GMP獸藥生產質量管理規(guī)范培訓指南

1、第九章  生產管理概述    生產管理是獸藥生產個的重要環(huán)節(jié)，也是獸藥GMP的重要組成部分。按照獸藥GMP的精神，合格的產品質量是設計和生產出來的，而不是僅僅依靠檢驗檢出來的。實施獸藥GMP就是要使企業(yè)的質量工作的重點從傳統(tǒng)的產品檢驗轉向對生產過程的控制。只有嚴格控制生產全過程以及影響生產質量的各種因素，才能確保最終的產品萬無一失，獸藥GMP的“預防為主”的原則在生產管理的環(huán)節(jié)中得到了較多的體現。    獸藥生產過程是一個以工序生產為基礎的過程，任何一個工序出現波動(如人員、環(huán)境、設備、原輔料、工藝等)，必然要引起成品質量的

2、波動。因此，通過生產過程的控制來保證質量是獸藥GMP的基本思想。企業(yè)的生產管理部門的工作目標是：確保生產按照預定的生產方法和其他相關程序及獸藥GMP的要求進行，確保生產過程是處在受控狀況下，從而保證產品符合質量標準要求和獸藥GMP的要求。    要實現這個目標，需要具備三個基本要素：要有具備專業(yè)知識和操作技能的生產管理人員和操作人員，即需要訓練有素的人員。需要各種優(yōu)良的文件，如文件化的工藝規(guī)程、標準操作規(guī)程、批生產記錄等。需要非常有效的過程監(jiān)控，對生產全過程和相關措施進行嚴格的監(jiān)控，并進行記錄，保證生產按預定工藝進行。本章主要介紹怎樣在清晰、準確、有效的生產管理文

3、件的支撐下，對生產的全過程進行嚴格控制，同時根據不同的獸藥制劑生產過程，分別介紹一些有關的生產管理技術要求。第一節(jié)  生產管理文件    本節(jié)生產管理文件是指生產管理中的工作標準，包括：工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程和生產記錄。    一、工藝規(guī)程的制訂、修改和更改    （一）制訂        獸藥GMP在第七十二條明確規(guī)定了生產獸藥必須制訂生產工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程。工藝規(guī)程是獸藥生產和質量控制中最重要的文件，是規(guī)

4、定生產所需要原料和包裝材料等的數量、質量，以及工藝、加工說明、注意事項、生產過程控制的一個或一套文件，是企業(yè)組織和指導生產的重要依據，也是技術管理工作的基礎。制訂工藝規(guī)程的目的是為生產各部門提供了一個共同遵守的技術準則，以保證每一獸藥產品在整個有效期內都能保持預定設計的質量。工藝規(guī)程的制訂及管理沒有一個固定的模式，與各企業(yè)的機構設置有關。一般工藝規(guī)程必須由具有足夠制藥知識和經驗并通曉產品的生產和質量管理的人員組織編寫。編寫后，應由質量管理部門組織企業(yè)的專業(yè)人員進行審核，經主管生產和質量的負責人批準后執(zhí)行。這一活動需有文字記錄，并有編寫人、審核人、批準人的簽字、日期及批準執(zhí)行的日期。（二）主要內

5、容工藝規(guī)程雖沒百千篇一律的格式，但從獸藥GMP要求和實踐來看，通常原料藥的工藝規(guī)程按每一品種編制，制劑除可按品種編制外，也可按劑型編制通用的工藝規(guī)程，然后再按具體品種的特性編制產品的工藝規(guī)程，涉及通用部分可只體現文件號。一般工藝規(guī)程出以下幾部分組成：1封面與首頁  封面上應明確本工藝規(guī)程是某一產品或某一劑型的生產工藝規(guī)程，明確編制人、審核人、批準人簽字及日期，明確批準執(zhí)行日期。2目錄  工藝規(guī)程可分若干單元，每一單元可細分，目錄中應注明單元際題及所在頁碼。3正文  正文是工藝規(guī)程的核心部分，應根據本企業(yè)的產品和獸藥GMP的要求來分別制訂原料和制劑的工藝規(guī)程。4補充

6、部分  指附錄和附頁，一方面對正文內容所作的補充，另一方面是用以幫助理解標準的內容，以便于正確掌握和使用。附：工藝規(guī)程制訂示意圖附：制劑工藝規(guī)程的主要內容。1.         產品名稱、劑型、規(guī)格。2.         處方和依據。3.         生產工藝流程。4.      &#

7、160;  操作過程及工藝條件。5.         工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生(包括對凈化化級別要求)。6.         本產品工藝過程中所需的SOP名稱及要求。7.         原輔材料、中間產品和成品的質量標準和技術參數及貯存注意事項。8.         中間產

8、品的檢查方法及控制。9.         需要進行驗證的關鍵工序及其工藝驗證的具體要求。10.     包裝要求、標簽、說明書(附樣本)與產品貯存方法及有效期。11.     原輔材料的消耗定額、技術經濟指標、物料平衡以及各項指標的計算方法。12.     設備一覽表、主要設備生產能力。13.     技術安全及勞動保護。14.  

