二氫嘧啶類藥物活性化合物的綠色合成研究

1、常熟理工學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）二氫嘧啶類藥物活性化合物的綠色合成研究（三）摘要二氫嘧啶衍生物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛，因此人們越來越重視二氫嘧啶衍生物的合成。離子液體因其具有獨(dú)特的綠色催化、高活性和熱穩(wěn)定性好等特點(diǎn)而符合綠色化學(xué)的要求。雜多酸類離子液體中的無機(jī)陰離子是由雜多酸構(gòu)成的，雜多酸離子液體在一些氧化、脫水和縮合反應(yīng)中都表現(xiàn)出優(yōu)良的催化活性和易回收循環(huán)的性質(zhì)，而此次實(shí)驗(yàn)研究則充分利用了雜多酸離子液體的綠色催化性能。以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素為反應(yīng)模型，對離子液體催化劑的催化性能進(jìn)行篩選，催化劑PS-Py3PW12O40產(chǎn)率最高。針對催化活性最高的催化劑進(jìn)行反應(yīng)條件優(yōu)化，得出最優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)條件。

2、最優(yōu)化的反應(yīng)條件為：苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素和催化劑的投料摩爾比為1:1.5:1.5:0.03，反應(yīng)溫度120-130。以優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)條件對反應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)展，通過改變不同的底物，對反應(yīng)適用范圍進(jìn)行探索，產(chǎn)率能達(dá)到89-94。對Biginelli反應(yīng)的綠色合成進(jìn)行研究，實(shí)現(xiàn)了二氫嘧啶類化合物的無溶劑綠色合成，為二氫嘧啶類化合物的合成提供了綠色合成新途徑。關(guān)鍵詞：二氫嘧啶 綠色化學(xué) 雜多酸離子液體IGreen Synthesis of dihydropyrimidine drugs active compounds()AbstractDihydropyrimidine derivatives are

3、widely used in the medical field, so there is a growing emphasis on the synthesis of dihydropyridine derivatives.Ionic liquids meets the requirements of green chemistry because of its unique green catalysis, high activity, thermal stability and other good features.Inorganic anions in heteropoly acid

4、s ionic liquids are composed of heteropolyacids.Heteropoly acid ionic liquids exhibited some properties such as,excellent catalytic activity and ease of recovery and recycling in some oxidation, dehydration and condensation reaction. And this experimental study make full use of green catalytic perfo

5、rmance of ionic liquids heteropolyacid.Benzaldehyde, ethyl acetoacetate, urea as the reaction model, the catalytic performance of the ionic liquid catalyst is filtered, and the catalyst PS-Py3PW12O40 has the highest yield.Experimental conditions were optimized for the highest activity of the catalys

6、t,and then we can drawn optimized experimental conditions. Optimized reaction conditions: benzaldehyde、ethylacetoacetate、urea and catalyst molar ratio 1:1.5:1.5:0.03 feeding,the reaction temperature 120-130.By changing the type of substrate, to explore the scope of the reaction, the yield can reach

7、89%-94%.Doing research on green synthesis of Biginelli reaction to achieve the green synthesis of dihydropyrimidine compounds without solvent.And it provides a new way of green synthesis for the synthesis of dihydropyrimidine compounds .Key Words:Dihydropyrimidine;Green Chemistry;Heteropolyacid ioni

8、c liquids目 錄1.引言 11.1 二氫嘧啶衍生物的應(yīng)用 11.1.1 二氫嘧啶衍生物的簡介 .11.1.2 二氫嘧啶衍生物在醫(yī)藥中的應(yīng)用 11.2 二氫嘧啶衍生物的合成 21.2.1 Biginelli法合成二氫嘧啶衍生物 21.2.2其他方法合成二氫嘧啶衍生物 21.3 綠色化學(xué)的簡介 31.2.1 綠色化學(xué)的定義 .31.2.2 綠色化學(xué)的進(jìn)展 31.2.3 綠色催化劑雜多酸離子液體 61.4本論文的目的和意義 82.實(shí)驗(yàn)部分 82.1主要實(shí)驗(yàn)儀器和原料 82.1.1實(shí)驗(yàn)儀器 82.1.2 主要原料及物理性質(zhì) .82.2二氫嘧啶化合物的合成 82.2.1 反應(yīng)原理 82.2.2

9、制備步驟 93.實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論 10結(jié)語 17參考文獻(xiàn) 18致謝 20II1.引言1.1 二氫嘧啶衍生物的應(yīng)用1.1.1 二氫嘧啶衍生物的簡介二氫嘧啶衍生物是指以經(jīng)典的Biginelli反應(yīng)為模型，改變反應(yīng)的原料用芳香醛，尿素衍生物和羰基化合物反應(yīng)生成的一類化合物。該化合物的結(jié)構(gòu)式為（圖1-1）：圖1-1：二氫嘧啶衍生物結(jié)構(gòu)式1.1.2 二氫嘧啶衍生物在醫(yī)藥中的應(yīng)用雜環(huán)化合物已經(jīng)成為有機(jī)化學(xué)研究領(lǐng)域中最重要的分支，在生物醫(yī)藥中扮演著非常重要的角色，與人類社會的進(jìn)步息息相關(guān)。在與生物學(xué)息息相關(guān)的重要化合物中，雜環(huán)化合物占了絕大多數(shù)，例如核酸、激素、某些維生素、色素和生物堿等。由于雜環(huán)化合物具有多

