血液病藥物治療學(xué)封麗麗王娜

1、 血液系統(tǒng)疾病藥物治療學(xué)山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院 封麗麗 王娜血液系統(tǒng)由血液與造血器官組成，血液系統(tǒng)疾病指原發(fā)或主要累及血液和造血器官的疾病。本章主要介紹常見血液系統(tǒng)疾病的藥物治療。第一節(jié) 缺鐵性貧血在單位容積的血液中，紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白量或紅細(xì)胞比積低于正常值者稱為貧血（anemia），是血液系統(tǒng)最常見的臨床表現(xiàn)，確定存在貧血后必須仔細(xì)查找其病因。缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA）是由于體內(nèi)貯存鐵（包括骨髓、肝、脾及其他組織內(nèi)）消耗殆盡，不能滿足正常紅細(xì)胞生成的需要而發(fā)生的貧血，為小細(xì)胞低色素性貧血。本病可發(fā)生于各年齡組，但多見于育齡期女性和嬰幼兒。（一）鐵的代

2、謝鐵的來源和吸收：鐵是人體不可缺少的元素，是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白及多種酶的重要成分。正常情況下鐵的消耗和補充處于動態(tài)平衡，機體鐵含量保持穩(wěn)定。鐵補充主要來源于飲食。人類飲食中的鐵主要以兩種形式存在，即血紅素結(jié)合鐵和非血紅蛋白鐵。血紅素鐵主要來源于含血紅蛋白或肌紅蛋白的動物食品，非血紅蛋白鐵或無機鐵多來源于植物性食品。鐵的吸收部位主要在十二指腸及空場的上段。肉類食品中的肌紅蛋白所含的鐵可完整地直接被吸收，植物中的鐵吸收率低，這是因為植物鐵多為三價的膠狀氫氧化鐵，需要還原成二價的亞鐵或與鐵螯合物結(jié)合后才易被吸收，維生素C及其他還原劑能使高鐵還原成亞鐵；蛋白質(zhì)分解后的氨基酸、酰胺及胺類可促使鐵成為

3、溶解狀態(tài)，均可促進(jìn)鐵的吸收。鞣酸（茶葉富含，與鐵結(jié)合形成不可溶的鞣酸鐵）和多酚（含于茶葉、咖啡和某些豆科植物）抑制鐵吸收。體內(nèi)鐵貯存量的多少對鐵的吸收亦有影響。鐵的轉(zhuǎn)運：運鐵蛋白（transferrin）是血漿中鐵的運載工具。進(jìn)入血漿中的鐵（Fe2+）經(jīng)銅藍(lán)蛋白氧化成高鐵（Fe3+）后，與運鐵蛋白結(jié)合，被運到各組織中去。正常情況下，體內(nèi)僅1/3的運鐵蛋白呈鐵飽和狀態(tài)，即運鐵蛋白飽和度約為33%。運鐵蛋白能夠結(jié)合鐵的數(shù)量稱為總鐵結(jié)合力（total iron-binding capacity，TIBC）。正常人血漿鐵濃度平均約為18mol/L（1000g/L），而總鐵結(jié)合力約為56mol/L（30

4、00g/L）。鐵的分布和儲存：鐵分布于機體各種組織。正常成年男性機體鐵含量（50mg/kg）高于女性（35mg/kg），其中血紅蛋白鐵約占65%，肌紅蛋白鐵約占6%，儲存鐵占25%，其余的鐵存在于含鐵酶類。儲存鐵以鐵蛋白和含鐵血黃素形式存在。血漿中含有微量鐵蛋白，與鐵儲備密切相關(guān)，是一項反映機體鐵儲備較敏感的實驗室指標(biāo)。鐵的再利用和排泄：正常人每日合成血紅蛋白需要2025mg的鐵，其中大部分來自衰老紅細(xì)胞破壞后釋放的鐵，僅約1.01.5mg來自外源性吸收的鐵。在紅細(xì)胞生成的過程中鐵被反復(fù)利用。衰老的紅細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，血紅蛋白破壞后釋放出鐵，一部分以鐵蛋白或含鐵血黃素儲存，大部分返回血液，與

5、運鐵蛋白結(jié)合進(jìn)入再利用循環(huán)。正常情況下，鐵在肝臟和腎臟兩大代謝排泄途徑中丟失極少，主要是伴隨體細(xì)胞的脫落而微量丟失。（二）病因與發(fā)病機制造成缺鐵的病因可分為鐵攝入不足和需求增加、慢性失血兩大類。鐵攝入不足和需求增加：攝入減少的原因包括飲食含量不足和吸收障礙。除長期素食者和特殊情況外，鐵攝入不足多因需求增加和吸收障礙所致。鐵吸收障礙見于胃酸缺乏、胃切除術(shù)后、慢性萎縮性胃炎及其他胃腸道疾病。育齡女性因月經(jīng)丟失、妊娠及哺乳鐵需求量增加，嬰幼兒生長迅速而鐵儲備量較少，作為主食的各種乳汁均又含鐵甚少，如喂養(yǎng)不合理也易發(fā)生IDA。慢性失血：慢性失血是缺鐵性貧血常見的原因，尤以消化道慢性失血或婦女月經(jīng)過多常

6、見。此外，反復(fù)發(fā)作的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿亦可因血紅蛋白由尿中排出而致缺鐵。（三）臨床表現(xiàn)缺鐵性貧血的臨床癥狀是由貧血、組織缺鐵及發(fā)生缺鐵的基礎(chǔ)疾病所組成。貧血的表現(xiàn)：貧血的發(fā)生較為緩慢，早期沒有癥狀或癥狀很輕，常見的癥狀為頭暈、頭痛、面色蒼白、乏力、易倦、心悸、活動后氣短、眼花及耳鳴等。組織缺鐵的表現(xiàn)：兒童、青少年發(fā)育遲緩、體力下降、智商低、容易興奮、注意力不集中、煩躁、易怒或淡漠、異食癖和吞咽困難。另有原發(fā)病的臨床表現(xiàn)，如月經(jīng)過多、鉤蟲感染、慢性消化系疾患等。實驗室檢查：血象示小細(xì)胞低色素性貧血。骨髓紅系增生以中、晚幼紅細(xì)胞為主，細(xì)胞外鐵消失，細(xì)胞內(nèi)鐵減少。血清鐵降低，總鐵結(jié)合力增加，運鐵

7、蛋白飽和度降低，血清鐵蛋白降低，紅細(xì)胞游離原卟啉增加。（四）藥物治療方案1. 病因治療：缺鐵性貧血一旦確診，必須著手查明其原發(fā)病因。只有去除原發(fā)病因，本病才有可能經(jīng)鐵劑治療而愈。2. 補充鐵劑：補充鐵劑要達(dá)到兩個目的：使血紅蛋白升至正常；使鐵儲存恢復(fù)。使用鐵劑應(yīng)掌握以下基本原則：盡量選用口服鐵劑，并選擇易于吸收又無胃腸道反應(yīng)的制劑。如果在去除病因后鐵劑治療仍無效，應(yīng)了解鐵劑是否按時服用及吸收情況，有無活動性出血、慢性感染、腎和內(nèi)分泌疾病或葉酸等其他造血原料缺乏。待血象恢復(fù)正常后，鐵劑仍需繼續(xù)服用36個月，以補足鐵儲備量。（1）常用藥物分類：口服鐵劑：以吸收較高的亞鐵劑首選。每日劑量應(yīng)含元素鐵1

