶解性：易溶于甲醇，微溶于乙醇、丙酮，極微溶于水。16.1.2 適用癥本品可治療其總膽固醇升高，低密度脂蛋白膽固醇升高載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型）患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，可應(yīng)用本品。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法（如LDL血漿透析法）合用或單獨(dú)使用（當(dāng)無(wú)其它治療手段時(shí)），以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。本品適用于冠心病或冠心病等危癥(如：

3、糖尿病，癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等)合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者。 16.1.3 作用機(jī)制阿托伐他汀鈣是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，通過(guò)抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶和膽固醇的合成而降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過(guò)增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體數(shù)目而增加LDL的攝取和分解代謝。阿托伐他汀鈣也能減少LDL的生成和其顆粒數(shù)。阿托伐他汀鈣還能降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，而一些類型的人群對(duì)其他類型的降脂藥物治療很少有應(yīng)答。阿托伐他汀鈣片能降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥以及混合性脂類

4、代謝障礙患者的血漿總膽固醇(TC)、LDL-C和載脂蛋白 B(ApoB)，還能降低極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和三酰甘油(TG)的水平，并能不同程度地提高血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和載 脂蛋白A1(ApoA1)的水平。16.1.4 制劑的劑型及規(guī)格本品的制劑為注射用無(wú)菌粉末，規(guī)格：0.5g、1.0g。16.1.5 立題依據(jù)阿托伐他汀鈣最早是由美國(guó)華納-蘭伯特公司研制成功，1997年首先在英國(guó)上市，同年在美國(guó)上市，由輝瑞代理銷售。2004年，阿托伐他汀鈣成為全球第一只銷售額突破百億美元的藥物，2007年美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿托伐他汀鈣新增了用于非致命性心梗、中風(fēng)、心臟手術(shù)、心衰和心臟

5、病的胸部疼痛等5個(gè)適應(yīng)癥，從而鞏固了其在高脂血癥治療藥市場(chǎng)中的地位。原料藥方面，由浙江東港率先突破，從2005年前已經(jīng)有一定規(guī)模出口。2009年開(kāi)始，該產(chǎn)品專利陸續(xù)到期，出口規(guī)模也已經(jīng)成倍增長(zhǎng)。但從國(guó)際醫(yī)藥但從全球和國(guó)內(nèi)阿托伐他汀鈣的銷售情況來(lái)看，阿托伐他汀鈣的需求目前還處于上升階段，國(guó)內(nèi)銷售額和在抗血脂類藥物中的市場(chǎng)份額都逐年增加，市場(chǎng)前景較好，預(yù)計(jì)未來(lái)銷售額還會(huì)不斷增加。因此，我公司決定研發(fā)本產(chǎn)品，降低藥品價(jià)格，造福患者，同時(shí)為企業(yè)帶來(lái)效益。16.2 藥理毒理研究總結(jié)16.2.1 藥效學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料何文凱5等研究了阿托伐他汀鈣對(duì)自發(fā)性大鼠血壓及左室功能的影響，從上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心購(gòu)入

6、30只大鼠，其中雄性21只為高血壓實(shí)驗(yàn)組(SHR)，雄性9只為正常血壓對(duì)照組(WKY)，均為10周齡。WKY組9只，予以普通顆粒飼料喂養(yǎng)；SHR-A組(阿托伐他汀鈣治療組)大鼠11只，予以阿托伐他汀鈣50 mg/(kg.d)混入普通飼料粉中，制成餅狀喂養(yǎng)；SHR組(高血壓對(duì)照組)大鼠10只。予以普通顆粒飼料喂養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)共16周。本研究中SHR-A組SBP較SHR組低17.11 mmHg，組內(nèi)自身比較實(shí)驗(yàn)前后未見(jiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義增高，提示阿托伐他汀鈣的干預(yù)有延緩血壓升高的趨勢(shì)，對(duì)SHR血壓控制有良性的影響，。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)SHR-A與SHR體質(zhì)量比較未見(jiàn)明顯差異，提示藥物對(duì)SHR的生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)顯著影響。辛平