10、種的生物活性，因此被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥研究領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前已上市的藥物中至少有67%的藥物分子屬于雜環(huán)化合物。經(jīng)美國禮來公司研制的雜環(huán)藥物阿佐昔芬是繼雷洛昔芬之后的第三代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，主要被用于防治骨質(zhì)疏松癥和預(yù)防乳腺癌等疾病1。通過異色滿酮和靛紅的pfitzinger反應(yīng)，合成出的雜環(huán)藥物具有高效抗炎活性藥物異色滿并(3.4-b)喹啉，經(jīng)藥理檢驗(yàn)證明此藥抗炎效果顯著，平均腫脹抑制率為59.2%2。圖1-2 雜環(huán)藥物阿佐昔芬圖1-3 藥物辛可芬二氫嘧啶衍生物同樣也是雜環(huán)化合物中的一類，其在醫(yī)學(xué)方面也有非常廣泛的應(yīng)用。治療乙型肝炎病毒感染的藥物雖然已有很多種，但已有的這些藥物易引起多而重

11、的不良反應(yīng)，有的產(chǎn)生耐藥性，已有的藥物的治療效果仍不夠理想。上海壹志醫(yī)藥科技有限公司所申請的醫(yī)學(xué)類涉及二氫嘧啶衍生物：4-(2-氯-4-氟苯基)-6-(嗎啉-1-基甲基)-2-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸乙酯的富馬酸鹽或其藥物學(xué)上可接受的溶劑化物及其在制備治療乙型肝炎藥物中有很好的應(yīng)用3。而中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所則公布出一類具有下列結(jié)構(gòu)通式（1-4）的二氫嘧啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在制備治療錯(cuò)誤折疊蛋白聚集所導(dǎo)致的疾病的藥物中的用途。其在治療阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD)、帕金森癥(Parkinson's

12、disease)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)、以及傳染性蛋白質(zhì)?。≒rion diseases)，致死性家族失眠癥（fatal familial insomnia )等的治療中顯得很有意義4。圖1-4 結(jié)構(gòu)通式其中，R1和R4獨(dú)立選自烷基、鏈烯基或氨基烷基等中之一； R2選自烷基、鏈烯基、雜烷基、烷氧烷基、烯氧基、炔氧基雜環(huán)基等中之一； R3選自烷氧烷基、烯氧基、炔氧基、氨基、氨基烷基、磺酰基或烷基磺?；戎兄?； R6選自H、硝基、氨基、烷基氨基芳基、雜芳基或鹵素中之一； R5選自硝基、氨基、烷基或鹵素中之一。1.2 二氫嘧啶衍生物的合成1

13、.2.1 Biginelli法合成二氫嘧啶衍生物早在1893年，意大利的化學(xué)家Biginelli就首次報(bào)道3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮衍生物的合成。在濃鹽酸的催化下，以芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素為原料，采用“一鍋煮法”合成此二氫嘧啶的衍生物，因而這一合成法被稱為Biginelli反應(yīng)或者Biginelli縮合5，該反應(yīng)最大的優(yōu)點(diǎn)是操作簡單，而缺點(diǎn)則是產(chǎn)率較低只能達(dá)到20%至50%。二氫嘧啶衍生物所表現(xiàn)出來的藥物活性引起了人們的關(guān)注，由于最初的反應(yīng)產(chǎn)率較低且種類單一，所以在以后的研究中，除了其反應(yīng)機(jī)理以外，人們更多地將研究重心轉(zhuǎn)移到反應(yīng)條件的改進(jìn)以及產(chǎn)物的多樣化，與此同時(shí)各種高效催化劑被不斷

14、地在此反應(yīng)中應(yīng)用。例如利用室溫離子液體作催化劑，芳香醛、尿素和乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮三組分縮合制備3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，而且不需要另加有機(jī)溶劑?？疾炝瞬煌〈鶎Ψ枷闳⒛蛩睾鸵阴Ｒ宜嵋阴セ蛞阴１M分縮合反應(yīng)的影響，還考察了不同的室溫離子液體的催化性能，發(fā)現(xiàn)1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽較1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽的催化效果略好6。與此同時(shí)也有其他高效催化劑被運(yùn)用在此類反應(yīng)中，在可膨脹石墨催化下，由芳香醛、-酮酸酯和尿素(摩爾比1:1:1.5)三組分縮合制備3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，反應(yīng)時(shí)間1.52 h，產(chǎn)率可達(dá)72%93%，且催化劑可回收