8、50200mg。原先廣泛使用的硫酸亞鐵（ferrous sulfate）及富馬酸鐵（ferric fumarate）和枸櫞酸鐵（ferric citrate）等藥物，由于其胃腸道副作用較重，現(xiàn)已基本不再采用。目前臨床常用的口服鐵劑既易于吸收又極少胃腸道反應(yīng)，如琥珀酸亞鐵（ferrous succinate）、多糖鐵復(fù)合物（Polysaccharide iron complex）、硫酸亞鐵控釋片等。注射鐵劑：由于注射鐵劑有一定副作用，如過敏、局部疼痛及色素沉著等，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。常用的注射鐵劑有右旋糖苷鐵及山梨醇鐵。其他藥物：維生素C為還原劑，可增加鐵的吸收。稀鹽酸有利于食物中鐵的解離。（2）

9、治療藥物的選用一般患者在去除病因的同時給予口服鐵劑即可。琥珀酸亞鐵每次0.1g，3次/d；多糖鐵復(fù)合物每次150mg，3次/d；硫酸亞鐵控釋片每次1片，1次/d。如診斷正確，治療合理，口服鐵劑后5天網(wǎng)織紅細(xì)胞增加，1周后血紅蛋白開始回升。在貧血糾正后，應(yīng)繼續(xù)口服36個月鐵劑以補足儲存鐵。在下列情況下可考慮使用注射鐵劑：不能耐受口服鐵劑；原有消化道疾病，口服鐵劑加重病情，如潰瘍性結(jié)腸炎、胃十二指腸潰瘍等；消化道吸收障礙，如胃十二指腸切除術(shù)后等；因治療不能維持鐵平衡，如血液透析。用藥總劑量的計算方法是：補鐵總劑量（mg）=正常血紅蛋白-患者血紅蛋白（g/L）×體重（kg）×0.

10、24+500mg。首次劑量50mg，如無明顯不良反應(yīng)，第二次注射100mg（每日量不宜超過100mg），逐日或隔日一次，直至完成總劑量。鐵中毒系鐵離子破壞腸粘膜吸收鐵的調(diào)控機制，使鐵大量進(jìn)入血液。一般反應(yīng)給予對癥處理，鐵中毒可用鐵螯合劑治療。（3）鐵劑的副作用：口服鐵劑的副作用有：消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，為鐵離子侵蝕消化道黏膜所致；口腔反應(yīng)：如金屬異味、牙齒染色；便秘：由鐵離子與食物中多種成分形成沉淀物所致。注射鐵劑的副作用有：局部反應(yīng)，如疼痛及皮膚變色；全身反應(yīng)以發(fā)熱及關(guān)節(jié)痛為主，也有頭痛、肌痛、腹痛、淋巴結(jié)腫大、蕁麻疹、心動過緩等；過敏性休克：國內(nèi)注射多為肌內(nèi)注射，發(fā)生率較

11、少，但一旦發(fā)生，極為嚴(yán)重，須迅速有效處理?；颊哂谧⑸浜髷?shù)分鐘內(nèi)感胸悶、氣短、出汗、焦慮、惡心、嘔吐，隨即血壓下降，甚至昏迷。應(yīng)立即皮下注射0.1%腎上腺素0.5ml，靜脈注射糖皮質(zhì)激素，給予升壓藥及維持循環(huán)和保護(hù)心臟等措施。（五）用藥注意事項與患者教育1. 注意治療原發(fā)病積極尋找有無慢性失血的情況，如消化道潰瘍、寄生蟲、惡性腫瘤等引起的出血，女性月經(jīng)過多常見于子宮肌瘤，是否存在慢性溶血等。只有原發(fā)病得到徹底治療，缺鐵性貧血才能得到良好的治療效果。2合理飲食（1）積極開展科普知識宣教，日常生活中注意合理飲食，食物中應(yīng)含有一定比例的動物性食品。（2）對于嬰幼兒、妊娠期或哺乳期婦女，注意加強補充鐵劑

12、。3藥物相關(guān)作用（1）與維生素C同服，有助于鐵的吸收，但也容易導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)。（2）口服鐵劑與抗酸藥如碳酸氫鈉、磷酸鹽類及含鞣酸的藥物或飲料同用，易產(chǎn)生沉淀而影響吸收。（3）西咪替丁、去鐵胺、胰酶、胰脂肪酶等藥品可影響鐵劑的吸收；鐵劑可影響四環(huán)素類、氟喹諾酮類、青霉胺及鋅劑的吸收。（4）鐵劑不應(yīng)與濃茶同服，濃茶含有的鞣酸可與鐵形成沉淀，使鐵劑的吸收減少。4. 合理用藥提示 鐵劑成分不同，用藥時除注意上述事項外，還應(yīng)注意以下幾點：（1）用前認(rèn)真閱讀說明書：使用鐵劑之前一定要認(rèn)真閱讀藥品說明書，了解藥物的名稱、成分、用法、用量、注意事項、有效時限、副作用、禁忌癥等，根據(jù)說明書要求用藥，如果對某種藥

13、物過敏或?qū)λ幬锏钠渌煞诌^敏，一定不要使用該類藥物。注射鐵劑不良反應(yīng)較多，可發(fā)生過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時危及生命，對于需要靜脈補鐵的患者，應(yīng)避免院外用藥。（2）盡量選擇二價鐵：口服鐵劑宜選用二價鐵，二價鐵的溶解度大，易于被人體吸收，三價鐵劑在體內(nèi)的吸收僅相當(dāng)于二價鐵的1/3，且刺激性較大，三價鐵劑只有轉(zhuǎn)化為二價鐵劑后才能被吸收。（3）注意預(yù)防鐵負(fù)荷過重：鐵劑在胃腸道的吸收有粘膜自限現(xiàn)象，即鐵的吸收與體內(nèi)鐵儲存量有關(guān)，正常人的吸收量為10%，貧血者為30%。但誤服或一次性攝入量過大會腐蝕胃黏膜和使血循環(huán)中游離鐵過量，應(yīng)及時清洗胃腸和對癥治療。鐵負(fù)荷過多往往發(fā)生于長期多次輸血者，臨床用去鐵胺治療。（4）選

