磺胺醋酰鈉的合成方案

1、藥物化學實驗方案磺胺醋酰鈉的合成2012級19班2組專業(yè)：臨床藥學成員： 陳爍名（學號201250751） 鄭燕（學號201250752） 盧秀連（學號201250753）目錄一、 藥物概述-3二、 實驗目的、要求-3三、 實驗原理-3四、 實驗主要試劑及儀器-4五、 試驗方法-5六、 其他合成路線-6七、 方法改進-6八、 問題和討論-7九、 參考文獻-9磺胺醋酰鈉的合成1、 藥物概述磺胺醋酰鈉別名磺胺乙酰納，化學名為N-（4-氨基苯基）-磺?；?乙酰胺鈉-水合物，英文名為：Sulfacetamide Sodium ,分子式為C8H9N2NaO3S·H2O,相對分子質(zhì)量為254.2

2、，白色結(jié)晶性粉末，無臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。分子式如下： 磺胺醋酰鈉在臨床上主要用于沙眼、結(jié)膜炎等眼科感染，其合成原料易得，反應步驟少，且療效肯定，副反應小，是一種眼科常用藥物本品為短效磺胺類藥物，具有廣譜抑菌作用因與對氨基苯甲酸競爭細菌的二氫葉酸合成酶，使細菌葉酸代謝受阻，無法獲得所需嘌呤和核酸，致細菌生長繁殖受抑制本品對大多數(shù)革蘭氏陽性和陰性菌有抑制作用，尤其對溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、痢疾桿菌敏感，對葡萄球菌、腦膜炎球菌及沙眼衣原體也有較好抑菌作用對真菌有一定作用而作為合成磺胺醋酰鈉的原料磺胺醋酰，可用于由敏感細菌引起的角膜炎、瞼緣炎、結(jié)膜炎、淚囊炎等，也可用于沙眼衣原體

3、感染的輔助治療和眼外傷的治療，還可在結(jié)膜、角膜及內(nèi)眼手術(shù)前、后用于預防感染，非眼用制劑可用于細菌性陰道炎和尋常性痤瘡磺胺類藥物使用時的注意事項：對磺胺類藥物過敏者禁用；細菌對本品易產(chǎn)生耐藥性，尤其當劑量不足、用藥不規(guī)則時；對氨基苯甲酸與二氫葉酸合成酶的親和力大于磺胺醋酰鈉，因而使用時應有足夠的劑量和療程；因膿液與壞死組織含大量對氨基苯甲酸，可減弱磺胺醋酰鈉的作用，局部感染用藥時應先清創(chuàng)排膿；普魯卡因等可代謝產(chǎn)生對氨基苯甲酸的藥物可減弱磺胺醋酰鈉的作用，不宜同時使用。二、實驗目的和要求 1、通過本實驗，掌握磺胺類藥物的一般理化性質(zhì)，并掌握如何利用其理化性質(zhì)的特點來達到分離提純產(chǎn)品之目的。2、 通

4、過本實驗操作，掌握乙?；磻脑?。 三、實驗原理 以藥用磺胺為原料，醋酐為?；瘎?，吡啶做催化劑，在PH1214的堿性液中對N1進行選擇性?；瘉碇苽浠前反柞?；精制得符合熔點要求的磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液與其成鹽來制備磺胺醋酰鈉。四、主要試劑及儀器 1、主要試劑及其理化性質(zhì)試劑相對分子質(zhì)量相對密度（水=1）熔點（）沸點（）閃點（）溶解性磺胺172.221.08164-167不溶于苯、乙醚和氯仿，溶于水醋酐102.091.08-73.1138.649溶于苯、乙醇、乙醚磺胺醋酰214.241.357182-184239.43107.07溶于乙醇、微溶于水或乙醚，幾乎不溶于氯仿或苯氫氧化鈉40

5、2.130318.41390177易溶于水吡啶79.100.978-42115.317能溶于水、乙醇、乙醚特性：磺胺遇明火、高溫、強氧化劑可燃；燃燒排放氮氧化物和硫氧化物刺激煙霧；人類大量服用磺胺，可引起惡心、嘔吐、腹瀉，對肝、腎造成影響，還能引起耳鳴、眩暈、頭痛，甚至出現(xiàn)各種神經(jīng)性癥狀，直至死亡。醋酐其蒸氣與空氣形成爆炸混合物，遇明火、高溫能引起燃燒爆炸，與強氧化劑可發(fā)生反應；吸入后對人有刺激作用，引起咳嗽、胸痛、呼吸困難，眼直接接觸可致灼傷。吡啶在常溫常壓下為具有使人惡心的惡臭的無色或微黃色易燃有毒液體，遇火種、高溫、氧化劑有發(fā)生火災的危險。與硫酸、硝酸、氯磺酸等反應劇烈，有爆炸的危險。2