15、重復(fù)利用7。同時(shí)也可以改變反應(yīng)物來達(dá)到合成更多二氫嘧啶衍生物的目的，以芳醛、氰乙酸乙酯和碳酸胍為原料，氫氧化鈉-碳酸鉀為催化劑，在無溶劑條件下70反應(yīng)有效地合成了1,6-二氫嘧啶-6-酮衍生物8。1.2.2 其他方法合成二氫嘧啶衍生物在1993年，澳大利化學(xué)家Kappe對Biginelli反應(yīng)的研究進(jìn)行了詳細(xì)的綜述9，而在此后的2000年，他又對二氫嘧啶衍生物的合成10和生物活性分別作了綜述11。2001年，楊秉勤等人12也對二氫嘧啶類化合物在20世紀(jì)末的合成及其反應(yīng)機(jī)理研究進(jìn)行了綜述。在2007年，景崤壁、湯定坤等13對近年來二氫嘧啶衍生物的合成進(jìn)行了綜述。通過這些綜述性論文，可以知道二氫嘧

16、啶類化合物可分為催化合成法、固相合成法、微波合成法、超聲合成法及研磨合成法等合成方法。1.3 綠色化學(xué)的簡介“綠色化學(xué)”是由美國化學(xué)會（ACS）提出，目前已經(jīng)得到了世界廣泛的支持。其核心是利用化學(xué)原理從源頭上減少和消除工業(yè)生產(chǎn)對環(huán)境的污染；反應(yīng)物的原子全部轉(zhuǎn)化為期望的最終產(chǎn)物。美國綠色化學(xué)研究所的所長P.T.Anastas博士認(rèn)為，綠色化學(xué)就是在化學(xué)品的設(shè)計(jì)、制造和使用過程中利用一系列原則來減少、甚至消除有毒有害物質(zhì)的使用或在過程中的生存。1.3.1綠色化學(xué)的定義按照美國綠色化學(xué)(GreenChemistry)雜志的定義，綠色化學(xué)是指：在制造和使用化學(xué)產(chǎn)品時(shí)應(yīng)有效利用（最好可再生）原料，消除廢

17、物和避免使用有毒或者危險(xiǎn)的試劑或溶劑。綠色化學(xué)的核心就是要利用化學(xué)原理和新的化工技術(shù)，以“原子經(jīng)濟(jì)性”為基本原則，從源頭上就減少或消除污染，最大限度地從合理利用資源、生態(tài)平衡和環(huán)境保護(hù)等方面滿足人類可持續(xù)發(fā)展的需求，實(shí)現(xiàn)人和自然的協(xié)調(diào)與和諧。因此，綠色化學(xué)及其應(yīng)用技術(shù)已經(jīng)成為各國政府、學(xué)術(shù)界和企業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)與熱點(diǎn)。綠色化學(xué)又稱作“環(huán)境無害化學(xué)”、“環(huán)境友好化學(xué)”或“可持續(xù)發(fā)展化學(xué)”，綠色化學(xué)是近十年才產(chǎn)生和發(fā)展起來的，是一個(gè)“新化學(xué)嬰兒”。它涉及有機(jī)合成、催化、生物化學(xué)、分析化學(xué)等各種學(xué)科，內(nèi)容廣泛。綠色化學(xué)的最大特點(diǎn)是在始端就采用預(yù)防污染的科學(xué)手段，生產(chǎn)環(huán)境友好產(chǎn)品，因而過程和終端均為零排

18、放、零污染。1.3.2綠色化學(xué)的進(jìn)展綠色化學(xué)的研究成果涉及以下六個(gè)方面：（1）開發(fā)“原子經(jīng)濟(jì)”反應(yīng)；（2）采用無毒、無害的原料；（3）采用無毒、無害的催化劑；（4）采用無毒、無害的溶劑；（5）利用可再生的資源合成化學(xué)品；（6）環(huán)境友好產(chǎn)品綠色化學(xué)在國外的發(fā)展情況1、主要組織和研究機(jī)構(gòu)1997年，美國在國家實(shí)驗(yàn)室、大學(xué)和企業(yè)之間成立綠色化學(xué)研究院（the green chemistry institute,GCI）英國皇家化學(xué)會創(chuàng)辦了綠色化學(xué)網(wǎng)絡(luò)（green chemistry network,GCN）英國、意大利和澳大利亞等國相繼成立了綠色化學(xué)研究中心或清潔技術(shù)研究中心2、美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑

19、戰(zhàn)獎(jiǎng)”第一屆“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”于1996年7月在華盛頓國家科學(xué)院舉行，至2007年為止“挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”已頒獎(jiǎng)12次。3、專業(yè)性期刊1999年，英國皇家化學(xué)會創(chuàng)辦綠色化學(xué)（Green Chemistry），1998年，創(chuàng)辦清潔產(chǎn)品和過程（Clean Products and Processes），1996年，創(chuàng)辦清潔生產(chǎn)雜志（Journal of Cleaner Production）,此外，Industrial and Engineering Chemistry Reserach，Pure and Applied Chemistry，Catalysis Today，Journal of Indu