14、擇適宜的病期、療程和監(jiān)測。妊娠期婦女補充鐵劑以在妊娠中后期最為適當(dāng)，此時鐵攝入量減少而需要量增加。服用鐵劑后，患者網(wǎng)織紅細(xì)胞開始上升，710天左右達(dá)高峰，可用于早期療效判斷。血紅蛋白多在治療2周后開始升高，12個月后恢復(fù)正常。血紅蛋白正常后仍應(yīng)繼續(xù)服用鐵劑36個月，或待血清鐵蛋白>50g/L后再停藥，以補足機體鐵儲備，防止復(fù)發(fā)。（5）用藥期間需定期做下列檢查，以觀察治療效果：血紅蛋白測定、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)、血清鐵蛋白及血清鐵測定。第二節(jié) 巨幼細(xì)胞貧血 巨幼細(xì)胞貧血（megaloblastic anemia）是血細(xì)胞DNA合成障礙所致的一種大細(xì)胞性貧血，其共同的細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征是骨髓中紅細(xì)胞和

15、髓細(xì)胞系出現(xiàn)“巨幼變”。葉酸和（或）維生素B12缺乏是引起巨幼細(xì)胞貧血最常見的原因。葉酸和維生素B12參與細(xì)胞核DNA的合成，缺乏時造成細(xì)胞核發(fā)育障礙，包括非造血細(xì)胞，故是一種全身性疾病。（一）葉酸的代謝和功能葉酸屬水溶性B族維生素，機體所需葉酸由食物提供，本身不能合成。綠葉蔬菜、水果、酵母、動物肝腎等組織富含葉酸。葉酸主要在空腸吸收。在吸收過程中，大部分葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆臍淙~酸鹽。血循環(huán)中的葉酸為甲基四氫葉酸單谷氨酸鹽。葉酸進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)變?yōu)槎喙劝彼猁}，是儲存和發(fā)揮輔酶活性的必要形式。人體的葉酸儲存量約為510mg，主要以多谷氨酸鹽形式儲存于肝臟。葉酸每日需要量為200g。葉酸及其代謝產(chǎn)物主要通

16、過腎臟排泄，少量由膽汁排泄。膽汁排泄的葉酸可被腸道再吸收，構(gòu)成葉酸的腸肝循環(huán)。葉酸的活性輔酶形式是還原型四氫葉酸，四氫葉酸是分子間一碳集團(tuán)轉(zhuǎn)移的輔酶，在脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)樾剀账岱磻?yīng)中和嘌呤合成中均需要葉酸。前者是紅細(xì)胞生成過程中DNA合成的速率限制性因素。因此，葉酸缺乏可造成DNA合成障礙，細(xì)胞核發(fā)育遲緩，導(dǎo)致巨幼細(xì)胞貧血。（二）維生素B12的代謝和功能維生素B12又稱鈷胺，亦屬于水溶性B族維生素。人體所需維生素B12主要依靠動物性食品提供，含量豐富者有肝腎組織、肉類、蛋類和乳類制品。維生素B12的吸收和轉(zhuǎn)運涉及一系列復(fù)雜步驟，任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致氰鈷胺代謝紊亂，造成巨幼細(xì)胞貧血。血液中的維

17、生素B12主要以甲基鈷胺形式存在。正常成人約有35mg的維生素B12儲備量，大部分儲于肝。維生素B12每日需要量僅為25g。維生素B12排泄甚少，主要經(jīng)尿排泄，每日約30ng。淚液、唾液及乳汁亦排出微量維生素B12，經(jīng)膽汁排泄的部分可被腸道再吸收，構(gòu)成維生素B12的腸肝循環(huán)。維生素B12作為輔酶參與多種酶反應(yīng)。在哺乳動物中，已確定有兩種維生素B12依賴性酶反應(yīng)。一種反應(yīng)是維生素B12由甲基葉酸獲取甲基，傳遞給同型半胱氨酸，使其轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆桶腚装彼帷＞S生素B12缺乏時，甲基葉酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚剀账崴璧妮o酶形式，從而導(dǎo)致DNA合成障礙。另一種是將甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)槎《］o酶A。維生素B12

18、缺乏造成丙二酰輔酶A的堆積，影響神經(jīng)髓鞘形成，從而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（三）病因與發(fā)病機制葉酸缺乏：攝入量不足，是葉酸缺乏最主要的原因。葉酸廣泛存在于多種綠色蔬菜和水果中，但多種因素可使其破壞，如食物烹調(diào)過度。乙醇影響葉酸的代謝，酗酒特別是肝硬化者易于發(fā)生葉酸缺乏。嬰幼兒葉酸缺乏多因喂養(yǎng)不當(dāng)所致；吸收不良：病因包括小腸炎癥、腫瘤、腸切除術(shù)后等；需求量增加：見于生長快速的嬰幼兒、妊娠、慢性炎癥及感染、惡性腫瘤、慢性溶血性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)和白血病等情況；藥物影響：多種藥物可引起巨幼細(xì)胞貧血，如苯妥英鈉、口服避孕藥、甲氨蝶呤等。葉酸的機體儲備有限，且主要依靠外源性攝入，故葉酸缺乏可在短時間內(nèi)導(dǎo)致貧

19、血。維生素B12缺乏：體內(nèi)維生素B12的儲備較多，故其缺乏多需數(shù)年時間才會導(dǎo)致貧血。吸收不良是導(dǎo)致維生素B12缺乏的主要原因。維生素B12缺乏的主要原因有：內(nèi)因子缺乏：全胃切除后所有分泌內(nèi)因子的細(xì)胞均丟失，如不加干預(yù)，患者最終將不可避免地發(fā)生維生素B12缺乏所致的巨幼細(xì)胞貧血，惡性貧血患者出現(xiàn)抗壁細(xì)胞抗體和抗內(nèi)因子抗體，造成維生素B12吸收障礙；小腸疾患：小腸細(xì)菌過度增殖綜合征、回腸切除或回腸旁路術(shù)后等；藥物誘發(fā)：某些藥物可影響鈷胺代謝，引起可逆性維生素B12缺乏；其他原因：包括先天性轉(zhuǎn)鈷蛋白II缺乏癥、慢性胰腺疾病、長期血液透析等。發(fā)病機制：葉酸和維生素B12均為DNA合成過程中的重要輔酶，

20、缺乏時將造成細(xì)胞DNA合成障礙，造血細(xì)胞受累的特點是細(xì)胞核/漿發(fā)育失衡，細(xì)胞核分化落后于細(xì)胞漿，細(xì)胞體積大，呈現(xiàn)巨幼變形態(tài)。受累的紅系前體細(xì)胞不能正常分化發(fā)育成熟，大部分在骨髓中原位破壞，屬于無效造血。維生素B12缺乏所致的巨幼細(xì)胞貧血可引起神經(jīng)脫髓鞘變，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。（四）臨床表現(xiàn)及診斷血液系統(tǒng)表現(xiàn)：起病緩慢，多數(shù)表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性貧血。包括貧血的一般表現(xiàn)，如頭暈、乏力、活動后心悸、氣促等。部分患者出現(xiàn)輕度黃疸，少數(shù)患者可有脾腫大。非血液系統(tǒng)表現(xiàn)：消化系統(tǒng)：常見癥狀有食欲不振、腹脹、腹瀉或便秘。舌質(zhì)紅，舌乳頭萎縮而致表面光滑（牛肉舌）。神經(jīng)系統(tǒng)：見于維生素B12缺乏，特別是惡性貧血。主