9、60;  勞動組織及崗位定員。15.     附錄(常用理化常數、曲線、圖表、計算公式及換算表等)。16.     附頁(供修改時登記批準日期、文號和內容用)。(三)工藝規(guī)程編制中應注意的事項(1)內容全面。如從獸藥批準文件到生產控制的方法、各種質量標準直至該品種工藝規(guī)程變更的登記等。(2)有較多內容相同或重復時，可采取將相同內容匯編等形式，集中為一個或幾個文件，工藝規(guī)程中可只體現版本號成文件號等。(3)以體現生產方法為原則，不必過細；但可形式多樣化，以實用、能作為其他文件的重要依據為原則。(四)修訂與更

10、改工藝規(guī)程一經批準，不得任意改動，各級操作人員和管理人員都應嚴格執(zhí)行。對不符合工藝規(guī)程的指令或無批準手續(xù)變更操作的指令，操作人員應該拒絕執(zhí)行。工藝規(guī)程一般35年修訂一次。當有重大工藝改革、設備更新、原輔料變更等，需要組織工藝驗證，證明對質量無影響時才能通過批準更改工藝規(guī)程。一般的工藝和設備改進項目，由有關部門提出書面報告，經試驗在不影響產品質量情況下，通過規(guī)定的程序，批準修訂稿，修訂稿的編寫、審核、批淮程序與制訂程序相同，并注明修改日期、實施日期、各級人員的簽字。二、崗位操作法和標準操作規(guī)程的制訂、修改和更改1制訂  崗位操作法是對備具體生產操作崗位的生產操作程序、技術、質量管理等方

11、面作進一步詳細要求。標準操作規(guī)程也稱SOP，是經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法，也就是對某項具體操作所作的書面文件企業(yè)可選擇一種形式進行編制。目前多數企業(yè)選擇制訂SOP文件。這二份文件也均應有專人組織編寫，經技術負責人審核，質量管理部門批準后執(zhí)行，崗位操作法和SOP應有編寫人、審核人、批準人的簽字及批準執(zhí)行日期。 附：SOP的制訂程序(見下頁示意圖) 2主要內容 (1)崗位操作法內容雖不同于工藝規(guī)程，但也可分為封面與首頁、目錄、正文和補充幾個部分，其中封面、目錄、補充部分參考前述工藝規(guī)程，正文內容有不同的側重。附：制劑崗位操作法。1)  

12、;      崗位操作法名稱。2)        編號、頒發(fā)部門、生效日期。3)        所屬生產車間名稱(如必要，指明產品名稱)、崗位名稱。4)        原輔材料、上工段中間產品名稱、質量標準、性能及每批使用量。5)        生產操作方法與要點。6)

13、        重點操作的復核制度以及防止混藥、差錯的注意事項。7)        工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生，以及防止污染的注意事項。8)        主要設備或工器具的名稱、規(guī)格要求以及維護、使用與清洗及檢查方法及驗收。9)        安全防火和勞動保護。10)     異常現

14、象的報告及處理。11)     本崗位制成品的名稱及質量標準。12)     度量衡器的檢查與校正。13)     綜合利用與“三廢”治理。14)     本崗位物料平衡、技術經濟指標及其計算。15)     附錄(有關理化常數、計算公式、換算表等)。16)     附頁(供修改時登記批準日期、文號和內容用)。(2)標準操作規(guī)程(SOP)。標準操作規(guī)程(SO

15、P)是指經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。也可作為組成崗位操作法的基礎單元。SOP包括生產操作、輔助操作以及管理操作規(guī)程。企業(yè)可根據產品或崗位的操作需要制訂SOP或崗位操作法，只要能滿足生產和質量管理的要求，不強求崗位操作法或SOP的名稱或數量。附：SOP主要內容1)        操作法名稱。2)        編號、頒發(fā)部門、生效日期。3)        所屬生產(或管理)部

16、門、產品、崗位、適用范圍。4)        操作方法(或工作方法)及程序。5)        采用原輔材料(中間產品、包裝材料)的名稱、規(guī)格。6)        采用工器具的名稱、規(guī)格及用量。7)        操作人員。8)        附錄。

17、9)        附頁。(3)SOP編制中的注意事項。1)        對要進行的工序操作(作業(yè))給出一個合適的名稱。2)        對要達到的目的，和本作業(yè)的職責規(guī)定明確。3)        對本SOP規(guī)定的范圍應明確。4)       

18、工作程序流程化，逐步展開，明確由誰作業(yè)，作業(yè)內容是什么，作業(yè)所應達到的標準，5)        如何達到，誰來監(jiān)控，作業(yè)的批準人或授權人明確。6)        對較大系統(tǒng)的作業(yè)管理，可先有個原則，然后再細化。7)        切忌教條，生搬硬套。(例SOP范文，參考附表)3修訂與更改  崗位操作法和SOP一般不超過2年修訂一次，其修訂、審核、批準程序與制訂時相同。（一） 制

19、訂與修訂    企業(yè)根據生產規(guī)程的要求，按照SOP的操作程序進行生產操作，必然要產生一系列的生產管理記錄。這些記錄是生產過程的操作憑證，反映生產環(huán)節(jié)的實際情況，是文件管理的一部分，因此生產管理的記錄應根據工藝規(guī)程、操作要點、技術參數等內容設計，能體現出產品的特點。記錄的設計、修改等程序應該與工藝規(guī)程等制訂、修訂程序相同。    (二）生產記錄類文件的主要內容    1崗位操作記錄  崗位操作記錄是指執(zhí)行崗位操作法或SOP的記錄。崗位操作記錄可與崗位操作法或SOP設計在一起，便于對照操作要求及檢查

20、；也可以表格形式作為執(zhí)行崗位操作內容填寫。以表格形式記錄時必須按崗位操作法或SOP要點設計，防止關鍵操作記錄的遺漏，以充分體現操作過程的受控情況及記錄的可溯性。附：崗位操作記錄主要內容1)        崗位操作法或SOP的名稱。2)        編號、頒發(fā)部門、生效日期。3)        產品名稱、所屬部門及本崗位名稱。4)     

21、;   本崗位半成品名稱及批號、規(guī)格。5)        操作開始及完成時間。6)        上批清場工作記錄、操作人及檢查人姓名。7)        本崗位投入物料的品名、批號、規(guī)格、數量、質量情況及來源、投料人及復核人姓名(簽名)。8)        本崗位操作過程、工藝條件及參數。9)&#

22、160;       設備的清洗、運轉情況。10)     本崗位半成品(或成品)質控內容及結果，質控人員姓名及報告單編號。11)     物料平衡及差異情況說明。12)     特殊情況紀要及注釋。13)     本崗位操作人員、檢查人員及崗位負責人姓名。括各崗位操作記錄和其他相關記錄。批生產記錄能提供該產品的生產歷史，以及與質量有關的所有情況，批生產記錄有質量的可追溯性，通

