癲癇的PET顯像課件

1、癲癲 癇癇 的的 PET PET 顯顯 像像癲癇的PET顯像1NAMI Ohio/ NIMH Outreach 癲癲 癇癇 癲癇是一組以神經(jīng)元異常放電所致的發(fā)作性腦功能障礙為特征的臨床綜合癥，同時(shí)伴有腦血流、代謝及神經(jīng)遞質(zhì)等一系列的生理生化改變。 癲癇的PET顯像2NAMI Ohio/ NIMH Outreach 正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(Positron Emission Tomography,(Positron Emission Tomography,簡(jiǎn)稱(chēng)簡(jiǎn)稱(chēng)PET)PET) 用解剖形態(tài)學(xué)方式進(jìn)行功能代謝用解剖形態(tài)學(xué)方式進(jìn)行功能代謝和受體顯像并提供分子水平和受體

2、顯像并提供分子水平信息的醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)。信息的醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)。具有具有無(wú)創(chuàng)性、靈敏度高等特點(diǎn)無(wú)創(chuàng)性、靈敏度高等特點(diǎn)癲癇的PET顯像3NAMI Ohio/ NIMH Outreach PETPET在癲癇中的應(yīng)用在癲癇中的應(yīng)用1 1、PETPET顯像在癲癇定位中的應(yīng)用顯像在癲癇定位中的應(yīng)用2 2、PETPET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用3 3、PETPET與基因表達(dá)顯像與基因表達(dá)顯像癲癇的PET顯像4NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 神經(jīng)電生理學(xué)：神經(jīng)電生理學(xué)：EEGEEGn 神經(jīng)影像學(xué)：神經(jīng)影像學(xué)：CTCT、MRIMRI、fMRIfMRI。n 神經(jīng)分子顯像：神經(jīng)分

3、子顯像：SPECTSPECT、PETPETn 腦功能定位：腦功能定位：MEGMEG癲癇灶定位方法癲癇的PET顯像5NAMI Ohio/ NIMH Outreach EEG、CT、MRI 目前仍廣泛應(yīng)用于臨床目前仍廣泛應(yīng)用于臨床EEG：在癲癇發(fā)作期陽(yáng)性率可達(dá)：在癲癇發(fā)作期陽(yáng)性率可達(dá)80%，而對(duì)于，而對(duì)于發(fā)作間期或深部病灶的陽(yáng)性率并不高；且臨床發(fā)作間期或深部病灶的陽(yáng)性率并不高；且臨床上診斷為癲癇的部分患者，上診斷為癲癇的部分患者，EEG無(wú)論在發(fā)作期無(wú)論在發(fā)作期或發(fā)作間期均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。或發(fā)作間期均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。CT、MRI：能發(fā)現(xiàn)大腦存在形態(tài)及結(jié)構(gòu)密度有：能發(fā)現(xiàn)大腦存在形態(tài)及結(jié)構(gòu)密度有改變的癲癇灶，如

4、腦腫瘤、腦血管畸形等；但改變的癲癇灶，如腦腫瘤、腦血管畸形等；但對(duì)于對(duì)于CT、MRI檢查結(jié)果無(wú)異常的癲癇患者，并檢查結(jié)果無(wú)異常的癲癇患者，并不等于沒(méi)有問(wèn)題。不等于沒(méi)有問(wèn)題。 癲癇的PET顯像6NAMI Ohio/ NIMH Outreach PETPET顯像在癲癇定位中的應(yīng)用顯像在癲癇定位中的應(yīng)用1.1 1.1 癲癇的腦血流灌注和代謝顯像癲癇的腦血流灌注和代謝顯像1.2 1.2 癲癇相關(guān)受體顯像癲癇相關(guān)受體顯像n中樞性中樞性GABA/cBZGABA/cBZ受體顯像受體顯像n 乙酰膽堿（乙酰膽堿（AchAch）受體顯像）受體顯像n 5- 5-羥色胺羥色胺(5-HT)(5-HT)受體顯像受體顯像n