21、要是由于周圍神經(jīng)、脊髓后側(cè)束聯(lián)合變性或腦神經(jīng)受損，表現(xiàn)為手足對稱性麻木、深感覺障礙、共濟(jì)失調(diào)，部分腱反射消失及錐體束征陽性。其他表現(xiàn)：部分患者可有體重降低和低熱。實驗室檢查：血象呈現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血，白細(xì)胞可降低，中性粒細(xì)胞核分葉過多，一般分葉5葉以上超過3%常可提示本病。部分患者血小板可減少。骨髓象亦呈巨幼細(xì)胞改變，紅系各階段均可見巨幼變，細(xì)胞體積大，胞核發(fā)育程度落后于胞質(zhì)。粒細(xì)胞系統(tǒng)巨幼改變常早于紅系，治療后恢復(fù)亦較早。巨核細(xì)胞系統(tǒng)可見巨型巨核細(xì)胞。其他特殊實驗室檢查有血清葉酸及維生素B12測定。（五）藥物治療1. 病因治療有誘因或基礎(chǔ)疾病者應(yīng)去除病因或治療基礎(chǔ)病。2. 常用藥物分類（1）葉

22、酸：一般選用口服制劑，吸收障礙者可肌肉注射四氫葉酸鈣，直至血紅蛋白恢復(fù)正常。如伴有維生素B12缺乏，單用葉酸可加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應(yīng)聯(lián)用維生素B12。（2） 維生素B12：有口服片劑及肌內(nèi)注射劑。有神經(jīng)系統(tǒng)受累者宜給予較大劑量（每日5001000g）。對非吸收障礙者，后期的治療可給予等劑量口服藥物?；加谐鲅膊≌呷缪巡】刹捎每诜苿?。全胃切除或惡性貧血患者因維生素B12吸收障礙為不可逆性，需終生維持治療。3治療藥物的選用營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血（nutritional megaloblastic）：在去除病因的同時給予相應(yīng)的藥物治療，如明確為葉酸缺乏者口服葉酸片每次5mg，每日3次，直至貧血糾正，一

23、般無需維持治療。若因胃腸道疾患使口服制劑難于吸收，或因某些藥物如甲氨蝶呤等競爭性地抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原并甲基化為四氫葉酸，或肝臟疾病影響肝中葉酸還原酶的生成，也使葉酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)榭衫玫乃臍淙~酸，此時應(yīng)選用甲酰四氫葉酸鈣，每次69mg，每天1次肌內(nèi)注射，經(jīng)1015天療效滿意后可減至3mg/d，直至貧血糾正。如明確為維生素B12缺乏者，可使用維生素B12100g，每天1次肌內(nèi)注射，2周后改為隔日一次，逐漸延長間歇期直至貧血糾正。如為胃全切除所致，則需終生維持，每月注射100g。維生素B12口服制劑效果較差，因口服的維生素B12必須與胃黏膜壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子形成復(fù)合物，才能避免被腸液消

24、化而到達(dá)回腸末段并與黏膜細(xì)胞上的特殊受體相結(jié)合，維生素B12從復(fù)合物中分離出來進(jìn)入血液。因此，一般不宜采用口服制劑，但如患者拒絕注射給藥時可應(yīng)用口服制劑，用量需較大，每天300400g 才能維持血中有效濃度。當(dāng)不能明確葉酸或維生素B12哪種物質(zhì)缺乏時，可行試驗性治療，分別給予生理劑量的葉酸100g/d或維生素B12 5g/d共10天。視血象改變情況判斷為何種物質(zhì)缺乏。如仍不能區(qū)別兩者，可兩者同時應(yīng)用。遇內(nèi)因子缺乏的惡性貧血時，需終生應(yīng)用維生素B12，每次100g，每天1次肌內(nèi)注射，2周后改為每周2次，血紅蛋白恢復(fù)正常后每月1次。葉酸和維生素B12治療開始后，患者的網(wǎng)織紅細(xì)胞在46天內(nèi)即見上升，

25、10天左右達(dá)高峰，骨髓細(xì)胞巨幼變亦迅速改善，伴以血紅蛋白的上升。大多數(shù)患者血象在12月內(nèi)恢復(fù)正常。如病情恢復(fù)不滿意，應(yīng)注意查找原因并加以糾正（如伴有缺鐵，應(yīng)補充鐵劑）。（六）用藥注意事項與患者教育1. 加強營養(yǎng)知識的宣傳教育，糾正偏食及不恰當(dāng)?shù)呐胝{(diào)習(xí)慣，提高群眾衛(wèi)生保健意識，有助于預(yù)防營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血。2易發(fā)人群如嬰幼兒和孕婦應(yīng)注意合理飲食，妊娠期和哺乳期婦女應(yīng)預(yù)防性補充葉酸，除預(yù)防巨幼細(xì)胞貧血外，孕期補充還可明顯降低神經(jīng)管發(fā)育缺陷的發(fā)生。3. 有慢性溶血疾病、慢性炎癥、感染及惡性腫瘤、骨髓增殖性疾病者，應(yīng)予補充葉酸。4藥物相關(guān)作用：不宜與維生素C同服，維生素C可能抑制葉酸在胃腸道的吸收，并

26、可破壞維生素B12，導(dǎo)致葉酸與維生素B12活性降低。抗葉酸、抗癲癇藥及口服避孕藥等可影響葉酸的吸收和利用，如甲氨蝶呤等，與二氫葉酸還原酶有較強親和力，是該酶的強烈抑制劑，從而使葉酸不能還原為四氫葉酸，最終影響DNA的合成。5. 用藥注意事項：（1）治療前應(yīng)確定患者缺乏兩者（葉酸和維生素B12）中的何種物質(zhì)及其程度后再進(jìn)行治療。如因維生素B12缺乏引起的貧血，只能用維生素B12，或維生素B12和葉酸聯(lián)合用藥，不能單獨用葉酸，否則會加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。對非葉酸缺乏的貧血或診斷不明的貧血者慎用葉酸。（2）服用葉酸時需同時補充維生素B12。葉酸可用于各種原因引起的葉酸缺乏及由葉酸缺乏所致的巨幼細(xì)胞貧血，

27、小劑量用于妊娠期婦女預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形。葉酸服用后可迅速糾正巨幼細(xì)胞貧血的異?，F(xiàn)象，改善貧血，但不能阻止因維生素B12缺乏所致的神經(jīng)損害，因此提示我們在服用葉酸的同時服用維生素B12，以改善神經(jīng)癥狀。（3）葉酸及維生素B12補充治療后應(yīng)注意鉀鹽及鐵劑的補充。部分老年有心臟疾病者對血紅蛋白恢復(fù)后血清鉀降低不能耐受，特別是進(jìn)食較差者，應(yīng)注意及時補充；營養(yǎng)性葉酸或（和）維生素B12缺乏的患者往往會同時有缺鐵，如果補充治療后血象開始改變顯著，以后改變緩慢或無改變，要考慮有缺鐵的可能，應(yīng)及時予以補充。（4）對妊娠期婦女權(quán)衡利弊用藥：妊娠期婦女應(yīng)避免使用維生素B12，補充小劑量葉酸（日劑量小于0.8mg）

