肝硬化共識深圳課件

1、乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的抗病毒治療的綜合管理抗病毒治療的綜合管理科技部十二五重大專項 聯(lián)合課題組專家陸倫根陸倫根 教授教授上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院肝硬化共識深圳共識專家名單共識專家名單陳成偉、丁惠國、竇曉光、段鐘平、范建高、傅青春、韓濤、韓英、侯金林、江家驥、賈繼東、劉玉蘭、陸倫根、陸偉、毛青、茅益民、南月敏、牛俊奇、聶玉強、彭劼、任紅、王吉耀、尚佳、唐紅、魏來、翁心華、謝青、謝雯、謝冬英、謝渭芬、閻明、尤紅、曾民德、鐘碧慧、莊輝通信作者：通信作者：茅益民（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院)尤紅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院)賈繼東（首都醫(yī)科大

2、學(xué)附屬友誼醫(yī)院)肝硬化共識深圳HBVHBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療相關(guān)肝硬化的抗病毒治療目標(biāo)及指征目標(biāo)及指征推薦推薦意見意見1010： 代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是阻止或延緩肝功能失代償和是阻止或延緩肝功能失代償和HCCHCC的發(fā)生；的發(fā)生； 失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標(biāo)是維護或改善殘存的肝臟功能，是維護或改善殘存的肝臟功能，降低或延緩并發(fā)癥和降低或延緩并發(fā)癥和HCCHCC的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求（的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求（1a;A1a;A）。）。推薦推薦意見意見1111： 盡早并長期抗病毒治療可帶來明顯臨

3、床獲益盡早并長期抗病毒治療可帶來明顯臨床獲益 （2b;B2b;B）； HBV DNAHBV DNA水平是決定代償期患者是否開始抗病毒治療的唯一因素水平是決定代償期患者是否開始抗病毒治療的唯一因素（2b;B2b;B）； 失代償期患者只要失代償期患者只要HBV DNAHBV DNA可檢出，建議在知情同意基礎(chǔ)上，盡早開始可檢出，建議在知情同意基礎(chǔ)上，盡早開始核苷核苷( (酸酸) )類似物治療（類似物治療（2b;B2b;B）；）； HBV DNAHBV DNA檢測不出時，建議用國際公認(rèn)的高靈敏方法復(fù)查以確認(rèn)是否存檢測不出時，建議用國際公認(rèn)的高靈敏方法復(fù)查以確認(rèn)是否存在在HBVHBV復(fù)制（復(fù)制（5 5；

4、B B）。）。肝硬化共識深圳2012APASL肝硬化患者治療流程肝硬化患者治療流程肝硬化共識深圳代償期肝硬化代償期肝硬化AASLD AASLD 2009 2009 對于代償期肝硬化患者抗病毒治療，因此對于代償期肝硬化患者抗病毒治療，因此最好給予最好給予核苷（酸）類似物，又考慮到這類核苷（酸）類似物，又考慮到這類患者需要長期治療，因此建議首選患者需要長期治療，因此建議首選ETVETV或或TDFTDFEASL EASL 20122012肝硬化患者，干擾素可能增加肝衰竭和肝硬化失代償?shù)奈ｋU，僅適用于肝功能代償很肝硬化患者，干擾素可能增加肝衰竭和肝硬化失代償?shù)奈ｋU，僅適用于肝功能代償很好的患者，使用諸

5、如好的患者，使用諸如TDFTDF或或ETVETV這類強效耐藥率很低的這類強效耐藥率很低的NUCsNUCs特別合適。特別合適。失代償期肝硬化失代償期肝硬化AASLD AASLD 2009 2009 一經(jīng)診斷成立即選用低耐藥和抑制病毒能力強的核苷類藥物，單用一經(jīng)診斷成立即選用低耐藥和抑制病毒能力強的核苷類藥物，單用ETVETV或或TDFTDF是合適的，是合適的，如果使用如果使用LAMLAM或或LdTLdT，應(yīng)初始聯(lián)合，應(yīng)初始聯(lián)合ADVADV或或TDFTDFEASLEASL20122012抗病毒治療比較復(fù)雜，比較緊急，應(yīng)考慮肝臟移植，要選擇強效低耐藥如抗病毒治療比較復(fù)雜，比較緊急，應(yīng)考慮肝臟移植，要

6、選擇強效低耐藥如ETVETV或或TDFTDF這這樣的樣的NUCsNUCs抗病毒，抗病毒，3-63-6個月抗病毒治療后可望改善病情個月抗病毒治療后可望改善病情HBVHBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療相關(guān)肝硬化的抗病毒治療藥物選擇藥物選擇 推薦推薦意見意見1212：對代償期肝硬化患者，選擇干擾素治療有爭議，應(yīng)十分慎重，需全面評估風(fēng)險/獲益（3b;B）。對失代償期患者，禁用IFN（3b;A）。核苷（酸）類似物對代償期或失代償期患者均適用（2b;B）。 推薦推薦意見意見1313：核苷（酸）類似物的選擇，應(yīng)綜合考慮可能的獲益、安全性風(fēng)險、耐藥風(fēng)險和經(jīng)濟狀況等。如條件許可，建議首選或優(yōu)先選用強效和低耐藥的藥物如