5、 阿片受體顯像阿片受體顯像n 單胺氧化酶單胺氧化酶B(MAO-B)B(MAO-B)受體顯像受體顯像癲癇的PET顯像7NAMI Ohio/ NIMH Outreach 1.1 1.1 癲癇的腦血流灌注和代謝顯像癲癇的腦血流灌注和代謝顯像原理：腦的主要能量來(lái)源是葡萄糖，氧化的葡萄糖同分異構(gòu)體18F-FDG進(jìn)入細(xì)胞，生成6-磷酸-F-FDG，并在細(xì)胞內(nèi)滯留。通過(guò)探測(cè)18F b衰變后湮滅輻射發(fā)出的光子，即可知道6-磷酸-F-FDG的位置與數(shù)量，而獲得局部組織的葡萄糖代謝分布圖像。 癲癇的PET顯像8NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 癲癇發(fā)作間期癲癇發(fā)作間期: : 病灶可能存在皮層萎

6、縮、神經(jīng)細(xì)胞減少、突觸活性減低等，導(dǎo)致血流及代謝減低18F-FDG PET顯像表現(xiàn)為低代謝灶。n 癲癇發(fā)作期：癲癇發(fā)作期： 病灶過(guò)度放電，大量神經(jīng)元細(xì)胞膜產(chǎn)生快速反復(fù)去極化，能量消耗明顯增加，導(dǎo)致局部血流和葡萄糖代謝顯著增多，18F-FDG PET顯像表現(xiàn)為高代謝灶。癲癇的PET顯像9NAMI Ohio/ NIMH Outreach 案例：患者，女性， 17歲，在一安靜暗室內(nèi)，注入12.0 mCi 的18F-FDG，45分鐘后顯像，患者在注射的過(guò)程中有過(guò)一次小發(fā)作。 癲癲 癇癇 發(fā)發(fā) 作作 期期 18F-FDG PET 顯顯 像像癲癇的PET顯像10NAMI Ohio/ NIMH Outrea

7、ch 18F-FDG PET 顯示：右側(cè)額頂腦蓋部有放射性高代謝灶。癲癇的PET顯像11NAMI Ohio/ NIMH Outreach 發(fā)作間期的常規(guī)EEG檢查陽(yáng)性率一般不高。PET在這一方面的優(yōu)勢(shì)是EEG、MRI、SPECT等無(wú)法比擬的。Henry等對(duì)241例EEG、MRI沒(méi)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)的部分發(fā)作癲癇患者做發(fā)作間期18F-FDG顯像顯像，但62的患者在PET顯像上可見(jiàn)到局灶性代謝減低表現(xiàn)。 癲癲 癇癇 發(fā)發(fā) 作作 間間 期期 18F-FDG PET 顯顯 像像癲癇的PET顯像12NAMI Ohio/ NIMH Outreach 癲癲 癇癇 發(fā)發(fā) 作作 間間 期期 18F-FDG PET 顯顯

8、 像像癲癇的PET顯像13NAMI Ohio/ NIMH Outreach 1.2 1.2 癲癇相關(guān)受體顯像癲癇相關(guān)受體顯像 癲癇患者腦組織標(biāo)本及癲癇動(dòng)物模型癲癇患者腦組織標(biāo)本及癲癇動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，多種神經(jīng)遞質(zhì)與癲癇有關(guān)。通研究發(fā)現(xiàn)，多種神經(jīng)遞質(zhì)與癲癇有關(guān)。通過(guò)向體內(nèi)注射這些神經(jīng)遞質(zhì)不同受體的特過(guò)向體內(nèi)注射這些神經(jīng)遞質(zhì)不同受體的特異性、放射性配體，可以得到腦內(nèi)受體分異性、放射性配體，可以得到腦內(nèi)受體分布圖，檢測(cè)出癲癇病灶。布圖，檢測(cè)出癲癇病灶。 癲癇的PET顯像14NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 中樞性中樞性GABAGABAA A/cBZ/cBZ受體顯像受體顯像n 乙酰