28、對妊娠期婦女是安全的，也是必要的，可以有效地預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形。但如葉酸日劑量大于0.8mg時，可能給胎兒帶來危害。第三節(jié) 原發(fā)免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia, ITP），既往亦稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病的1/3，是臨床上最常見的血小板減少性疾病，主要由于抗自身血小板抗體與血小板結(jié)合，引起血小板破壞增加。（一）發(fā)病機制血小板抗體：ITP患者血小板表面的免疫球蛋白，稱之為血小板相關(guān)抗體(PAIgG)，研究發(fā)現(xiàn)PAIgG和血小板計數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。在ITP病人，約75%可檢測出血

29、小板相關(guān)性自身抗體，多為IgG或IgA型抗體，少數(shù)病人為IgM型抗體。這類抗體通過其Fab片段與血小板膜糖蛋白結(jié)合，結(jié)合了自身抗體的血小板通過與單核-巨噬細(xì)胞表明的Fc受體結(jié)合，而易被吞噬破壞。在一些難治性ITP，抗血小板抗體對巨核細(xì)胞分化抑制作用可影響血小板的生成。血小板生存期縮短：ITP病人血小板生存期明顯縮短至23天甚或數(shù)分鐘，并且靜脈血血小板計數(shù)與其生存期呈密切相關(guān)性。血小板生存期縮短的主要原因是脾對包裹抗體的血小板的“扣押”。脾在ITP發(fā)病機制中有兩個方面的作用：脾產(chǎn)生抗血小板抗體以及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的血小板破壞。由于大部分接受脾切除的ITP患者，血小板計數(shù)在切脾后快速上升，因此認(rèn)為血小

30、板在髓外破壞增加是ITP血小板數(shù)量減少的主要原因。（二）臨床表現(xiàn)與診斷1.起病情況：急性型ITP多見于兒童，起病突然，大多在出血癥狀發(fā)作前13周有感染病史，包括病毒性上呼吸道感染或EB病毒感染等，也可見于接種疫苗后。慢性ITP起病隱襲，以中青年女性多見。2.出血癥狀：ITP的出血常常是紫癜性，表現(xiàn)為皮膚粘膜瘀點、瘀斑。紫癜通常分布不均，出血多位于血液淤滯部位或負(fù)重區(qū)域的皮膚，皮損壓之不褪色。粘膜出血包括鼻出血、牙齦出血、口腔粘膜出血以及血尿，女性患者可以月經(jīng)量增多為唯一表現(xiàn)。嚴(yán)重的血小板減少可導(dǎo)致顱內(nèi)出血，但發(fā)生率低。3.其他表現(xiàn)：除非有明顯的大量出血，一般不伴有貧血。ITP的病人無脾大，脾大

31、常常提示另一類疾病或繼發(fā)性免疫性血小板減少癥。診斷：至少兩次實驗室檢查血小板計數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常；脾臟一般不增大；骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)量增多或正常，有成熟障礙；必須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥；ITP的特殊實驗室檢查包括血小板抗體的檢測、血小板生成素水平檢測。（三）藥物治療1. 一般治療原則急性型及慢性型出血嚴(yán)重者，應(yīng)絕對臥床休息，防止各種創(chuàng)傷及高度警惕顱內(nèi)出血的發(fā)生。慢性型出血不嚴(yán)重者，也應(yīng)避免體力活動、劇烈咳嗽、用力大便等。平時忌用各種抗血小板藥物。有出血癥狀時可加用止血藥物如酚磺乙胺。緊急情況下，可輸注血小板懸液。2. 常用藥物分類（1）腎上腺皮質(zhì)激素：為成人ITP治療的一線藥物。常

32、用的口服制劑有潑尼松、地塞米松，注射劑有地塞米松、氫化可的松及甲潑尼龍等。（2）免疫抑制劑：為慢性ITP的二線用藥。長春新堿、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等對造血系統(tǒng)有毒副作用，應(yīng)用時應(yīng)密切觀察血象變化。環(huán)孢素A是由真菌Tolypocladium inflatum培養(yǎng)液中分離到的中性環(huán)多肽混合物，由11種氨基酸組成，可口服或靜脈滴注。霉酚酸酯為麥考酚酸的半合成酯類衍生物，屬嘌呤合成抑制劑。（3）靜脈注射丙種球蛋白（IvIgG）：是由健康人血漿經(jīng)低溫乙醇-柱層析法消除其抗補體活性后凍干制成的IgG制劑，有抗感染和調(diào)節(jié)免疫功能的雙重作用。（4）達(dá)那唑：是一種人工合成的雜環(huán)類固醇藥物，系男性化作用較低的雄激素

33、，與腎上腺皮質(zhì)激素合用對慢性ITP有協(xié)同治療作用。3.治療藥物的選用腎上腺皮質(zhì)激素：潑尼松劑量從1.0mg/kg/d開始，分次或頓服，病情嚴(yán)重的患者用等效劑量的地塞米松、甲潑尼龍等非胃腸道給藥方式，待病情好轉(zhuǎn)時改為口服。穩(wěn)定后劑量快速減少至最小維持量（<15mg/d），如不能維持應(yīng)考慮二線治療。除潑尼松外，也可使用大劑量地塞米松，建議口服給藥，劑量為40mg/d×4d，無效患者可在半個月后重復(fù)一次。靜脈注射丙種球蛋白：適用于以下情況：重癥ITP：血小板計數(shù)<10×109/L，廣泛皮膚黏膜出血和（或）內(nèi)臟出血者；難治性ITP：潑尼松和切脾治療無效者；不宜用糖皮質(zhì)激

34、素治療的ITP，如孕婦、糖尿病、潰瘍病、高血壓、結(jié)核病等；需迅速提升血小板的ITP患者，如急診手術(shù)、分娩等。其標(biāo)準(zhǔn)方案為0.4g/kg/d，連用5天。成人ITP的二線治療藥物：免疫抑制劑：硫唑嘌呤：常用劑量為100150mg/d，分23次口服，根據(jù)患者白細(xì)胞計數(shù)調(diào)整劑量。不良反應(yīng)為骨髓抑制和肝、腎毒性。環(huán)孢素：常用劑量為5mg/kg/d，分2次口服，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。不良反應(yīng)包括肝腎功能損害、齒齦增生、毛發(fā)增多、高血壓、癲癇等，用藥期間應(yīng)監(jiān)測肝腎功能。長春堿類：長春新堿（VCR）：1.4mg/m2（最大劑量為2 mg），每周1次，緩慢靜滴，共36次；長春花堿酰胺（VDS）4 mg，每周1次