20、strial Ecology等雜志也設(shè)立了綠色化學(xué)專欄。4、綠色化學(xué)專著1998年，Anastas P T和Warner J C出版了Green Chemistry:Theory and Practice一書；2000年，Tunds P和Anastas P T出版了Green Chemistry:Challenging perspectives一書。5、各種國際學(xué)術(shù)會議1994年，美國化學(xué)會舉辦了“為環(huán)境而設(shè)計(jì)：21世紀(jì)的新范例”專題討論會。1997年，美國國家科學(xué)院舉辦了第一屆綠色化學(xué)與工程會議，展示了與綠色化學(xué)有關(guān)的重大研究成果。1998年，意大利化學(xué)會召開了主題為“友好工藝有機(jī)化學(xué)中的一

21、個(gè)最新突破”的會議。2001年，在美國Boulder Colorado由IUPAC召開了第14次Chemrawn（適應(yīng)世界需要的化學(xué)研究）會議，主題是“綠色化學(xué)面向環(huán)境無害的工藝和產(chǎn)品2003年，在美國佛羅里達(dá)州Sandestin召開的綠色化學(xué)工程技術(shù)會議上，確定了“綠色化學(xué)工程技術(shù)9條附加原則”。綠色化學(xué)在中國的發(fā)展情況1995年，中國科學(xué)院化學(xué)部確定了“綠色化學(xué)與技術(shù)推進(jìn)化工生產(chǎn)可持續(xù)發(fā)展的途徑”的院士咨詢課題。1996年，召開了“工業(yè)生產(chǎn)中綠色化學(xué)與技術(shù)”研討會，并出版了綠色化學(xué)與技術(shù)研討會學(xué)術(shù)報(bào)告匯編。1997年，國家自然科學(xué)基金委員會與中國石油化工集團(tuán)公司聯(lián)合立項(xiàng)資助“九五重大基礎(chǔ)研

22、究項(xiàng)目”和“環(huán)境友好石油化工催化化學(xué)與化學(xué)反應(yīng)工程”；中國科技大學(xué)綠色科技與開發(fā)中心在本校舉行專題討論會，并出版了論文集當(dāng)前綠色科技中的一些重大問題；香山科學(xué)會議開展以“可持續(xù)發(fā)展問題對科學(xué)的挑戰(zhàn)-綠色化學(xué)”為主題的第72次學(xué)術(shù)討論會。1998年，在合肥舉辦了第一屆國際綠色化學(xué)高級研討會；化學(xué)進(jìn)展雜志出版了綠色化學(xué)與技術(shù)專輯；四川聯(lián)合大學(xué)成立了綠色化學(xué)與技術(shù)研究中心。1999年，在北京九華山莊舉行第16次“21世紀(jì)核心科學(xué)論壇綠色化學(xué)基本科學(xué)問題論壇”。2006年，中國化學(xué)會綠色化學(xué)專業(yè)委員會正式成立，旨在促進(jìn)綠色化學(xué)的研究與開發(fā)，加強(qiáng)綠色化學(xué)的學(xué)術(shù)交流與合作。1.2.3 綠色催化劑雜多酸離子

23、液體綠色化學(xué)要求我們在實(shí)驗(yàn)過程中采用無毒、無害的溶劑，所以近幾年幾種代替溶劑已經(jīng)開始廣泛使用，如果水作溶劑進(jìn)行水相金屬催化、有機(jī)合成用超臨界流體作溶劑及無溶劑有機(jī)反應(yīng)14，現(xiàn)在有一種新的綠色替代溶劑技術(shù)已經(jīng)引起人們的重視，那就是離子液體。離子液體是在室溫或室溫附近呈現(xiàn)液體，由有機(jī)陽離子和無機(jī)陰離子或有機(jī)陰離子構(gòu)成的化合物。離子液體的陰、陽離子的結(jié)構(gòu)具有可調(diào)節(jié)性，根據(jù)不同需要改變其陰、陽離子的結(jié)構(gòu)就可以達(dá)到設(shè)計(jì)者的目的。目前，科學(xué)家們研究最多的離子液體有咪唑類（圖1-3，1）、吡啶類（圖1-5，2）、季胺鹽類（圖1-5，3）、胍類（圖1-5，4）、二氮雜雙環(huán)類（圖1-5，5）等。圖1-5 常見離