9、膽堿（乙酰膽堿（AchAch）受體顯像）受體顯像n 5- 5-羥色胺羥色胺(5-HT)(5-HT)受體顯像受體顯像n 阿片受體顯像阿片受體顯像n 單胺氧化酶單胺氧化酶B(MAO-B)B(MAO-B)受體顯像受體顯像 癲癲 癇癇 相相 關(guān)關(guān) 受受 體體 顯顯 像像癲癇的PET顯像15NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 中樞性中樞性GABAGABAA A/cBZ/cBZ受體顯像受體顯像 GABAcBZR是腦內(nèi)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體，在有顳葉內(nèi)側(cè)硬化的癲癇患者中，發(fā)現(xiàn)11C-Flumazenil結(jié)合點(diǎn)選擇性減少區(qū)局限于海馬，而葡萄糖代謝減低區(qū)較廣泛， 顱內(nèi)腦電圖和術(shù)后病理證實(shí)，

10、11C-Flumazenil結(jié)合點(diǎn)顯著減少的位置與實(shí)際致癇灶符合程度較葡萄糖代謝顯像更好。、癲癇的PET顯像16NAMI Ohio/ NIMH Outreach 中樞性中樞性GABAGABAA A/cBZ/cBZ受體顯像受體顯像癲癇的PET顯像17NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 乙酰膽堿（乙酰膽堿（AchAch）受體顯像）受體顯像 Ach有N型(興奮型)和M型(多數(shù)為興奮型少數(shù)為抑制型)，若腦內(nèi)乙酰膽堿受體（AchR）減少或作用減弱，說(shuō)明Ach聚集，容易誘發(fā)癲癇。 到目前為止，已經(jīng)有兩個(gè)基因被證明與常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇(ADNFLE)有關(guān)：CHRNA4和CHRNB

11、2，它們分別編碼nAchR 4和2亞型2 使煙堿型乙酰膽堿受體（nAchR）作用減弱。癲癇的PET顯像18NAMI Ohio/ NIMH Outreach 乙酰膽堿（乙酰膽堿（AchAch）受體示蹤劑）受體示蹤劑n3H- Nicotine(尼古丁)n3H- epibatidine (地棘蛙素)n2-18F-fluoro-A-85380癲癇的PET顯像19NAMI Ohio/ NIMH Outreach 5- 5-羥色胺羥色胺(5-HT)(5-HT)受體顯像受體顯像 研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者腦脊液中5-HT代謝產(chǎn)物增加，經(jīng)抗癲癇藥物治療后，5-HT代謝產(chǎn)物水平下降，而分析手術(shù)切除的癲癇皮質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其5-

12、HT水平升高。這些都說(shuō)明5-HT與癲癇有密切關(guān)系。癲癇的PET顯像20NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 5- 5-羥色胺羥色胺(5-HT)(5-HT)受體顯像受體顯像 11C-alphametyl-L-tryptophan（11C-AMT PET）顯像可了解5-HT在腦內(nèi)的分布情況，并可用于癲癇灶定位。 癲癇的PET顯像21NAMI Ohio/ NIMH Outreach 結(jié)節(jié)性硬化是常染色體 顯性遺傳性疾病，能引起癲 癇發(fā)作，如果能準(zhǔn)確定位致 癲癇的結(jié)節(jié)性硬化病灶，就 能通過(guò)外科手術(shù)準(zhǔn)確切除致 病的結(jié)節(jié)病灶。 Kagawa3等對(duì)17例結(jié)節(jié)性硬化癥患兒作了包括MRI、癲癇發(fā)

13、作間期11C-AMT及發(fā)作期腦電圖等各項(xiàng)檢查，發(fā)現(xiàn)其中16例患兒的30個(gè)結(jié)節(jié)處11C-AMT結(jié)合增加，并且其中23個(gè)結(jié)合增加的結(jié)節(jié)正是發(fā)作時(shí)腦電圖記錄到的癲癇灶。 5- 5-羥色胺羥色胺(5-HT)(5-HT)受體顯像受體顯像結(jié)節(jié)性硬化患者11C-AMT顯像癲癇的PET顯像22NAMI Ohio/ NIMH Outreach n 阿片受體顯像阿片受體顯像 阿片肽既可有促驚厥作用又可有抗驚厥效果，究竟產(chǎn)生何種效果與其受體亞型有關(guān)。阿片肽有m、k、d 三種受體，其中m受體激活后可阻斷放電的傳入，受體d激活后能抑制皮層的傳播。癲癇的PET顯像23NAMI Ohio/ NIMH Outreach 11