23、過記錄可以了解生產全過程的產品數量和質量情況，全面反映產品工藝規(guī)程的執(zhí)行過程和結果。    附：(1)批生產記錄主要內容：1)        編號。2)        產品名稱、規(guī)格。3)        生產批號；生產指令。4)        開始生產日期和時間，各工序半成品及成品完成的日

24、期。5)        各工序生產負責人、操作者及檢查員姓名。6)        各工序清場操作記錄，操作者及檢查員姓名。7)        各工序采用的原物料名稱、規(guī)格、質量及數量。8)        工藝過程各種關鍵參數及產出數量。9)      

25、0; 各工序使用的設備及使用情況。10)     各工序生產過程質控記錄及質控人員姓名。11)     各工序的物料平衡及評估和說明。12)     本批產量。13)     本批產品成品檢驗記錄及報告單號碼。14)     對特殊情況的紀要和注釋。15)     該產品生產負責人簽名。(2)批生產記錄的組成：1)   

26、0;    生產計劃單和生產指令。2)        各工序崗位操作記錄。3)        各工序的交接記錄。4)        中間品、半成品的質量控制記錄。5)        工藝查證記錄。6)        各工

27、序的清場記錄。7)        質量檢驗報告等。    3批包裝記錄  批包裝記錄是指每批產品包裝工序操作內容的記錄。實際上是包裝與貼簽工序在SOP指令下的記錄。為保證所用的標簽、標示物和包裝材料的使用正確性，應制定嚴格的SOP并記錄整個操作過程。批包裝記錄與批生產記錄一起組成批檔案。批包裝記錄的主要內容：(1)編號。(2)產品名稱、規(guī)格、包裝規(guī)格。(3)生產批號。(4)操作開始及完成日期。(5)上一批清場操作記錄(副本)及本次包裝清場記錄（正本）。(6)重要階段操作者和檢查者姓名。

28、(7)待包裝產品的數量、計劃生產成品量與實際產品量及說明。(8)包裝過程質控記錄及質控人員姓名，以及包裝完成后的檢驗核對結果，核對人簽名。(9)包裝操作過程，包括設備及包裝生產線的使用情況。(10)使用的包裝材料記錄，包括有批號的標簽和使用說明書樣張及產品合格證。(11)領、退料及銷毀記錄以及發(fā)放、領用、核對人員的簽名。(12)裝箱記錄，有無并批，并批的批號記錄以及本批的零頭去向。(13)包裝工序負責人簽名。需要特別說明的是：待包裝產品的名稱應依據國家獸藥典標準或經批準的法定標準來填寫，不同的規(guī)格也應在標示物上明顯標示，避免混淆。記錄包裝產品應分別記錄大、小包裝數量，以便于核對數量，避免漏裝。

29、4清場記錄  清場包括清理場地和清潔場地，清場的目的在于有效地防止生產中獸藥混淆和差錯事故產生，防止交叉污染的產生，所以，清場也是獸藥GMP的重要內容。清場記錄就是對清場過程進行準確記錄，內容至少包括：工序名稱、產品名稱、生產批號、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人簽名等。清場記錄可以與批生產記錄設計在一起，其中檢查項目至少涉及四個方面：(1)物料(原輔料、半成品、包裝材料、成品、剩余材料、散裝品、印刷標志物等）。(2)生產指令、生產記錄等書面文字材料。(3)生產中的各種狀態(tài)標志等。(4)清潔衛(wèi)生工作。（三）批生產記錄設計編制注意事項(1)應有反映生產過程的主要環(huán)節(jié)及重要細節(jié)的記錄

30、。(2)應能反映工序的順序性，確保工藝暢通，對工序依次進行編號。(3)應能反映各工序是否按規(guī)定的步驟執(zhí)行，有檢查的記錄。(4)更好的設計應能指導備工序的操作人員按SOP執(zhí)行。(5)應能反映各工序操作過程中各工藝參數允許或合理的偏差范圍，并有在受控狀態(tài)下的記錄。(6)記錄應具有可追溯性、惟一性，能正確反映不同批的生產情況。(四)記錄填寫中的注意事項：(1）內容真實，數據完整，記錄及時，不能造假記錄。(2)字跡消晰，端正，不能用鉛筆填寫。(3)不得撕毀或任意涂改記錄，更改錯誤時，不能用刀刮，不能用橡皮和涂改液，應在錯誤處劃一橫線，在旁邊重寫，簽名并注明日期。(4)按表格設計的內容填寫齊全，不能留有

31、空格，如無內容填寫時要用“”表示，重復上面內容記錄時，不能用“同上”或簡寫符號“、”表示，應重新抄寫。(5)品名不得簡寫，應寫全名，如硫酸慶大霉素，不能寫成“慶大”。(6)與其他崗位、班組或車間有關聯(lián)的操作記錄應做到致性、連貫性。(7)操作者、復核者均血填寫全名，不能只寫出姓或名。（8）填寫日期應橫寫，不能簡寫。如2002年1月20日不行寫成02、1/20或20/1等形式。四、生產管理文件的管理和發(fā)放一經批準生效的生產工藝規(guī)程、SOP等文件，均應建立編號，確定保密級別、打印數量和發(fā)放部門，并填寫發(fā)放登記表。初稿及正式件應由技術檔案室存檔。當上述文件修訂和更改時，應將批準的修訂稿及時發(fā)放至有關部