7、5等利用廣東醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué)部提供的24只清潔劑雄性SD大鼠，體重250 g左右，進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)探討阿托伐他汀鈣是否通過(guò)改善AMI合并血脂異常大鼠交感神經(jīng)重構(gòu)，發(fā)揮抗心律失常作用及其相應(yīng)的機(jī)制。將大鼠隨機(jī)分為3組：假手術(shù)組(A組)；AMI合并血脂異常組(B組)；藥物干預(yù)組(C組)，每組均為8只。首先制作血脂異常模型5：除A組外，B組和C組每日予以10 mg/kg脂肪乳劑灌胃，共4周。末次灌胃后禁食12 h，眼眶靜脈取血，分離血清，測(cè)定血清血脂水平。按照血脂水平納入實(shí)驗(yàn)對(duì)象，繼續(xù)予以脂肪乳劑灌胃至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。A組予以相應(yīng)量的0.9%氯化鈉溶液灌胃。B組和C組大鼠在血脂異常造模成功的基礎(chǔ)上制作AMI模

8、型：腹腔麻醉后，暴露心臟，用6-0絲線結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支，結(jié)扎完后逐層關(guān)胸。C組術(shù)后第1天即給予阿托伐他汀鈣10 mg/(kg.d)，灌胃4周，B組予以相應(yīng)量0.9%氯化鈉溶液灌胃。A組開(kāi)胸后相應(yīng)部位冠狀動(dòng)脈只穿線不結(jié)扎。研究結(jié)果表明阿托伐他汀鈣干預(yù)后顯著改善了AMI合并血脂異常大鼠的氧化應(yīng)激狀態(tài)，改善AMI合并血脂異常大鼠梗死周邊區(qū)交感神經(jīng)重構(gòu)。16.2.2 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料阿托伐他汀口服后吸收迅速；12 h 內(nèi)血漿濃度達(dá)峰。阿托伐他汀片的生物利用度為95%99%， 血漿蛋白結(jié)合率為98%，血漿半衰期為14 h。98%以上的阿托伐他汀與血漿蛋白結(jié)合， 由細(xì)胞色素P450 3A4 代

9、謝成鄰位和對(duì)位羥基衍生物及多種氧化產(chǎn)物5。竇宇紅5等人由武漢生物制品研究所購(gòu)入18只雄性健康新西蘭兔，平均體重2.32 kg，將兔隨機(jī)分組：正常對(duì)照組、10 mg/(kg.d)阿托伐他汀鈣組、15 mg/(kg.d) 阿托伐他汀鈣組，每組6只。給藥前兔禁食12 h、經(jīng)耳靜脈取血3-5 mL，給藥后按照服藥后的時(shí)間取血，血液樣品的處理與保存參照文獻(xiàn)5進(jìn)行。18只新西蘭兔分別單劑量投服10 mg/(kg.d)、15 mg/(kg.d) 阿托伐他汀鈣的平均藥物濃度-時(shí)間曲線如圖1所示，主要藥代學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。圖1 兔投服阿托伐他汀鈣后血漿中平均藥物濃度-時(shí)間曲線。C1：10 mg/(kg.d)組的濃度-時(shí)間曲線，C2：15 mg/(kg.d)組的濃度-時(shí)間曲線表1 兔投服阿托伐他汀鈣后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)16.2.3 毒理學(xué)試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料416.2.3.1 一般藥理學(xué)在2010 年全球最暢銷的20 種藥品中，美國(guó)輝瑞公司用于降低膽固醇的阿托伐他汀鈣居于首位， 達(dá)到118 億美元。其通過(guò)抑制HMG-CoA 還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過(guò)增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體數(shù)目而增加LDL 的攝取和分解代謝4