24、子液體的分子結(jié)構(gòu)離子液體自從出現(xiàn)以來，就受到了綠色有機(jī)合成化學(xué)家們的高度重視。起初，離子液體15、16、17以其（1）具有非揮發(fā)特性，因此它們可以使用在高真空體系中，同時(shí)可減少因揮發(fā)而產(chǎn)生的環(huán)境污染問題；（2）通常在300范圍內(nèi)的溶液，有利與動(dòng)力學(xué)控制；（3）在高于200時(shí)為熱穩(wěn)定；（4）對無機(jī)及有機(jī)材料表現(xiàn)出良好的溶解能力等一些簡單特性可使離子液體作為綠色溶劑在化學(xué)合成中使用。近年來，科學(xué)家們的研究重點(diǎn)逐漸擴(kuò)展到了離子液體作為高效的、易回收的、可控的反應(yīng)催化劑。雜多酸類離子液體無機(jī)陰離子由雜多酸構(gòu)成的離子液體，雜多酸陰離子的引入很大提高了催化劑的催化活性。雜多類離子液體以其獨(dú)特的綠色催化性、

25、高活性和熱穩(wěn)定性好的特點(diǎn)而引起科學(xué)工作者們的關(guān)注。2004年，Bourlinos18等人最先報(bào)道了一種Keggin結(jié)構(gòu)雜多酸的液態(tài)衍生物，他們通過用(CH3)(C18H37)N+(CH2CH2O)nH(CH2CH2O)mHCl-交換H3PW12O4中的質(zhì)子，成功合成出了室溫下成液態(tài)的雜多酸衍生物。該化合物顯示出了極高的質(zhì)子傳導(dǎo)的能力，明顯高于相應(yīng)的固態(tài)雜多酸。同時(shí)，該化合物也具有一般室溫離子液體的普遍性質(zhì)。隨后，Rickert19、20等人報(bào)道了分別使用Lindqvist結(jié)構(gòu)的雜多酸和Keggin結(jié)構(gòu)的磷鎢酸作為陰離子，以長鏈季磷鹽作為陽離子，合成出了一系列的雜多類離子液體，其中部分化合物在室

26、溫下為液態(tài)。這些離子液體保持了一些獨(dú)特的性能，比如很好的熱穩(wěn)定性以及很強(qiáng)的電導(dǎo)能力。迄今為止，一些“類離子液體”雜合物（即與常用的離子液體陽離子相結(jié)合的雜多酸化合物，但其并不是液體物質(zhì)）也已經(jīng)被合成出來，并且應(yīng)用到催化反應(yīng)中。這些體系最重要的特點(diǎn)是可以和普通的離子液體很好匹配，即能夠直接以離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)。同時(shí)由于雜多陰離子的引入對催化劑的性質(zhì)往往有很大的改善。目前，雜多類離子液體的應(yīng)用大多集中于催化酯化反應(yīng)、酯交換反應(yīng)等一些簡單的基元反應(yīng)。例如，王軍21等人設(shè)計(jì)與制備了帶有丙烷磺酸取代的雜多酸離子液體，MIMPS3PW12O40（圖1-6，6）、PyPS3PW12O40（圖1-6，7）、

27、TEAPS 3PW12O40（圖1-6，8），其分子結(jié)構(gòu)如圖六所示。這些雜多酸離子液體能夠很好的催化酯化反應(yīng)。Anjie Wang和Huaming Li課題組對于雜多酸離子液體催化的氧化脫硫反應(yīng)進(jìn)行了深入研究，并且得到了很好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。另外，雜多酸離子液體在一些氧化反應(yīng)、脫水反應(yīng)和縮合反應(yīng)中都表現(xiàn)出優(yōu)良的催化活性和易回收循環(huán)的性質(zhì)。因此，科學(xué)工作者們急需進(jìn)一步擴(kuò)展雜多酸離子液體在有機(jī)合成反應(yīng)中的應(yīng)用，使這一新型催化劑發(fā)揮更大的應(yīng)用潛力。圖1-6 雜多酸離子液體的分子結(jié)構(gòu)1.4本論文的目的和意義目的：1、離子液體是由有機(jī)陽離子和無機(jī)陰離子或有機(jī)陰離子構(gòu)成的化合物，離子液體的陰、陽離子的結(jié)構(gòu)具有可

28、調(diào)節(jié)性。雜多酸類離子液體則是無機(jī)陰離子由雜多酸構(gòu)成的離子液體，雜多酸陰離子的引入提高了催化劑的催化活性，以雜多酸類離子液體作為催化劑，合成具有廣泛應(yīng)用前景的二氫嘧啶類雜環(huán)化合物；2、綠色化學(xué)是化學(xué)化工重要的研究方向，雜多類離子液體具有獨(dú)特的綠色催化性、高活性和熱穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，充分利用雜多酸類離子液體的綠色催化性能，通過實(shí)驗(yàn)研究找到綠色環(huán)保的催化劑，以及催化劑的回收和重復(fù)利用。意義：1、對Biginelli反應(yīng)的合成綠色化進(jìn)行研究，實(shí)現(xiàn)了二氫嘧啶類化合物的無溶劑綠色合成，具有環(huán)境友好、無毒、無污染、省時(shí)高效、條件溫和、操作簡便、產(chǎn)率高、產(chǎn)物易于分離等優(yōu)點(diǎn)，為二氫嘧啶類雜環(huán)化合物的合成提供了綠色