32、門，同時收回作廢的文件，并將收回的文件置技術檔案室存檔。五、生產管理文件編制的若干規(guī)定(1)各種工藝技術參數和技術經濟定額之計量單位均按國家規(guī)定采用法定計量單位。(2)成品按中華人民共和國獸藥典或獸藥管理部門批準的法定名稱為準。(3)原輔料名稱一律采用化學名，適當附注商品名或其他通用別名。(4)成品、中間體、原料分子量一律以最新國際原子量表計算，取兩位小數。11附錄：（略）12附頁：（略）第二節(jié)  生產過程的管理    生產管理系統(tǒng)的運作以生產過程的有效受控為手段，從根本上保證產品的質量。生產過程實際上包含了二個過程，一是物料的加工過程，即原輔料一加工一

33、成品入庫的過程；二是文件的傳遞過程，即從生產指令開始，下發(fā)各種批生產文件，完成各種批生產記錄，最后逐級上報匯總，這二個過程是互相交織的，通過對文件傳遞過程的控制來實現對物料流轉過程的控制，其中真正控制生產過程的，還是各級員工，人是獸藥生產的主體。因此，生產過程的管理也是各級人員依據標準文件，在物料加工過程中對各個環(huán)節(jié)的質量控制。    一、生產指令的下達    一批獸藥的生產起始于該產品的生產指令的正式下達，生產指令應為書面的文件。由誰發(fā)出生產指令，沒有統(tǒng)一的規(guī)定，通常情況下由生產管理部門根據生產計劃下達。有些獸藥企業(yè)和一些人用藥生產

34、企業(yè)使用計算機來控制物流，他們的生產指令通常由計劃部門下達。指令告訴人們應做什么，如何才能做好。生產指令一般應有品名、規(guī)格、批號、批量、操作要求等內容。    生產車間一般有專人接收生產指令。接收的過程也是對指令中數量和內容準確性的確認。只有核對無誤后才能將其分發(fā)至各工段。一般由各工段長負責接收相應的文件，再下發(fā)至相應的班組。通過這樣一個生產指令的傳遞過程，使每個與該批有關的生產人員都能準確無誤地知道自己的任務，這是生產過程中受控的第一步。    二、生產前的準備    (1)各工序向倉庫、車間中間庫或上

35、工序領取原輔料、半成品(中間產品)、包裝材料等，應有專人驗收，記錄登帳，并辦理交接手續(xù)。通過查驗代號、名稱、批號、清點數量等，確認收到物料的品種、批號和數量準確無誤。劇毒物的領料應有特殊的規(guī)定，應符合國家的有關規(guī)定。    (2)對有些影響制劑和原料藥質量的原輔料，在質量、批號有所改變時，應進行產前小樣試制，憑小樣合格報告，經有關部門批準才能投入正式生產。    (3)生產操作開始前，操作人員必須對工藝衛(wèi)生、設備狀況、管理文件等進行檢查，并記錄撿查結果。檢查內容主要為：    生產場所的環(huán)境、設施衛(wèi)生是否

36、符合該區(qū)域清潔衛(wèi)生要求。    上一班是否進行過清場，清場者、檢查者是否簽字，末取得“清場合格證”不得進行下一步生產。    對設備狀況進行嚴格檢查，檢查合格并掛上“合格”標牌后才能使用。正在檢修或停用用的設備應掛上相應的標志。所有的工具、容器、設備是否已按清洗SOP完成并符合標準。對生產用計量容器、度量衡器以及測定、測試儀器、儀表要進行必要的檢查、校正，符合規(guī)定以后才能使用。對超過計量檢查周期的計量設備不能使用。檢查與生產相適應的相關文件，記錄(如工藝規(guī)程、SOP、批生產記錄等)是否齊全、準確。對所用原輔料、半成品(中間體)進行核對

37、，準確無誤后方可使用。三、生產過程中的工藝管理    (1)所有的崗位操作必須嚴格執(zhí)行工藝規(guī)程、崗位操作法或GMP的規(guī)定，不得擅自改動。    (2)獸用生物制品必須嚴格按照獸用生物制品規(guī)程或農業(yè)部批報的工藝規(guī)程生產。    （3)無菌產品的藥液從配制到滅菌(或除菌過濾)的時間間隔要有明確的規(guī)定，如大容量最終滅菌注射液，一般規(guī)定從配制到灌裝4h內完成，灌裝完到滅菌6h內完成最終滅菌的小容量注射劑應在24h內完成配制、灌封、滅菌的過程。非無菌的液體制劑也應在規(guī)定時間內完成配制、灌裝的過程。 

38、60;  (4)直接接觸無菌藥而的包裝材料，設備容器的清洗、干燥、滅菌到使用時間應行規(guī)定。如瓶子經滅菌后貯序時間不超過2天，超過時間尚未用完的瓶子，需要滅菌或重新清洗滅菌。    (5)生產中的稱量、計算及投料要有人復查，操作人、復查人均應簽字。稱量、投料等都是關鍵崗位，操作者必須嚴格按照SOP的要求，使用經質量管理部門檢驗合格的原輔料，并對名稱和數量實施有效的復核、復查制度，生產記錄上應充分體現復查結果，操作人和復查人都應按實際稱量數據進行記錄，并簽上全名。    (6)對檢測所需時間較長的中間品以及中藥制劑生產中所需貴重

39、、毒性藥材和中藥飲片，在下一步操作時，需有兩人監(jiān)控投料，并有記錄，操作者和監(jiān)控者均應簽字。    (7)各工序生產的半成品(中間品)應按工藝規(guī)程規(guī)定的半成品(中間品)質量標準，作為上下工序交接驗收的依據。車間應設立半成品(中間品)的中轉庫。中轉庫也應按合格、待檢、不合格分別堆放，待中間品檢驗合格后才能進入下工序，并填寫半成品(中間品)交接記錄。不合格的半成品(中間用)應貼上不合格證，不得流入下工序。    (8)車間工藝員應按照“工藝規(guī)程”規(guī)定和質量控制要點，進行工藝查證，及時預防、發(fā)現和消除事故差錯，并做好工藝查證記錄。應根據不同的