35、，緩慢靜滴，共36次。主要不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、便秘和白細(xì)胞減少等。環(huán)磷酰胺：1.53mg/(kg.d)口服，療程需要數(shù)周，為保持持續(xù)緩解，需持續(xù)給藥，治療反應(yīng)率約1655%。副作用包括白細(xì)胞減少、脫發(fā)、出血性膀胱炎等。達(dá)那唑：多與其他免疫抑制劑合用治療難治性ITP，劑量范圍為50600mg/d，該藥起效慢，需持續(xù)使用36個月。與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合，可減少糖皮質(zhì)激素的用量。主要不良反應(yīng)為肝功能損害、月經(jīng)量減少，偶有毛發(fā)增多，停藥后可恢復(fù)。對月經(jīng)過多者尤為適用。CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）：具有選擇性的免疫抑制作用，已被用于脾切除術(shù)后復(fù)發(fā)的ITP或脾切除有禁忌或拒絕脾切除的難治性IT

36、P患者。推薦劑量為375mg/m2，靜脈滴注，每周一次，共4次。一般在首次應(yīng)用48周內(nèi)起效。促血小板生成素（TPO）：主要機制是促進(jìn)血小板生成而抑制血小板破壞，對于內(nèi)源性TPO缺乏或血小板生產(chǎn)率降低的ITP可有一定效果，一般用于難治性ITP的治療。TPO劑量為1.0g/kg/d×14d，血小板100×109/L時停藥。成人ITP的二線治療還包括脾切除。脾切除指征：正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療無效、病程遷延6個月以上；潑尼松治療有效，但維持量大于30 mg/d；有使用糖皮質(zhì)激素的禁忌證。脾切除禁忌證：年齡小于16歲；妊娠早期和晚期；因其他疾病不能手術(shù)。對于切脾治療無效或最初有效隨后復(fù)發(fā)

37、的患者應(yīng)進(jìn)一步檢查是否存在副脾。（四）用藥注意事項與患者教育1. 加強對ITP患者的宣傳教育，注意避免劇烈活動、外傷及避免抗血小板藥物和抗凝藥物的使用；某些藥物亦可能誘發(fā)血小板減少癥，使用時應(yīng)謹(jǐn)慎。對于兒童ITP患者，應(yīng)充分與患者家屬溝通，使其了解到該疾病的良性進(jìn)程且多可自限，而對多數(shù)患兒除了密切觀察和定期隨訪外常常不需要特殊的處理。對于青年女性ITP患者，應(yīng)告誡其在妊娠期可出現(xiàn)病情的加重，并可能存在新生兒出血的風(fēng)險；應(yīng)教育ITP患者了解長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能的副作用，并給予預(yù)防骨質(zhì)疏松等處理；脾切除術(shù)后患者發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染的風(fēng)險增加，因此應(yīng)叮囑患者在出現(xiàn)發(fā)熱后宜立即就診。2ITP患者大多需要

38、接受糖皮質(zhì)激素治療，一般至少要服用26周，然后再根據(jù)實際情況慢慢減量。糖皮質(zhì)激素除了免疫抑制、抗炎等治療作用外，還有很多副作用。長期服用激素需要注意服用方法的正確性，密切觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時處理。糖皮質(zhì)激素服用應(yīng)在早飯后一次服用，在早上服用激素符合人體激素正常分泌規(guī)律，可以達(dá)到最好的治療作用。激素不能擅自加量或停用，要根據(jù)醫(yī)生的醫(yī)囑從小劑量開始服用逐漸加量，再逐漸減量直至停藥?？梢匝a充鈣劑或增加含鈣的飲食，以避免長期服用激素可能導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。至少12周測量一次血壓、血糖，如果激素引起血壓、血糖升高超過正常，應(yīng)及時治療。注意保護(hù)胃腸道，不要吃刺激性食物，不要吃生冷硬的食物。糖皮質(zhì)激素會

39、增加胃酸的分泌，腐蝕胃粘膜，導(dǎo)致潰瘍病、消化性出血等，在服用糖皮質(zhì)激素的同時可以服用胃粘膜保護(hù)劑。注意預(yù)防感染。激素降低了人體的免疫力，會導(dǎo)致感染幾率增高。應(yīng)少到人員密集的地區(qū)，不要接觸感染病人，清潔飲食，多飲水多排尿，皮膚創(chuàng)口及時消毒。出現(xiàn)任何不明原因的癥狀都應(yīng)和醫(yī)生聯(lián)系，定期到專科門診復(fù)診，及時調(diào)整治療方案。3. 丙種球蛋白是血制品，可引起過敏反應(yīng)，注射過程可出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、惡心、頭疼、胸悶等，若患者需要應(yīng)用，避免院外使用。4成人ITP的二線治療藥物硫唑嘌呤、環(huán)孢素、達(dá)那唑等均可引起肝腎功能的損害，注意監(jiān)測患者肝腎功能。環(huán)孢素服用期間注意監(jiān)測血清環(huán)孢素濃度，并根據(jù)藥物濃度調(diào)整環(huán)孢素用

40、量。5. 利妥昔單抗在臨床試驗中有超過50%的患者報道了輸注相關(guān)反應(yīng)的體征和癥狀，并主要在首次輸注時發(fā)生，包括低血壓、發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、蕁麻疹、支氣管痙攣、舌或喉部腫脹感（血管性水腫）、惡心、疲乏、頭痛、瘙癢、呼吸困難、鼻炎、嘔吐、顏面潮紅和病變部位疼痛等。若患者需要應(yīng)用，避免院外使用。另外，利妥昔單抗導(dǎo)致了70%80%的患者B細(xì)胞耗竭，患者發(fā)生細(xì)菌性感染、病毒性感染、真菌性感染的機會增加。第四節(jié) 出血和凝血障礙性疾病血液由流體變?yōu)楣腆w凝膠的過程稱為血液凝固，簡稱凝血（coagulation），由血管、血小板和一系列凝血因子參與完成。凝血功能障礙性疾病系指由先天性或獲得性凝血因子缺乏、血管壁受

41、損、血小板功能不良等一種或多種的凝血環(huán)節(jié)異常，抗凝物質(zhì)的缺乏或增多，纖溶系統(tǒng)的過度激活等導(dǎo)致的。本節(jié)主要介紹血友病A和B、血管性血友病、維生素K缺乏癥、嚴(yán)重肝病與出血。（一）血友病A和B血友?。╤emophilia）是一組由于凝血因子（血友病A）或（血友病B）缺乏所引起的性聯(lián)隱性遺傳性出血性疾病。因子（F）是一種復(fù)合物，主要由兩部分組成：分子量小的部分，包括因子的促凝血活性部分（F：C）及因子促凝血活性抗原（F：CAg），分子量大的部分稱為因子相關(guān)蛋白或Von Willebrand因子（vWF）。血友病A系血液中F：C減少或缺乏。缺陷的基因位于X染色體上，男性患者含有一條具有F突變的X染色體和