7、ETV、TDF的單藥長期治療（1b;A）。肝硬化共識深圳N Engl J Med 2004;351:1521-31.抗病毒治療能有效控制肝病進展（抗病毒治療能有效控制肝病進展（LAMLAM）肝硬化共識深圳13%13%0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36月月疾病進展發(fā)生率疾病進展發(fā)生率(%) 安慰劑安慰劑(n=215) YMDD變異變異(n=209)49% 野生株野生株(n=221)SEMINARS IN LIVER DISEASE. 2005,25(1):40-47但但LAMLAM耐藥率使其遠(yuǎn)期獲益受到影響耐藥率使其遠(yuǎn)期獲益受到影響肝硬化共識深圳恩替卡韋治療

8、乙肝肝硬化臨床研究恩替卡韋治療乙肝肝硬化臨床研究E.Schiff.AASLD 2005,Post No.986肝硬化共識深圳ETVETV治療乙肝肝硬化患者治療乙肝肝硬化患者4848周周HBV DNA300HBV DNA300拷貝拷貝/ /毫升的患者比例高于毫升的患者比例高于LAMLAMETVETV治療乙肝肝硬化患者治療乙肝肝硬化患者4848周組織學(xué)改周組織學(xué)改善的患者比例高于善的患者比例高于LAMLAME.Schiff.AASLD 2005,Post No.986恩替卡韋治療乙肝肝硬化療效優(yōu)于恩替卡韋治療乙肝肝硬化療效優(yōu)于LAMLAM肝硬化共識深圳延長延長ETVETV治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化和早期肝

9、硬化治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化和早期肝硬化重度纖維化或肝硬化的患者ETV長期治療后肝纖維化得到了改善。在該隊列研究中有10名患者Ishak纖維化評分為4、5或6，經(jīng)長期治療后9名患者均3，其中1例從基線時4分降至0分。注: 線條代表每個病人1. Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893肝硬化共識深圳ETVETV可改善乙肝肝硬化患者組織學(xué)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化可改善乙肝肝硬化患者組織學(xué)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化組織學(xué)改善組織學(xué)改善Ishak 纖維化評分改善纖維化評分改善 69例患者接受例患者接受ETV治療治療3年以上并具有長期肝臟活檢數(shù)據(jù)（中位活檢時間年以上并具有長期肝臟活檢

10、數(shù)據(jù)（中位活檢時間6年）年） 100% 患者于進行長期活檢時達(dá)到患者于進行長期活檢時達(dá)到 HBV DNA 300 拷貝拷貝/毫升毫升 96%的患者獲得組織學(xué)改善，的患者獲得組織學(xué)改善，88%的患者獲得肝纖維化改善的患者獲得肝纖維化改善73%96%患者比例 (%)02040608010048 周長期治療280周（3-7年）32%88%048 周長期治療 280周（3-7年）患者比例 (%)20406080100u組織學(xué)改善定義為：Knodell 炎癥壞死評分下降2分，并且Knodell 纖維化評分沒有惡化uIshak 纖維化評分改善定義為：Ishak 纖維化評分下降1分Chang TT, et

11、al. Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009.肝硬化共識深圳TDFTDF抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝硬化抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝硬化N=641，替諾福韋 300mg/d348名受試者有完整肝穿刺結(jié)果，且均完成240周的治療治療1年和5年，Knodell 評分和 Ishak 評分均明顯改善Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 46875.肝硬化共識深圳核苷（酸）類藥物治療核苷（酸）類藥物治療1 1年組織學(xué)改善年組織學(xué)改善核苷（酸）類藥物治療慢乙肝1年（485

12、2周）1. Dienstag JL, et al. Hepatology.2009;49(suppl 5):S112-S121.肝硬化共識深圳長期抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化長期抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化/ /硬化硬化Reversal of cirrhosis: An achievable goal Reversal of cirrhosis: An achievable goal of hepatitis B antiviral therapyof hepatitis B antiviral therapyLiaw, Y-F. J Hepatol. 2013;59:880-1.Lok AS, et

13、 al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10:199-200.研究研究藥物藥物e抗原狀態(tài)抗原狀態(tài)組織學(xué)檢組織學(xué)檢查數(shù)查數(shù)/試驗試驗人數(shù)人數(shù)治療治療時間時間（年）（年）纖維化評分纖維化評分下降人數(shù)下降人數(shù)（%）肝硬化逆轉(zhuǎn)人數(shù)肝硬化逆轉(zhuǎn)人數(shù)IshakIshak纖維化評分改纖維化評分改善（善（1 1）（%）Dienstag et al. 2003拉米夫定拉米夫定陽性陽性63/267312/19 (63%) 8/11 (73%)Rizzetto et al. 2005拉米夫定拉米夫定陰性陰性48/7638/18 (44%)3/6 (50%)Hadziyanni