40、產品劑型特點來設計工藝查證的內容和記錄表。    (9)生產中所用的容器、轉移容器等均應有標簽，標吸所生產獸藥的名稱、規(guī)格、批號。    (10)生產中發(fā)生偏差或需要更改參數時，應有變更程序并有審批手續(xù)。    (11)生產中發(fā)生事故，包括安全事故和質量事故，均應按制定的事故管理和質量事故處理程序的有關規(guī)定及時處理、報告，并作好相應的記錄。    四、批號的管理    1批號的含義  在規(guī)定期限內具有同一性質和質量，并存同一連續(xù)生產周期

41、中生產出來的一定數量的獸藥，為一批。用于識別“批”的一組數字或字母加數字稱為批號。每批產品均應編制生產批號。使用批號可以追溯該批獸藥的生產歷史和生產質量的全過程。批號的編制方法由各企業(yè)自行決定，通常的批號編制為：年一月一流水號，返工批號在正常批號后面加(R)，混合批號可在生產批號后加(M)，或標明哪二批混合例如：20020120(13，17)表明是由第13批和17批混合而成，同時車間應填寫混合批號登記表。    2批號的劃分  一個批量的獸藥，編為一個批號，批號的劃分應具有代表性，從下達生產指令時批號已經生成，該批號將跟隨生產的全過程并貫穿在生產記錄中。

42、    批的劃分原則如下：    (1)大、小容量注射劑以同一配液罐一次配制的藥液所生產的均質產品為一批，如使用數臺滅菌設施，過濾設備，灌封設備，則必須經驗證，確有同一性能者。當一個配制批用多臺滅菌器時，每次滅菌數可作為一個小批。    (2)無菌分裝注射劑以同批原料粉在同一連續(xù)生產周期內生產的均質產品為一批，如使用多臺分裝設備時，經驗證確有同一性能者。否則批號應能表示出所用的分裝設備。    (3)凍干無菌分裝注射劑以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產

43、品為一批，當使用多臺凍干設備時，則應驗證確有同一性能者。否則批號應能表示出所用的凍干設備。    (4)片劑、膠囊劑等以壓片前或膠囊灌封前使用同臺混合設備的一次混合量生產的均質產品為一批。使用多臺壓片、填充設備時，則應驗證確有同一性能者。    (5)口服液體制劑以灌裝前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。使用多臺灌裝設備時，則應驗證確有同一性能者。    (6)粉劑、可溶性粉劑、預混劑以分裝前使用同一臺混合設備一次混合且生產的均質產品為一批。    (7)原料藥的批劃分

44、出幾種情況：    連續(xù)生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規(guī)定限度內的均質產品為一批。    間歇生產的原料藥，可由一定數量的產品經最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產品為一批，混合前的產品必須按同一工藝生產并符合質量標準，并具有可追蹤的記錄。    原料藥生產中的中間體參照以上原則另行編制生產批號。(8)中藥提取物已經最后一次混合所生產的均質產品為一批。(9)獸醫(yī)生物制品的批號按獸用生物制品規(guī)程確定。   五、包裝管理   包裝生產一般指從包裝操作至入庫的過程。

45、獸藥產品質量不僅包含了內在質量，也包含了外在質量，所以，包裝生產對產品質量起到十分重要的作用。    1包裝操作的前提條件  對生產過程中既符合工藝規(guī)程和SOP的要求，又符合質量標準的產品，方能進行包裝操作，下達批包裝指令。    2包裝操作前準備  包裝車間在接到生產指令后，應核對待包裝物的品名、規(guī)格、數量、包裝要求等。同時對包裝材料進行核對，調整打印批號和有效期的設備，并打印一張，核對是否正確，份量是否合適。并設有專人進行復核，防止差錯產生。    3標簽、說明書的使用 

46、 用于包裝生產的標簽、說明書等經質量部門檢驗合格后才能使用。生產前必須由車間填寫需料送料單，并由專人到倉庫限額領取。未印批號的剩余標簽、說明書應退回倉庫，已印有批號的剩余標簽和廢標簽應按“標簽報廢程序”等有關規(guī)定予以銷毀。已印制標簽與說明書內容的包裝材料，其領用、使用、銷毀程序與標簽相同。    4入庫  包裝結束，尚未獲得質量管理部門簽發(fā)的合格證的產品，不能入庫，應移入待檢區(qū)，并用明顯的狀態(tài)標志，當取得合格證后，才能正式入庫、入帳，進入銷售環(huán)節(jié)。    某些已包裝的制劑產品，因檢驗周期長，在未取得檢驗結果前已包裝的，可按成

47、品寄庫的規(guī)定辦理寄庫手續(xù)，收到檢驗合格的報告單后再重新辦理入庫手續(xù)。    5批包裝記錄  在整個包裝生產過程中，應及時按SOP的規(guī)定，填寫批包裝記錄，通過及時、準確的慷，從各個方面反映對SOP的執(zhí)行情況，使差錯降至最低。包裝操作完成后所形成的批包裝記錄，應與批生產記錄一起保存，保存應該一致，批包裝記錄的管理與批生產記錄管理相同。6包裝注意事項1)        同一車間同時有數條生產線進行包裝時，應有防止混淆的措施，或有明顯的隔離欄等。2)   

48、0;    每個包裝線現場應持牌明示包裝物名稱、批號。3)        包裝車間使用的潤滑油、粘貼劑、清潔劑、油墨等應分別定點放置，并且有明顯標記顯示，以免用錯。4)        獸藥零頭包裝最多可以2個批號合為一箱，合箱外應標明箱內所有批號，并且填寫裝箱記錄。六、物料平衡的檢查物料平衡可以包括兩個方面，一是指收得率必須在規(guī)定的限度內，二是指印刷包裝材料的數額平衡。1)    