6、、主要儀器及裝置圖溫度計、回流冷凝管、三頸瓶、水浴鍋、磁力攪拌器、膠頭滴管、布氏漏斗、抽濾瓶、燒杯、回流裝置圖五、實驗方法（1） 磺胺醋酰的制備1. 原料規(guī)格及配比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比磺胺CP17.2g0.11醋酐CP13.6ml0.1421.42氫氧化鈉22.5%22ml0.11251.13氫氧化鈉77%12.5ml0.19251.9吡啶CP5滴2. 操作 在裝有攪拌、溫度計和回流冷凝管的60ml的三頸瓶中投入磺胺17.2g，及22.5%氫氧化鈉溶液22ml，開動攪拌，于水浴上加熱至50左右，待物料溶解后，滴加醋酐3.6ml，吡啶5滴【1】，5min后滴加77%的氫氧化鈉液2.5ml

7、，并保持反應液pH在12-13之間，隨后交替滴加醋酐和氫氧化鈉，醋酐每次滴加2.5ml，滴加時間為10min,氫氧化鈉每次滴加2.5ml，滴加時間為5min，加料期間反應溫度維持在60-652及pH12-13。加料畢，繼續(xù)保溫攪拌反應30min。將反應液轉(zhuǎn)入100ml燒杯中，加水20ml稀釋。用濃鹽酸調(diào)pH至7，于冰浴中放置1-2h，冷卻析出固體。抽濾固體，用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)pH至4-5，濾取沉淀壓干。沉淀用3倍量的10%鹽酸溶解，放置30min，抽濾除去不溶物，濾液加少量活性炭室溫脫色后，用40%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至5，析出磺胺醋酰，抽濾，于紅外燈下干燥,mp.179

8、184。如熔點不合格，用熱水（1:15）精制。（二）磺胺醋酰鈉的制備1.原料規(guī)格及配比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比磺胺醋酰自制上步得量NaOH乙醇液5%402. 操作 將以上所得磺胺醋酰移入100ml燒杯中，用量杯量取5%NaOH乙醇液40ml倒入燒杯中【1】，室溫攪拌至固體完全溶解，在水浴中蒸去乙醇，析晶，干燥得磺胺醋酰鈉。六其它合成路線：路線一路線二七、方法改進：通過調(diào)整?；瘯r間、溫度，簡化實驗步驟，來提高總產(chǎn)率。在本實驗方案中，反應條件保持pH 1213，必要時需補加堿液滴加醋酐的方法對反應影響較大，慢滴快加攪拌是操作的關(guān)鍵，有兩種方法有利于磺胺醋酰的生成：一是將交替滴加醋酐的時間由原來

9、每次5min延長至10min左右（913min）；二將原來交替滴加醋酐5次（每次2ml）改為交替滴加4次（每次2.5ml），并保持每次滴加醋酐的時間為10min將反應溫度提高到6065，或延長反應時間至4060min，均可提高磺胺醋酰的產(chǎn)率最后通過用NaOH乙醇液取代NaOH水溶液，能明顯的提高產(chǎn)率。八、問題和討論（一）、不使用其它實驗方案的原因分析。1、不采用路線一的原因： 本實驗使用的實驗方案采用NaOH乙醇液取代NaOH水溶液，使反應條件簡化，只需在室溫條件下反應，并且所使用的乙醇可通過蒸餾回收，重新利用，更為可貴的是，成鹽一步收率可達98%以上在磺胺醋酰鈉制備過程中，路線一采用NaOH

10、水溶液與磺胺醋酰成鹽，操作繁瑣，需要90的水浴加熱，調(diào)整到pH 7-8后趁熱過濾，在實驗過程中，發(fā)現(xiàn)嚴格按上述步驟操作，仍很難得到產(chǎn)品，因磺胺醋酰鈉易溶于水根據(jù)磺胺醋酰鈉略溶于乙醇的物理性質(zhì)，用NaOH乙醇液取代NaOH水溶液，并按計算量進行投料通過實驗驗證，此步改進使操作簡單化，避免了熱水浴，只需在室溫中進行，所用乙醇可通過蒸餾回收，重新利用，更為可貴的是，成鹽一步收率可達98%以上，能明顯提高產(chǎn)率。 2、 不采用路線二的原因： 用相轉(zhuǎn)移催化劑法的收率的確比較高，但這種方法至今很少用于小型合成實驗，不符合我們的實際，許多條件都不能滿足，而且反應中所涉及的試劑價格較昂貴，成本太高，不經(jīng)濟。（二

11、）、.磺胺類藥物有哪些理化性質(zhì)？答：磺胺類藥物一般為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。具有一定熔點。難溶于水，可溶于丙酮或乙醇。（1）酸堿性 因本類藥物分子中有芳香第一胺，呈弱堿性；有磺酰氨基，顯弱酸性,故本類藥物呈酸堿兩性，可與酸或堿成鹽而溶于水（2）自動氧化反應 本類藥物含芳香第一胺，易被空氣氧氧化。（3）芳香第一胺反應磺胺類藥物含芳香第一胺，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉作用，可進行重氮化反應，利用此性質(zhì)可測定磺胺類藥物的含量。生成的重氮鹽在堿性條件下，生成橙紅色偶氮化合物，可作本類藥物的鑒別反應。（4）與芳醛縮合反應 芳香第一胺能與多種芳醛（如對二甲氨基苯甲醛、香草醛等）縮合成具有顏色的希