29、合成新途徑，為此類化合物的規(guī)模性合成并建立化合物庫以及生物活性與藥物應(yīng)用研究提供了理論基礎(chǔ)，豐富了綠色合成化學(xué)研究內(nèi)容；2、離子液體作為一種新型的綠色溶劑具有許多滿足綠色化學(xué)基本要求的特點(diǎn),其種類在不斷的增多，應(yīng)用范圍也越來越廣。實(shí)驗(yàn)中所合成的一系列雜多酸的離子液體作為功能型綠色催化劑，其研究具有應(yīng)用價(jià)值，擴(kuò)展了雜多酸類離子液體在有機(jī)合成反應(yīng)中的應(yīng)用。2.實(shí)驗(yàn)部分2.1主要實(shí)驗(yàn)儀器和原料2.1.1實(shí)驗(yàn)儀器表2-1 實(shí)驗(yàn)儀器儀器名型號生產(chǎn)廠家旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-202型上海申勝生物科技有限公司循環(huán)水式多用真空泵SHB-S型鄭州長城科工貿(mào)有限公司電子天平LAC-214型常熟市衡器廠數(shù)顯智能控溫磁力攪拌器

30、SZCL-3B型予華儀器有限責(zé)任公司真空干燥箱DZF-6500上海一恒科學(xué)儀器有限公司三用紫外分析儀ZF-I型上海顧村電光儀器廠超聲波清洗器FA2104上海恒平科學(xué)儀器有限公司2.1.2 主要原料及物理性質(zhì)表2-2 實(shí)驗(yàn)原料原料名分子量試劑級別狀態(tài)色澤苯甲醛106.12AR無色透明液體乙酰乙酸乙酯130.14AR無色透明液體尿素60.06AR白色固體顆粒硫脲76.12AR白色光亮晶體對甲基苯甲醛120.15AR淡黃色透明液體對硝基苯甲醛151.12AR淡黃色晶體乙酰丙酮100.11AR無色透明液體PS-Py3PW12O403483.78AR白色粉末2.2二氫嘧啶化合物的合成2.2.1 反應(yīng)原理

31、在Biginelli反應(yīng)中，酸性催化劑非常重要的。如果沒有酸性催化劑，第一步的芳香醛與脲的縮合反應(yīng)則幾乎不能進(jìn)行。這是因?yàn)殡逯?NH2的親核實(shí)性（堿性）很弱（與羰基共軛），而芳香醛中的羰基碳的親和電性（酸性）也不強(qiáng)，所以二者的反應(yīng)性不強(qiáng)。但酸性催化劑可激活芳香醛中的羰基親電性增強(qiáng)，從而使其可以與脲（弱的堿）反應(yīng)。芳香醛與脲生成?；鶃啺氛x子中間體，然后?；鶃啺氛x子中間體與乙酰乙酸乙酯發(fā)生親電加成，形成一開鏈酰脲，該開鏈酰脲發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)則得到二氫嘧啶衍生物。反應(yīng)方程如圖2-1：圖2-1 Biginelli反應(yīng)方程2.2.2 制備步驟實(shí)驗(yàn)操作（以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素為例）：在小黑瓶中依次

32、加入，苯甲醛0.10ml（0.106g，1mmol），加入攪拌子，攪拌狀態(tài)下，再加入乙酰乙酸乙酯0.19ml（0.195g，1.5mmol），尿素0.09g（1.5mmol），PS-Py3PW12O40 0.105g（0.03mmol），室溫?cái)嚢?min，攪拌均勻后，在油浴加熱120-130中攪拌反應(yīng)20min，產(chǎn)物都變成固體。在使用此方法的前提下，通過改變不同的底物，可以生成更多種類的二氫嘧啶類雜環(huán)化合物。處理反應(yīng)：反應(yīng)冷卻到室溫后，加入乙酸乙酯10ml，加熱回流5min，同時(shí)充分?jǐn)嚢瑁巩a(chǎn)物溶于沸騰的乙酸乙酯，催化劑不溶于沸騰的乙酸乙酯。將液體部分趁熱過濾或者傾倒入另一個(gè)燒瓶中。原瓶中的剩

33、余混合物再用10ml沸騰的乙酸乙酯重復(fù)洗滌兩次，將乙酸乙酯合并，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干溶劑，得到固體粉末。在燒瓶中加入水10ml，充分?jǐn)嚢柘礈?，產(chǎn)物不溶于水，雜質(zhì)和副產(chǎn)物溶于水。然后在水泵上抽濾，得到固體粉末，再用5ml水洗滌兩次，再用5ml石油醚充分洗滌三次。充分抽干，干燥，稱重，計(jì)算產(chǎn)率。再用石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論圖3-1 經(jīng)典Biginelli反應(yīng)表3-1 不同催化劑在經(jīng)典Biginelli反應(yīng)中的比較EntryCatalystYield()1PS-MIN3PW12O4086.82PS-MIN3PMo12O4084.63PS-MIN4PSi12O4079.24PS-Py3