49、60;   制劑生產必須按處方量的100%投料，不能因為質量標準規(guī)定含量有一定的幅度而采取低限投料的錯誤做法，不能保證在有效期內藥物質量還能保持在合格狀態(tài)，對一些已知某成分在生產或貯存期間含量會下降的產品，應在工藝規(guī)程中規(guī)定增加投料量，以保證產品在有效期內有效。2)        產品的理論產量與實際產量之間應該有一個合理的可允許的偏差?？紤]到生產中的誤差、損耗，不會沒有偏差，因此要在計算出一個理論產量后，還要在工藝規(guī)程中規(guī)定一個合理的、允許的正常偏差。3)    

50、    每批產品在生產作業(yè)完成后，應該填寫物料的結存量，對照理論產量對物料平衡進行檢查，檢查偏差是否在限定的范圍內。印刷包裝材料的數額平衡可能通過以下方法計算：偏差=發(fā)放數使用數報廢數退庫數X100%使用數+報廢數    如果出現較大的負偏差，超出規(guī)定的范圍，有可能是漏貼標簽引起的，所以需要返工檢查，在查明原因，得出合理的解釋，并且排除了可能出現的質量隱患后，才能按正常產品處理。    因此，物料平衡的檢查，不僅是從經濟方面考慮，也是考核生產過程是否受控的一個重要方面。七、生產記錄的管理 

51、60;  1崗位操作記錄設計與編制  獸藥生產應有完整的操作記錄，記錄應該根據工藝程序、操作要點等內容設計和編制。內容要求見本章記錄制定部分。    2崗位操作記錄的填寫  崗位操作記錄必須由崗位操作人員填寫，其他人員不能替代，崗位負責人或崗位工藝員審核并簽字，以示負責。記錄的填寫應符合本章“記錄填寫注意事項”的要求。    3崗位操作記錄的復核  復核人必須對每批崗位操作記錄作串聯(lián)復核，必須將記錄內容與工藝規(guī)程相對照，上下工序間，成品記錄中的數量、質量、批號、桶號必須一致、正確，復核人應簽字。

52、    對不符合要求的填寫方法，或填寫上的錯誤，必須由填寫人查明原因并更正，在更正處簽上名字。    4批生產記錄的管理    (1)批生產記錄是該獸藥生產各工序全過程(包括中間產品檢驗)的完整記錄，它由生產指令、有關崗位操作記錄、清場記錄、偏差調查自理情況、上下工序交接記錄、工藝查證記錄、檢驗報告單等匯總而成，批生產記錄具有該批產品質量和數量的可追蹤性。    (2)批生產記錄匯總表可以由崗位工藝員將崗位原始記錄整理后分段填寫，跨車間的產品，由各車間分別填寫，生產部門技術人

53、員匯總，生產部門負責人審核并簽字。最后送質量管理部門，由質量管理部門審核通過后，決定產品的發(fā)放。    (3)批生產記錄應該出廠生產管理部門按批號歸檔，保存至獸藥有效期后1年，未規(guī)定有效期的獸藥批生產記錄至少保存3年。    (4)批包裝記錄是該批產品包裝過程的完整記錄，可單獨設置，也可作為批生產記錄的部分，但建議和批生產記錄一起歸檔。八、不合格品的管理    生產過程中由于各種原因造成的不合格品，應該按照不合格品的處理規(guī)定來執(zhí)行。不合格品，它不僅對本廠的信譽造成影響，還對社會造成危害。為了防止不合格品流

54、入社會，企業(yè)都必須建立一套完善的不合格品處理制度，將不合格品消滅在企業(yè)內部。對不合格品的管理至少應有以下幾個方面：    (1)不合格的原輔料不投入生產，不合格半成品不流人下道工序；不合格成品不出廠。    (2)當發(fā)現已出現不合格的原輔料、半成品(中間產品)、成品時，應采取以下措施。    立即將不合格品放于規(guī)定的區(qū)域內，掛上明顯的不合格標志。    必須在每一個不合格品的最小包裝單元或容器上標明品名、批號、規(guī)格、日期，以防止某一單元被搞錯。  

55、0; 認真填寫不合格品處理報告單，應寫明不合格品的名稱、規(guī)格、批號、數量，查出不合格的日期、來源、不合格項目和原因、檢驗數據及有關人員等，分送各部門。    由質量管理部門會同生產管理部門共同查明原因，提出書面的處理意見，或返工、或銷毀。按不合格品的處理程序，由質量管理部門負責人批準后執(zhí)行。    不合格品的處理過程應有詳細的記錄。需返工的不合格品應規(guī)定返工次數，一般返工2次仍不合格者應作銷毀處理，不能多次返工直至合格。必須銷毀的不合格品，應由倉庫或生產部門填寫銷毀單，經質量管理部門批準后按規(guī)定銷毀。   

56、; 生產中剔除的不合格品，必須標明品名、規(guī)格、批號，盡快撤離生產現場，妥善隔離存放，與正常生產的產品要有明顯的區(qū)別，同時按企業(yè)制定的有關規(guī)定進行處理。    對整批不合格的產品，應由生產部門寫書面報告詳細說明該批產品的質量情況、事故差錯的原因、采取的補救措施、對其他批號的影響以及以后防止再發(fā)生類似錯誤的措施等，報告經質量管理部門審核后，決定處理程序。    1處理措施  當生產過程因各種原因造成非正常偏差時，可能導致產品質量出現偏差，應做出相應的修改措施。以下偏差之一出現時必須及時補救處理：   

57、; (1)物料平衡超出收率的正常范圍。如果實際收率高于理論收率，可能單劑量的裝置偏少或者輔料過多造成含量太低等原因，所以應及時查出原因，按規(guī)定的程序處理。    (2)生產過程的時間控制超出工藝規(guī)程規(guī)定的范圍，出現這種偏差可能導致產品質量發(fā)生變化，如發(fā)酵生產、種子培養(yǎng)時間超過控制的時間，可引起發(fā)酵品質量變異，影響后工序的生產。    (3)生產過程中工藝條件發(fā)生偏移、變化。    (4)生產過程中設備狀況突然發(fā)生異常，影響產品質量，如滅菌設備突然達不到規(guī)定的溫度等。    (