42、一條正常的Y染色體，可將疾病基因遺傳給女兒，患者的女兒同時又接受了來自母親的一條正常染色體，成為攜帶者。血友病B是先天性因子（F）缺乏癥，本病的發(fā)病率與血友病A相比，約為1:5，也是X性聯(lián)隱性遺傳性出血性疾病。其遺傳規(guī)律與血友病A相同，也是男性發(fā)病，女性攜帶。血友病A最顯著的臨床表現(xiàn)是自發(fā)性出血或輕微創(chuàng)傷后過度出血，通常從嬰幼兒時期即有出血傾向。出血累及的部位有：關(guān)節(jié)出血是最具特征性的表現(xiàn)，常常為自發(fā)性，出血最常累及的關(guān)節(jié)多為負(fù)重關(guān)節(jié)，依次是膝、肘、踝、肩、髖、腕。皮下或肌肉內(nèi)血腫：大塊瘀斑、皮下和肌肉內(nèi)血腫是血友病A常見的臨床表現(xiàn)。腰部和腹膜后血腫：該部位血腫除引起相應(yīng)壓迫癥狀外，可出現(xiàn)劇烈

43、腰痛、腹痛甚或腹膜炎的癥狀與體征。胃腸道和泌尿生殖道出血：表現(xiàn)為上消化道出血、黑便和血尿。其他部位出血：包括瘀斑、鼻出血、創(chuàng)傷或手術(shù)后出血不止等。血友病A實驗室檢查：凝血時間重型延長，中型可正常，輕型、亞臨床型正常?；罨糠帜蠲笗r間（APTT）重型明顯延長，能被正常新鮮及吸附血漿糾正，輕型稍延長或正常，亞臨床型正常。血小板計數(shù)、出血時間、血塊收縮正常。凝血酶原時間（PT）正常。F：C減少或極少。血管性血友病因子抗原（vWF：Ag）正常。根據(jù)：C的測定結(jié)果，血友病A分為重型、中型、輕型及亞臨床型（如下表）。分型F：C（%）臨床出血特點重 型<1關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血，關(guān)節(jié)畸形中 型1

44、5可有關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織出血，關(guān)節(jié)畸形，但較輕輕 型625關(guān)節(jié)、肌肉出血很少，無關(guān)節(jié)畸形亞臨床型2645僅在嚴(yán)重創(chuàng)傷或手術(shù)后出血血友病B的臨床表現(xiàn)與血友病A相似，大多表現(xiàn)為輕度出血癥狀，嚴(yán)重出血較少發(fā)生。實驗室檢查結(jié)果凝血時間、血小板計數(shù)、出血時間、血塊收縮及PT同血友病A。APTT延長，能被正常血清糾正，但不能被吸附血漿糾正，輕型可正常，亞臨床型也正常。血漿F：C測定減少或缺乏。根據(jù)出血的嚴(yán)重程度和F：C活性，血友病B也可分為重型（<1%）、中型（15%）、輕型（625%）和亞臨床型（2645%）。治療：1. 一般治療原則替代治療為血友病A和血友病B的主要治療措施，一般在無慢性關(guān)節(jié)病

45、變的輕型出血者，血漿F：C水平應(yīng)提高到15%，若有關(guān)節(jié)病變的出血，劑量往往要增加24倍，肌肉輕度出血應(yīng)將F：C水平提高到3060%，大手術(shù)前應(yīng)提高到60%以上，中小手術(shù)也應(yīng)達(dá)3050%。2. 藥物治療原則血友病A的替代治療可選用新鮮血漿、新鮮冰凍血漿、血漿冷沉淀物、中純度及高純度F制劑。每輸入F1IU/kg，可使血漿F：C水平提高2%。關(guān)節(jié)積血量大、疼痛劇烈可給予短程腎上腺皮質(zhì)激素治療；關(guān)節(jié)置功能位，局部冷敷，彈力繃帶輕輕纏扎；血尿應(yīng)鼓勵多飲水，應(yīng)用利尿劑；腎絞痛嚴(yán)重者可用鎮(zhèn)痛劑；開放性傷口可用纖維蛋白泡沫、明膠海綿、凝血酶、腎上腺素等局部壓迫止血。阿司匹林類藥物可影響血小板功能，應(yīng)終身禁用。

46、血友病B患者輸入含有F的制劑，可迅速使患者血漿F的含量提高到止血水平。3. 常用藥物分類（1）血液制品：可供使用的有新鮮冷凍血漿、冷沉淀制劑、人F濃縮制劑及重組抗血友病因子。（2）腎上腺皮質(zhì)激素：包括潑尼松、氫化可的松、地塞米松、甲潑尼龍等。（3）抗纖溶藥物：如氨基己酸、氨甲環(huán)酸、氨甲苯酸等。（4）DDAVP（1-去氨基-8D精氨酸血管加壓素）：為人工合成的加壓素衍生物，有抗利尿和提高血漿凝血因子水平的作用。4. 治療藥物的選用（1）血液制品：是控制血友病出血最有效的措施。替代療法包括輸入新鮮血漿或新鮮冷凍血漿（所含成分同全血，凝血因子較全血高一倍）、F濃縮劑、冷沉淀物（主要含F(xiàn)、XIII、v

47、WF及纖維蛋白原等，但F濃度較血漿提高5-10倍）、凝血酶原復(fù)合物（含因子、）等。替代療法的原則是根據(jù)F或F的半衰期、穩(wěn)定性以及出血嚴(yán)重程度、手術(shù)大小及范圍，針對性地選擇合適的血液制品、劑量和給藥方法。F：C及F在血漿中的半衰期分別為812小時及1830小時 ，故F補充需連續(xù)靜脈滴注或每日二次，F(xiàn)每日一次即可。正常人每毫升新鮮血漿中所含F(xiàn)或F為1個國際單位（IU）。按患者體重計算，每輸入1ml/kg正常人血漿，估計可提高患者F：C或F水平2%。最低止血水平要求達(dá)到20%以上，出血嚴(yán)重或欲行中型以上手術(shù)者，應(yīng)使F或F活性水平達(dá)40%以上。新鮮血漿無需特殊加工處理，但用量較大，心、肺功能不全者往往

48、不能耐受大量血漿輸注，應(yīng)使用F的制劑（冷沉淀、高純濃縮F等）。（2）DDAVP：該藥是一種合成的血管加壓素同系物，用于治療輕型血友?。ǎ篊>10%）。該藥通過促使貯存池：C釋放而暫時性提高血漿：C水平。常規(guī)劑量為0.3g/kg體重，置于50ml生理鹽水中緩慢靜脈注射（不少于30min）。該藥可使病人的：C水平增加3倍左右。該藥對血友病B無效。（3）糖皮質(zhì)激素：通過改善血管通透性及減少F:C抗體產(chǎn)生發(fā)揮作用，特別是對曾反復(fù)接受F:C治療而療效漸差的患者，療效更佳。潑尼松治療劑量4060mg，連用37天，以后逐漸減量，療程一般不超過2周。血友病B的使用原則與血友病A相同。（4）抗纖溶藥物：在