14、C-Carfentanyl是高度選擇性m受體示蹤劑 18F-Cyclofoxy是選擇性m、k示蹤劑 11C-Diprenorphine(DNP)與m、k、d三種受體均有相同的親和力。 通過(guò)選擇這些不同的放射性核素，用PET顯像技術(shù)就可以了解不同阿片肽受體在腦內(nèi)的分布情況。但阿片類(lèi)物質(zhì)在癲癇發(fā)作中作用復(fù)雜，其確切機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。 阿片受體顯像阿片受體顯像癲癇的PET顯像24NAMI Ohio/ NIMH Outreach 硬化的海馬中富含神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中含較多MAO-B受體。 11C-L-deuterium-deprenyl (11C-DED)為MAO-B特異性示蹤劑，可以

15、檢測(cè)腦內(nèi)MAO-B的變化。n 單胺氧化酶單胺氧化酶B(MAO-B)B(MAO-B)受體顯像受體顯像癲癇的PET顯像25NAMI Ohio/ NIMH Outreach 單胺氧化酶單胺氧化酶B(MAO-B)B(MAO-B)受體顯像受體顯像癲癇的PET顯像26NAMI Ohio/ NIMH Outreach PETPET在癲癇中的應(yīng)用在癲癇中的應(yīng)用1 1、PETPET顯像在癲癇定位中的應(yīng)用顯像在癲癇定位中的應(yīng)用2 2、PETPET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用3 3、PETPET與基因表達(dá)顯像與基因表達(dá)顯像癲癇的PET顯像27NAMI Ohio/ NIMH Outreach 2 2、

16、PETPET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用 現(xiàn)有抗癲癇藥按作用機(jī)制通常分為三類(lèi)：n第一類(lèi)：電壓門(mén)控性Na+通道阻滯劑，通過(guò)抑制Na+內(nèi)流，穩(wěn)定膜電位，阻止病灶異常放電而發(fā)揮作用；n第二類(lèi)：Ca2+通道阻滯劑，通過(guò)抑制Ca2+內(nèi)流，而發(fā)揮作用；n第三類(lèi)：通過(guò)調(diào)節(jié)GABA，而抑制異常放電。癲癇的PET顯像28NAMI Ohio/ NIMH Outreach 抗癲癇藥VGB（氨己烯酸）主要是通過(guò)提高腦GABA水平，干擾癲癇患者腦內(nèi)GABAA與受體結(jié)合而發(fā)揮作用。 對(duì)服用VGB的患者進(jìn)行11C-FMZ PET顯像，可發(fā)現(xiàn)其GABAA受體分布明顯減少。PETPET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用在抗

17、癲癇藥物研究中應(yīng)用GABAGABAA A受體受體癲癇的PET顯像29NAMI Ohio/ NIMH Outreach 5-HT2c受體為抗癲癇藥物新的作用靶點(diǎn)。大量的高選擇性的5-HT2c受體激動(dòng)劑已進(jìn)入臨床前及臨床評(píng)價(jià)階段4，11C-AMT顯像可以對(duì)該類(lèi)藥物的療效進(jìn)行評(píng)估藥物的療效進(jìn)行評(píng)估。PETPET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用5-HT5-HT2c2c受體受體癲癇的PET顯像30NAMI Ohio/ NIMH Outreach Cox 5等已經(jīng)證明，P-gP（P-糖蛋白）可調(diào)節(jié)抗癇藥同型物的組織分布和藥代動(dòng)力學(xué)，從而影響其抗癲癇作用。P-gP上存在99mTc-MIBI的高親