58、5)產品質量(外觀、含量等)發(fā)生偏移。    (6)跑料現象。    (7)包裝結束后，標簽的數額平衡超出范圍，尤其是出現領用數遠大于實用數(包括殘損數、剩余數之和)時，說明有漏貼的可能，所以必須返工檢查。    2偏差處理的程序  企業(yè)應制訂有關偏差處理的制度和程序，當出現偏差時，可能已經埋下了質量事故的隱患，應根據規(guī)定及時糾正，一般處理程序應有以下幾個步驟：    (1)崗位操作人員發(fā)現超限的偏差時，必須填寫偏差報告處理單。處理單上應寫明品名、批號、規(guī)格、批量、

59、工序、偏差內容、發(fā)生的過程及原因、地點、填表人、日期等，交生產管理人員。    (2)生產部門負責人會同有關人員進行調查，根據調查結果提出處理建議，對質量無影響可繼續(xù)加工，對質量有些影響需重新加工，或采取回收及其他補救措施，如偏差較嚴重，確認對產品質量有影響，應報廢或銷毀。    (3)生產部門將上述處理建議寫成書面報告，經生產部門負責人簽字后連同偏差處理單交質量管理部門，由該部門負責人審核批準。般書面報告一式2份，生產部門和質量管理部門各留1份。    (4)經批準處理后，由生產部門負責實施，同時將偏差

60、處理單、調查報告、處理措施及實施結果歸檔。    (5)當發(fā)現本偏差批次與前后批次產品有關聯(lián)時，必須立即通知質量管理部門，通過上述的程序作出相應的處理。    十、清場管理    1清場的概念  顧名思義，清場指清理和清潔生產場地，清場不僅是清潔和清掃的過程、還具有整理歸攏的過程；場地的概念也不僅是指地面，還包括整個生產環(huán)境，從空氣凈化系統(tǒng)到地面這樣一個立體的空間，所以清場不是一個簡單的平面的概念，而是一個立體的、具體的、細致的概念。為了將生產過程中的差錯降至最低程度，防止引起交叉污染和混淆，生

61、產過程中必須要有清場的程序，也就是說清場是生產過程中一個重要環(huán)節(jié)，必須在產品的工藝規(guī)程中規(guī)定清場的要求。    2清場的時間  根據獸藥GMP的要求，每批產品的每一個生產階段完成后必須由生產操作人員清場。為了防止獸藥生產中不同批號、品種、規(guī)格之間產生污染和交叉污染，各生產工序在以下情況之一時都應進行清場：    (1)各工序每大生產作業(yè)結束時。    (2)生產中更換品種或規(guī)格時。    (3)更換生產批號時。    3清場的要求

62、60; 清場的過程也是一個操作的過程，每個工序清場的內容要求不同，必須要根據本工序的實際建立各種有關清場的SOP。清場以后至少應達到以下要求：    (1)地面無積灰、結垢，門窗、室內照明燈、風管、墻面、開關箱外殼無積灰，室內沒有與生產無關的雜物。    (2)使用的工具、容器應清潔、無異物，無前次產品的遺留物；非專用設備，管道、容器、工具應拆洗或滅菌。    (3)設備內外擦洗干凈，沒有前次生產遺留物，無油垢。    (4)凡直接接觸藥品的設備、容器、工具、管道，應每天或每

63、批清洗或清理，同一設備連續(xù)加工同一非無菌產品時，其清洗的周期可按該設備清洗的有關規(guī)定執(zhí)行。    (5)包裝工序調換品種或規(guī)格時，多余的標簽等包裝材料應按規(guī)定處理。    (6)固體制劑更換品種時，難以清洗的用品應予更換，如烘布、布袋等。    4清場記錄  清場的操作過程，應按清場SOP執(zhí)行，嚴肅填寫清場記錄，清場記錄應標明工序，清場前產品的名稱、規(guī)格、批號、清場的日期、項目、檢查情況，清場人、復核人員簽字。    清場記錄的填寫要求同“記錄注意事項”，清場記錄作

64、為批生產記錄一部分，與批生產記錄一并歸檔。    5“清場合格證”的發(fā)放  每次清場結束，出質量管理部門或授權的崗位復查合格后，發(fā)給“清場合格證”?！扒鍒龊细褡C”的內容有：原生產品名、批號，調換品名、批考、日期，清場者和檢查者簽字。    “清場合格證”作為下一個的生產憑證附入生產記錄，與生產記錄一同管理，未領得“清場合格證”不得進行下一步生產。取得“清場合格證”后，在進行下一次生產前，生產現場不能進入人和物。第三節(jié)  防止生產中污柒和混淆的措施    防止污染和混淆是生產管理中的一項

65、重要工作，也是為了確保獸藥質量，需要采取的必要措施，這個工作也貫穿在獸藥生產的整個過程中。    1污染  污染是指原材料或成品被微生物或外來物質所污染。按照污染的情況一般可分為三個方面，一是微生物引起的污染；二是由原料或產品被生產中另外的物料或產品混入引起的污染，如生產設備中的殘留物，操作人員的服裝引入或散發(fā)的塵埃、氣體、霧狀物等；三是除前述兩種污染以外，由其他物質或異物等對藥品造成污染。    2混淆  混淆指一種或一種以上的其他原料或成品與已標明品名等的原輔料或成品相混，通俗的說法，稱為“混藥”。如原輔料與原

66、輔料、成品與成品、標簽與標簽、有標志的與未標志的、已滅菌與未滅菌的混淆等。  二、造成污染和混淆的原因  1產生污染的原因  通常有以下幾個方面：  (1)原輔料：購進的原輔料本身質量不好，或在運輸、貯存、檢驗取樣、配料過程中造成污染。    (2)內包裝材料：用于生產的直接接觸藥品的內包裝材料在使用前消毒不徹底或消毒后存放條件不符合標準，或放置時間過長等造成污染。    (3)設備與容器：表間不光沽、平整、材質不穩(wěn)定，選型與生產不配套，維修、保養(yǎng)不及時，生產結束后不進行清場等造成污染。