12、夫堿.（5）銅鹽反應 磺酰氨基上的氫原子，可被金屬離子（如銅、銀、鈷等）取代，生成不同顏色的難溶性沉淀，可用于鑒別。（三）、.反應液處理時，pH7時析出的固體是什么，pH5時析出的固體是什么？在10鹽酸中不能溶解的物質(zhì)是什么？答：pH=7時候析出的固體是未反應的磺胺；5的時候析出的是磺胺醋酰。在10鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解，而雙乙酰磺胺由于結(jié)構(gòu)中無游離的芳伯胺基，不能和鹽酸成鹽故析出。（四）、反應過程中，若堿性過強，其結(jié)果是磺胺較多，磺胺醋酰次之，磺胺雙醋酰較少；若堿性過弱，其結(jié)果是磺胺雙醋酰較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？請解釋原因。答：因堿度過大磺胺雙醋酰易水解成磺胺，且易

13、引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因堿度過小時，反應過程中易生成較多的N乙?；前?，且磺胺雙醋酰分子結(jié)構(gòu)中的N乙?；灰姿庀聛恚手?。（五）、為什么在第一步反應中會生成副反應產(chǎn)物磺胺雙醋酰？答：因為磺胺中4-胺基的電子云密度大于1-磺酰胺基的電子云密度，1-磺酰胺基上的弱酸性加入強堿可生成鹽，使得1-磺酰胺基的電子云密度增大磺酰胺基成鹽后N原子上具有強電負性，然后另一分子中硫原子具有強正電性，于是兩分子發(fā)生縮合反應，生成磺胺雙醋酰（六）、磺胺醋酰鈉的合成中為什么乙酐和氫氧化鈉交替滴加？答：磺胺和乙酐反應生成主產(chǎn)物是我們需要的，該反應為放熱反應，多次少量加入是為了便于控制溫度；加入氫氧化鈉是為了保持pH

14、值，因為堿性環(huán)境下副產(chǎn)物少主產(chǎn)物多，交替反應也利于pH值的控制（七）、為什么在10%鹽酸中有不溶物析出？ 答：因為在10鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解，而磺胺雙醋酰由于結(jié)構(gòu)中無游離的芳伯胺基，不能和鹽酸成鹽故析出（八）、磺胺醋酰鈉的合成為什么調(diào)pH 78? 答：滴加40%氫氧化鈉溶液調(diào)pH78時可見溶液澄明，顯示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰鈉，若有微量不溶物，可能是未除盡的副產(chǎn)物氫氧化鈉溶液切勿過量，因磺胺醋酰鈉在強堿性溶液中和受熱情況下，易氧化水解而致產(chǎn)量和質(zhì)量下降（九）、反應過程中，調(diào)節(jié)pH在1213是非常重要的若堿性過強，其結(jié)果是磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少；堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物

15、較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？ 答：因堿度過大，磺胺雙醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因堿度過小時，反應過程中易生成較多的N乙?；前罚一前冯p醋酰分子結(jié)構(gòu)中的N乙?；灰姿庀聛恚栽摲磻仨毧刂坪胮H 值（十）、將磺胺醋酰制成鈉鹽時，為什么要嚴格控制22.5%NaOH溶液的用量？ 答：將磺胺醋酰制成鈉鹽時，必須要嚴格控制22.5%NaOH溶液的用量因磺胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時若22.5%NaOH的量多，則損失很大必要時可加少量丙酮，使磺胺醋酰鈉析出（十）一、如何利用磺胺類藥物的理化性質(zhì)進行產(chǎn)品純化？ 答：利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的解離常數(shù)不同，在不同pH條件下分別令主產(chǎn)物溶于溶劑而副產(chǎn)物不溶，過濾后棄去固體；或者主產(chǎn)物不溶而副產(chǎn)物溶，過濾后棄去溶液【綜上所述】為何不能通過利用第一步反應直接得到產(chǎn)物磺胺醋酰鈉而要將其轉(zhuǎn)變?yōu)榛前反柞：笤倥cNaOH反應生成磺胺醋酰鈉？答：首先必須明確，第一步反應中，作為反應物的醋酐、NaOH等均過量，這使得第一步生成的磺胺醋酰鈉中含有醋酸鈉等雜質(zhì)，另外第一步反應也會產(chǎn)生副反應產(chǎn)物磺胺雙醋酰那么，我們可以通過調(diào)節(jié)pH等方法將這些雜質(zhì)等去除后再將磺胺醋酰