49、口腔外科或拔牙手術(shù)，當(dāng)補充足量F制劑施行手術(shù)后，可用氨基己酸口服，也可用氨甲苯酸。通過保護(hù)已形成的纖維蛋白凝血不被溶解而發(fā)揮止血作用。血友病B的使用原則與血友病A相同。（二）血管性血友病血管性血友?。╲on Willebrand disease, vWD）是由于患者體內(nèi)的von Willebrand因子（vWF）基因分子缺陷而造成血漿中vWF數(shù)量減少或質(zhì)量異常的一種出血性疾病，為常染色體不完全顯性遺傳（典型形式）性疾病，少數(shù)呈常染色體隱性遺傳方式。臨床和實驗室特點表現(xiàn)為：自發(fā)性或創(chuàng)傷后皮膚、粘膜出血；出血時間延長；APTT延長；vWF相關(guān)抗原（vWFAg）濃度降低，瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板聚集不

50、良；血漿vWF多聚體質(zhì)或量異常。血漿vWF由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成，生理狀態(tài)下的作用有兩個：vWF為血小板粘附所必需；在血漿中作為因子:C的載體，vWF缺乏或結(jié)合異?？墒?C在體內(nèi)被快速清除。出血傾向是本病的突出表現(xiàn)。與血友病比較，其出血在臨床上有以下特征：出血以皮膚粘膜為主；男女均可發(fā)病，女性青春期患者可有月經(jīng)過多及分娩后大出血；出血可隨年齡增長而減輕，可能與隨著年齡增長vWF活性增高有關(guān)；自發(fā)性關(guān)節(jié)、肌肉出血相對少見。實驗室檢查：血小板計數(shù)和形態(tài)正常；出血時間（Ivy法）延長或阿司匹林耐量試驗陽性（小兒慎用）；患者常有APTT延長和F缺乏，血漿vWF：Ag定量測定可用免疫電泳、放射免疫

51、法及ELISA法測定。vWF：Ag多聚物分析一般采用SDS-凝膠電泳分析，不同分子量的多聚物區(qū)帶可以明顯分開，本法在血管性血友病的分型診斷中有較大價值。大多數(shù)患者的vWF瑞斯托霉素輔因子（vWF：Rco）活性降低，異常率可達(dá)50%以上。由于血管性血友病缺乏vWF瑞斯托霉素輔因子活性，瑞斯托霉素11.2g/L加入患者富含血小板血漿中，血小板無聚集反應(yīng)，故大部分患者瑞斯托霉素誘發(fā)的血小板聚集反應(yīng)（RIPA）減少或缺如。治療：治療的目的是糾正出血和血液凝固的異常。1.一般治療原則：輕型患者不需要特殊治療，主要是局部處理，但應(yīng)禁用影響血小板功能的藥物，應(yīng)盡量避免手術(shù)，必須手術(shù)時要做好充分準(zhǔn)備。2. 藥

52、物治療原則：嚴(yán)重出血或施行中等手術(shù)時，冷沉淀為首選。DDAVP可使患者血漿中vWF：Ag、F：C的水平增高，但對不同類型的患者療效不一。DDAVP的給藥途徑有兩種：靜脈滴注或鼻腔內(nèi)滴入。鼻腔給藥雖然方便但是劑量相對要大?？估w溶藥可用于黏膜出血、月經(jīng)過多、拔牙等小手術(shù)。如與DDAVP合用，有利于減少后者激活纖溶系統(tǒng)的作用。雌激素或口服避孕藥主要用于月經(jīng)過多的女性患者。腎上腺皮質(zhì)激素有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和改善血管通透性作用，還能抑制vWF：Ag抗體，可與其他治療聯(lián)合應(yīng)用。3. 常用藥物分類：除新鮮冷凍血漿、冷沉淀制劑及因子濃縮物等血液制品外，治療藥物主要有DDAVP、雌激素或口服避孕藥、抗纖溶藥三類

53、。4. 治療藥物的選用：（1） 替代治療：新鮮血漿、新鮮冷凍血漿、冷沉淀物、F濃縮制劑等，均含有vWF，適量補充可有效提高vWF水平。冷沉淀制劑能同時糾正出血時間和：C的減少，嚴(yán)重出血或施行中等手術(shù)時可作為首選。新鮮冷凍血漿含所有的vWF多聚物，但控制出血所需的量較大，限制了它的使用。每日給予新鮮冷凍血漿1015ml/kg，可使血中因子：C活性達(dá)75%以上，同時能糾正出血癥狀。術(shù)前輸400600ml血漿，可使出血時間在24min內(nèi)。重型出血患者冷沉淀制劑劑量應(yīng)達(dá)10U/kg，因子濃縮劑則為1520U/（kg·d）。若要進(jìn)行大手術(shù)，劑量應(yīng)酌情增加到2040 U/（kg·d），

54、38天后減到510 U/（kg·d）。輕型者可適當(dāng)減量，小手術(shù)也可適當(dāng)減量。（2）DDAVP：可促進(jìn)vWF由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放并提高:C活性23倍，縮短出血時間，因此對大多數(shù)vWD治療有效。給藥途徑有靜脈、皮下及鼻腔。一般劑量為0.4g/kg，加入生理鹽水3050ml，靜脈滴注，2030分鐘滴完。鼻腔內(nèi)滴注0.25ml（每毫升含1300g），每天2次，也可奏效。DDAVP無嚴(yán)重副作用，主要為臉面潮紅、一過性頭痛，伴低鈉、水潴留者少見，過敏反應(yīng)罕見。（3）雌激素或口服避孕藥：對女性患者的月經(jīng)過多及粘膜出血有較好療效，可使出血時間縮短、因子：C水平提高和血小板黏附率升高。（4）纖溶抑制藥：

55、常規(guī)劑量抗纖溶藥可用于預(yù)防DDAVP誘發(fā)的纖溶。局部發(fā)生過量出血時（如拔牙后），可用氨基己酸、凝血酶、止血纖維等作為局部止血藥使用。（三）維生素K缺乏癥維生素K在凝血因子、翻譯后修飾中具有重要作用。維生素K是一種脂溶性維生素，飲食是其主要來源。綠葉蔬菜富含維生素K1，通過腸道細(xì)菌合成的維生素K2也是人體維生素K的來源之一。人體從飲食中需要的維生素K每天大約100200g。維生素K的主要吸收部位為回腸，膽汁酸鹽有助于維生素K吸收。體內(nèi)貯存的維生素K在缺乏食物補充情況下，一周內(nèi)可被耗竭。引起維生素K缺乏的因素包括：飲食中攝入不足而且同時使用腸道抗生素；膽道疾病干擾了腸-循環(huán)，導(dǎo)致維生素K吸收減少；維生素K拮抗劑的使用：如香豆素類藥物的使用，誤服滅鼠劑等；新生兒出血癥：出生后27日的新生