67、0;   (4)環(huán)境影響：生產環(huán)境如空氣中生物粒子過多，車間地面、墻壁、天花板等不平整、易脫落、長霉、消毒不嚴格等造成污染。    (5)人員：操作人員患有傳染病、皮膚病等，未按要求穿戴工作服，未按工藝規(guī)程和SOP要求操作。    (6)生產過程：生產中敞口生產，密閉不嚴，管道中有死角，生產周期過長，操作不當等造成污染。2產生混淆的原因  也是多方面的，但主要有以下幾種：(1)廠房：生產區(qū)域過于狹小，同一區(qū)域有不同規(guī)格、品種、批號的產品同時生產；物流不合理，生產線交叉；非生產人員進入等造成無意或有意的混淆

68、。    (2)設備：生產中使用的設備、容器無狀態(tài)標志，清場不徹底等造成混淆。    (3)材料：原捕料、包裝材料、半成品、中間體等無明顯標志，放置混亂，散裝或放在易破損的包裝中，印刷性包裝材料管理不善等。(4)人員：生產人員未經培訓上崗，工作責任心不強，壓力過大，操作中隨意性大等原因造成。    (5)制度：管理制度不健全，或執(zhí)行不力，無復核、統(tǒng)計、監(jiān)督，發(fā)現問題未及時查找原因等，特別是配料、包裝等重要部門，管理不嚴格造成。    三、采取的措施   &

69、#160;生產過程中產生污染和混淆的可能隨時存在，必須在全過程各個環(huán)節(jié)都加強管理和監(jiān)控。除了對生產中的原材料、設備、生產方法、生產環(huán)境、人員操作等五大引起污染和混淆的因素進行控制外，還應采取相應的措施。    (1)生產前應該認真檢查、核對生產指令、物料，應確認生產環(huán)境無上批生產的遺留物，確認設備、容器等已潔凈或已滅菌，生產結束已做好清場工作。    (2)工藝布局合理，生產流程應順向布置，防止交叉污染，縮短生產區(qū)與原料、成品存放區(qū)的距離，控制生產過程的時間，減少可能存在的微生物的污染。    (3)嚴格

70、按工藝規(guī)程的要求，在規(guī)定潔凈度的生產場所生產，采取防止塵埃的產生和擴散的措施，控制潔凈室人員，定期監(jiān)測生產環(huán)境的潔凈狀況。    (4)生產區(qū)域專一，不同品種、規(guī)格的生產操作包括不同批號的操作不能在同一生產操作間同時進行，有數條包裝線同時進行包裝時，應有一定的間隔距離，并采取適當的有效的隔離措施。    (5)生產過程中應防止物料及產品所產生的氣體、蒸汽、噴霧或生物體引起的交叉污染，應安裝排風等相應的設備防止粉土飛揚。    (6)狀態(tài)標志明確：1)    

71、0;   生產狀態(tài)標志應標明正在生產的情況，內容包括正在生產的品名、規(guī)格、批號等。2)        生產設備狀態(tài)標志應標明正在加工何種物料，停運的設備應標明其性能狀況，能用與否、待修或維修，對已損壞報廢的設施，應從生產線上搬出。3)        容器狀態(tài)標志應標明內容物的情況，如品名、規(guī)格、批號、狀態(tài)(半成品、中間體、回收料等)。4)        衛(wèi)生狀態(tài)標志應

72、標明生產線、設備、容器等衛(wèi)生狀況，如已清潔、已消毒、已清場等。(7)生產過程中必須按工藝要求、控制要點進行中間檢查，填寫生產記錄和檢查記錄，并歸入批生產記錄中。    (8)檢選后藥材的洗滌應使用流動水，用過的水不宜再用于其他的藥材的洗滌。不同藥性的藥材不得在起洗滌，洗滌的藥材及切制的飲片和炮制品不得露天干燥、著地堆放。    (9)為防止藥材被微生物污染，可采用對藥材滅菌的方法來控制。藥材及中間產品的滅菌方法以不改變藥材的藥效、質量為原則。目前較多采用的滅菌方法有：微波、射線照射、環(huán)氧乙烷蒸氣熏蒸等。第四節(jié)  工藝用水管理

73、在獸藥生產中，不論容器洗滌還是原料、制劑的生產都離不開水。水是制藥生產中的主要用料之一，也是污染源之。因此，水的質量就關系到成品的質量，必須對生產用水進行合理選擇、嚴格的管理。一、工藝用水的概念凡是制劑生產中用于容器、包裝材料的清洗，配料等工序，原料藥生產中的精制、洗滌等工序所用的水，都稱為工藝用水。二、工藝用水的分類工藝用水可分為飲用水、純化水和注射用水。三、工藝用水的要求和用途工藝用水的要求和用途見表9l。四、工藝用水的監(jiān)護1要求  企業(yè)要針對工藝用水的水質、用途的要求制定工藝用水監(jiān)護規(guī)程，對制水過程、保存過程進行水質的監(jiān)督和養(yǎng)護，這就需要對制訂SOP，讓操作者和使用者都明白為什么要對工藝用水進行監(jiān)護，目的是為了保證最終產品的質量優(yōu)良。規(guī)程中需包括的內容有各類水質的檢查項目、水質要求、取樣方法及監(jiān)測周期，純化水和注射用水的貯罐、管道的情況和消毒方法，清洗和消毒的周期以及記錄等表92。2檢查項目  工藝用水的檢查應該定期進行，多長時間檢查一次或檢查哪些項目，可通過驗證來決定。如一般飲用水來源較穩(wěn)定，質量較好的，可每月檢查一次部分項目，純化水可在制水工序中每2小時抽樣檢查一次部分項目，注射用水則至少每周進行一次全面檢查(表93)。    3制水過程的監(jiān)