14、s et al. 2006阿德福韋酯阿德福韋酯陰性陰性46/125 4-529/46 (63%)3/4 (75%)Chang et al. 2010恩替卡韋恩替卡韋陽性和陰性陽性和陰性57/679 550/57 (88%)4/10 (40%)Marcellin et al. 2012替諾福韋替諾福韋陽性和陰性陽性和陰性348/6415176/348 (51%)71/96 (74%)肝硬化共識深圳抗病毒治療可降低抗病毒治療可降低HCCHCC發(fā)生風(fēng)險發(fā)生風(fēng)險Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol 2011,5(3):323339HCC cases: No contro

15、ls: 22.4%NUCs treated: 3.9%HCC cases: No controls: 8%NUCs treated: 1.8%肝硬化共識深圳 意見意見1717：伴腎功能不全者，應(yīng)進行劑量或給藥間隔調(diào)整（伴腎功能不全者，應(yīng)進行劑量或給藥間隔調(diào)整（3b;B3b;B）。）。輕度腎功能受損者，每輕度腎功能受損者，每2-32-3個月監(jiān)測血清肌酐、血磷；中重度受損者，每個月監(jiān)測血清肌酐、血磷；中重度受損者，每月監(jiān)測月監(jiān)測1 1次（次（5 5；B B）。）。長期服用長期服用ADVADV或或TDFTDF者，每者，每3 3個月監(jiān)測血清肌酐和血磷，如肌酐水平超過基個月監(jiān)測血清肌酐和血磷，如肌酐水平

16、超過基線值線值0.5 mg/dL0.5 mg/dL以上，或血磷水平低于以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL2.0 mg/dL，提示出現(xiàn)，提示出現(xiàn)ADVADV或或TDFTDF相相關(guān)的腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷類藥物，否則應(yīng)根關(guān)的腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷類藥物，否則應(yīng)根據(jù)（據(jù)（e)GFRe)GFR對劑量或給藥間隔進行調(diào)整（對劑量或給藥間隔進行調(diào)整（3a;B3a;B）。）。 意見意見1818：抗病毒治療是抗病毒治療是HBVHBV相關(guān)肝硬化整體治療的重要組成部分，對肝硬化失代償相關(guān)肝硬化整體治療的重要組成部分，對肝硬化失代償期相關(guān)并發(fā)癥的處理，應(yīng)在抗病毒治療基礎(chǔ)上，

17、參照相應(yīng)指南或共識進期相關(guān)并發(fā)癥的處理，應(yīng)在抗病毒治療基礎(chǔ)上，參照相應(yīng)指南或共識進行規(guī)范化的治療；有肝移植指征者，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診肝移植中心（行規(guī)范化的治療；有肝移植指征者，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診肝移植中心（5;B5;B）。）。乙肝肝硬化患者隨訪、監(jiān)測及管理乙肝肝硬化患者隨訪、監(jiān)測及管理肝硬化共識深圳線粒體毒性是核苷（酸）類的共同安全隱患線粒體毒性是核苷（酸）類的共同安全隱患藥物藥物腎毒性腎毒性肌酸激酶升高肌酸激酶升高骨密度降低骨密度降低LAM無無有，有，3%的患者有的患者有3-4級級CK升高升高3無無ADV有，有，5年發(fā)生年發(fā)生率率3%-16%1無無有，核苷酸治療（包括有，核苷酸治療（包括ADV和和TDF）令

18、）令68%的的患者發(fā)生骨密度降低患者發(fā)生骨密度降低4LdT無無有，有，7%的患者的患者1年內(nèi)、年內(nèi)、12%的患者的患者2年內(nèi)有年內(nèi)有3-4級級CK升高升高3無無ETV無無無無無無TDF有，治療有，治療60月月平均平均GFR降低降低11%2無無有，核苷酸治療（包括有，核苷酸治療（包括ADV和和TDF）令）令68%的的患者發(fā)生骨密度降低患者發(fā)生骨密度降低41.Ha NB, et al. Hepatology 2009;50:1-8; 2.Van Bommel F,et al. AASLD 2009; 3.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-244.Vigan M, et al. AASLD 2010. Poster 414.肝硬化共識深圳定期監(jiān)測抗病毒治療安全性，評估獲益定期監(jiān)測抗病毒治療安全性，評估獲益/ /風(fēng)險風(fēng)險，保障患者在整體治療中的利益最大化，保障患者在整體治療中的利益最大化 長期治療可能出現(xiàn)未知的安全性風(fēng)險長