18、和位點(diǎn)和轉(zhuǎn)運(yùn)區(qū)域， 99mTc-MIBI轉(zhuǎn)運(yùn)分析可作為探測(cè)P-gP表達(dá)的敏感指標(biāo)6。這對(duì)難治性癲癇耐藥機(jī)制的研難治性癲癇耐藥機(jī)制的研究有重要意義究有重要意義。PETPET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用P-gP癲癇的PET顯像31NAMI Ohio/ NIMH Outreach microPET（動(dòng)物PET）開(kāi)發(fā)問(wèn)世，意味著在藥物開(kāi)發(fā)的早期就能進(jìn)行活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，大大有利于監(jiān)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)以及其他有關(guān)生物信息，能明確藥物在靶點(diǎn)的占有率，還能幫助確定人體實(shí)驗(yàn)研究的初始劑量。PETPET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用microPET癲癇的PET顯像32NAMI Ohi

19、o/ NIMH Outreach PETPET在癲癇中的應(yīng)用在癲癇中的應(yīng)用1 1、PETPET顯像在癲癇定位中的應(yīng)用顯像在癲癇定位中的應(yīng)用2 2、PETPET在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用在抗癲癇藥物研究中應(yīng)用3 3、PETPET與基因表達(dá)顯像與基因表達(dá)顯像癲癇的PET顯像33NAMI Ohio/ NIMH Outreach 3 3 、PETPET與癲癇的基因表達(dá)與癲癇的基因表達(dá) 過(guò)去，對(duì)基因表達(dá)進(jìn)行原位監(jiān)測(cè)的方法只有活體解剖，而隨著PET技術(shù)的發(fā)展，已可在非侵入的條件下，觀察基因在體內(nèi)表達(dá)的時(shí)間、數(shù)量與分布。癲癇的PET顯像34NAMI Ohio/ NIMH Outreach 基因表達(dá)的檢測(cè) 放射性

20、核素報(bào)告基因技術(shù)是檢測(cè)基因表達(dá)的最好方法。通過(guò)基因融合等技術(shù)構(gòu)建報(bào)告基因的腺病毒載體，導(dǎo)入靶細(xì)胞或組織內(nèi)，然后注射與報(bào)告基因偶合的核素標(biāo)記的探針，進(jìn)行PET顯像。癲癇的PET顯像35NAMI Ohio/ NIMH Outreach 基因表達(dá)的檢測(cè)n 一類(lèi)是酶介導(dǎo)的報(bào)告基因，如單純皰疹病毒I型胸腺嘧啶基因（HSVI-tk）的報(bào)告探針：18F-阿昔洛韋、18F-更昔洛韋、18F-FHPG等癲癇的PET顯像36NAMI Ohio/ NIMH Outreach 圖為8-18Ffluorogancyclovir的合成過(guò)程報(bào)告基因探針系統(tǒng)HSV-tk和 18Ffluorogancyclovir 探針系統(tǒng)。

21、癲癇的PET顯像37NAMI Ohio/ NIMH Outreach n另一類(lèi)是受體介導(dǎo)的報(bào)告基因，如Aung7等應(yīng)用11C-FLB57作為D2R報(bào)告探針，在活體兔子上進(jìn)行基因顯像。癲癇的PET顯像38NAMI Ohio/ NIMH Outreach 其他：n碘、氟同位素標(biāo)記尿嘧啶、鳥(niǎo)嘌呤的衍生物nSSTr2(生長(zhǎng)抑素2型受體基因)和生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物 上述部分已用于臨床試驗(yàn)。目前用于基因治療的報(bào)告基因和報(bào)告探針系統(tǒng)：癲癇的PET顯像39NAMI Ohio/ NIMH Outreach PET是至今為止唯一可精確用于腦功能及分子解剖學(xué)研究的無(wú)創(chuàng)性定位診斷技術(shù)PET及動(dòng)物PET的各種顯像更是給癲癇藥

22、物的開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)、基因表達(dá)和基因治療等領(lǐng)域帶來(lái)新的希望。癲癇的PET顯像40NAMI Ohio/ NIMH Outreach 1 Hammers A, Koepp MJ, Richardson MP, et al. Grey and white matter flumazenil binding in neocortical epilepsy with normal MRI. A PET study of 44 patients. Brain,2003, 126(6):1300-13182 Leniger T, Kananura C, Hufnagel A, et al. A new CHRNA4 mutation with low penetrance in nocturnal frontal lobe epilepsy. Epilepsia,2003,44(7):981-9853 Kagawa K,Chugani DC,Asano E, et al.Epilepsy su