34、PW12O4090.35PS-TEA3PW12O4078.56Py3PW12O4072.47H3PW12O4087.6 反應(yīng)條件：催化劑（0.05mmol），苯甲醛（1mmol），尿素（1mmol），乙酰乙酸乙酯（1mmol），120，0.5h。表3-2 以PS-Py3PW12O40為催化劑催化經(jīng)典Biginelli反應(yīng)（120-130）Entry苯甲醛：尿素：乙酰乙酸乙酯催化劑Yield()11：1：10.0590.321：1：10.0390.131：1：10.0269.841：1：10.0158.451：1.2：1.20.0394.661：1.5：1.50.0394.5圖3-2 Bigin

35、elli反應(yīng)的擴(kuò)展表3-3 二氫嘧啶衍生物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果EntryR1R2R3XTime(min)Yield(%)1C6H5MeMeO309424-Me-C6H4MeMeO309334-NO2-C6H4MeMeO40924C6H5MeMeS609254-Me-C6H4MeMeS60916 4-NO2-C6H4MeMeS9089（1）比較1和4；2和5；3和6六組數(shù)據(jù)：使用相同的雜多酸離子液體催化劑，反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行，第一步發(fā)生的為酸催化下的親核加成。氧原子為吸電子基，氧比硫更容易結(jié)合H+，使得反應(yīng)更容易進(jìn)行。所以尿素的反應(yīng)時(shí)間比硫脲更短，且產(chǎn)率略高。（2）比較2和3；5和6四組數(shù)據(jù)：醛基上的C

36、帶正電，由于對甲基苯甲醛對位上的甲基為斥電子基團(tuán)，使得苯環(huán)上的電子云密度變大，增強(qiáng)了醛基上C所帶的正電，致使醛基上的C的活性增強(qiáng)，使得醛基的親核性增強(qiáng)，使得反應(yīng)更容易進(jìn)行。而對硝基苯甲醛相反，則對甲基苯甲醛的反應(yīng)時(shí)間短。（3）比較1和3；4和6四組數(shù)據(jù)：醛基上的C帶正電，由于對硝基苯甲醛對位上的硝基為吸電子基團(tuán)，使得苯環(huán)上的電子云密度降低，中和了醛基上C所帶的正電，使得醛基上的C的活性減弱，使得反應(yīng)難度變大。所以對硝基苯甲醛的反應(yīng)時(shí)間比苯甲醛的反應(yīng)時(shí)間長。5-乙酰基-6-甲基-4 -苯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮（表3-3，條目1）。黃色固體。熔點(diǎn)：238.5-240.9; IR（KB

37、r壓）：3287，3241，2914，1706，603，1466，1248764 CM-1; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）9.21（S，1H），7.86（S，1H）,7.35-7 .30（M，2H）,7.26-7 .22（M，3H），5.26（D，J =3.3赫茲，1H），3.54（S，3H），2.29（S，3H），2.10（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）194.3，152.2，148.2，144.3，128.6，127.4，126.5，109.6，53.9，30.4，19.0; MS（ESI）：M / Z231.1M + H +。5-乙?；?6-甲基

38、-4-(4 - 甲基苯基)-3,4 -二氫嘧啶-2(1H)-酮（表3-3，條目2）。黃色固體。熔點(diǎn)：204.2-206.5; IR（KBr壓）：3288，3120，2920，1699，1616，1236，1139，765561 CM-1; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）9.16（S，1H），7.78（S，1H），7.13（S，4H），5.22（D，J =3.0赫茲，1H），2.28（S，3H） ，2.26（S，3H），2.08（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）194.4，152.2，148.0，141.3，136.5，129.1，126.4，109.6，5

39、3.6，30.3，20.7，18.9; MS（ESI）：M / Z245.1M + H +。5-乙?；?6-甲基-4-(4-硝基苯基)-3,4 -二氫嘧啶-2(1H)-酮（表3-3，條目3）。黃色固體。熔點(diǎn)：263.3-264.8; IR（KBr壓）：3339，3254，3138，1709，1672，1607，1514，1445，1348，1236，1103762 CM-1; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）9.34（S，1H），9.20（D，J =8.7赫茲，2H），7.99（S，1H），7.50（D，J =8.7赫茲，2H），5.38 （D，J =3.6赫茲，1H），2.31（

40、S，3H），2.18（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）193.9，152.0，151.6，149.1，146.7，127.7，123.8，109.5，53.2，30.7，19.1; MS（ESI）：M / Z2760.1M + H +。5-乙?；?6-甲基-4 -苯基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-硫酮（表3-3，條目4）。黃色固體。熔點(diǎn)：228.1-230.3; IR（KBr壓）：3323，3180，2984，1669，1578，1463，1272，1201758 CM-1; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）10.28（S，1H），9.76（S，1H），7

41、.38-7.22（M，5H），5.29（D，J =3.9赫茲，1H），2.33（S， 3H），2.16（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）194.8，174.1，144.6，142.9，128.6，127.7，126.6，110.5，53.8，30.4，18.3; MS（ESI）：M / Z247.1M + H +。5-乙?；?6-甲基-4-(4 - 甲基苯基)-3,4 - 二氫嘧啶-2(1H)-硫酮（表3-3，條目5）。黃色固體。熔點(diǎn)：215.7-217.3; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）10.25（S，1H），9.72（S，1H）,7.16-7 .09

42、（M，4H），5.25（D，J =3.9赫茲，1H），2.32（S， 3H），2.26（S，3H），2.13（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）194.8，174.0，144.4，140.0，137.0，129.2，126.5，110.4，53.6，30.3，20.7，18.2; MS（ESI）：M / Z261.1M + H +。5-乙酰基-6-甲基-4-(4-硝基苯基)-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-硫酮（表3-3，條目6）。黃色固體。熔點(diǎn)：207.3-209.5; 1 H NMR（300兆赫，DMSO-D6）10.46（S，1H），9.89（D，J =2.4赫茲，1

43、H），8.22（D，J =8.7赫茲，2H），7.48（D，J =8.7赫茲，2H），5.41（D，J =3.9赫茲，1H），2.36（S，3H），2.23（S，3H）; 13C NMR（75兆赫，DMSO-D6）194.6，174.6，150.0，146.9，145.6，127.8，124.0，110.3，53.1，30.8，18.5; MS（ESI）：M / Z292.1M + H +。結(jié)語通過表3-1的數(shù)據(jù)可以看出通過Biginelli反應(yīng)合成二氫嘧啶衍生物來篩選雜多酸離子液體催化劑，PS-Py3PW12O40的產(chǎn)率最高。從表3-2中可以看出在原料比例改變的基礎(chǔ)之上，催化劑比例保持0.0

44、3為最佳比例。而在保持催化劑用量的同時(shí)改變原料比例，以苯甲醛/乙酰乙酸乙酯/尿素為：1:1.5:1.5為最佳，則最優(yōu)化的反應(yīng)條件是苯甲醛/乙酰乙酸乙酯/尿素/催化劑的投料摩爾比1:1.5:1.5:0.03。因此此用料比例可以擴(kuò)展到其他二氫嘧啶衍生物的合成之中，Biginelli擴(kuò)展反應(yīng)的投料摩爾比是芳香醛/乙酰丙酮/尿素（硫脲）/催化劑為1:1.5:1.5:0.03，而產(chǎn)率能達(dá)到至少89%。此研究課題是綠色環(huán)保課題，無溶劑的Biginelli反應(yīng)；催化劑的高效、再利用等。但是該實(shí)驗(yàn)中該實(shí)驗(yàn)研究的不足之處在于雜多酸離子液體催化劑并不能完全做到回收再利用，以及一些二氫嘧啶衍生物存在與原料、雜質(zhì)難分

45、離的問題。雜多酸離子液體催化劑是一個(gè)新的研究方面而二氫嘧啶衍生物的合成是一個(gè)經(jīng)久不衰的課題，兩者的結(jié)合無疑具有特殊的意義，會有一個(gè)美好的前景。參考文獻(xiàn)1 劉愛霞阿佐昔芬的合成研究D.上海市：華東理工大學(xué)，2011年2 王進(jìn)軍、歐陽杰、劉潤南.辛可芬類高效抗炎藥物的合成異色滿并雜環(huán)藥物研究()N. 吉林化工學(xué)院學(xué)報(bào)，1990年02期3 上海壹志醫(yī)藥科技有限公司.二氫嘧啶衍生物的鹽P.中國：2012102773359，2014.02.124 中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所.二氫嘧啶化合物的用途及含其的藥物組合物P.中國：200810166670.5，2009.04.155 Biginelli, P. Gazz. Chim. Ital. 1893, 23, 360.6 彭家建，鄧有全. 室溫離子液體催化"一鍋法"合成3,4-二氫嘧啶-2-酮 . J.有機(jī)化學(xué), 2002，22: 71-73 7 張英群，王春，李貴深等. 可膨脹石墨催化的一鍋法合成3,4-二氫嘧啶-2-酮衍生物 . J.有機(jī)化學(xué), 2005，25: 1265-12678 劉麗華，殷姍，夏盛等. 無溶劑條件下簡單、有效地合成1,6-二氫嘧啶-6-酮衍生物. J.有機(jī)化學(xué), 2012，32: 612-6159 Atwal, K. S.; Rovnyak,