重癥登革熱的研究進(jìn)展

1、重癥登革熱的研究進(jìn)展       摘要:登革熱是流行于全球尤其是熱帶亞熱帶地區(qū)的急性傳染病,其中有重癥表現(xiàn)的登革熱是引起登革熱患者死亡的主要原因,但是由于目前WHO關(guān)于登革熱分類的缺陷,使得重癥登革熱發(fā)生率被低估,已經(jīng)有越來越多的中外學(xué)者對(duì)WHO定義的登革熱分類提出質(zhì)疑,提出了重癥登革熱的概念并得到認(rèn)可。文章主要對(duì)重癥登革熱的臨床表現(xiàn)、流行情況、危險(xiǎn)人群、危險(xiǎn)指標(biāo)等最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以提高人們對(duì)重癥登革熱的認(rèn)識(shí),為制定新的登革熱診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案提供理論基礎(chǔ)。關(guān)鍵詞:重癥登革熱;臨床表現(xiàn);高危人群;危險(xiǎn)指標(biāo)  

2、 1重癥DF的臨床表現(xiàn)1·1重度血小板減少WHO將血小板減少的定義為100×109/L,在DF患者特別是登革出血熱患者中,血小板減少較常見。一項(xiàng)對(duì)越南的712例患兒進(jìn)行的回顧性調(diào)查表明,其中312例DF患者中66%有血小板減少,而在DHF患者中95%有血小板減少。在從DF流行地區(qū)回來的德國(guó)DF患者中有70%的患者在診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)有血小板減少,有89%的患者在疾病的過程中出現(xiàn)血小板減少。在DF患者中,重癥血小板減少定義為50×109/L,因?yàn)檠芯勘砻髟贒F患者中當(dāng)血小板50×109/L時(shí),血小板計(jì)數(shù)和其他重癥表現(xiàn)明顯相關(guān)。Díaz等對(duì)哥倫比亞790例

3、DF患者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn),血小板減少小于50×109/L與出血和血漿滲出表現(xiàn)等其他重癥表現(xiàn)有很強(qiáng)的相關(guān)性。目前認(rèn)為,DF患者血小板減少的原因可能有以下原因:血小板生成減少;免疫介導(dǎo)的血小板清除;血小板消耗過多;DENV直接損傷血小板。1·2嚴(yán)重出血皮下出血、黏膜出血、鼻出血、牙齦出血等出血表現(xiàn)在DF患者中并不少見,其預(yù)后要比不出血患者差。內(nèi)出血在DF患者中雖然相對(duì)少見,但一旦發(fā)生,特別是在一些重要部位發(fā)生,如顱內(nèi)少量出血,處理不及時(shí)可導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重并發(fā)癥。臨床上發(fā)現(xiàn)DF內(nèi)出血的表現(xiàn)主要有胃腸道出血、月經(jīng)過多、瘀斑、顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等,其中胃腸道出血是最常見的內(nèi)出血

4、。1·3大量血漿滲出在DF患者中,由于各種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的作用,導(dǎo)致了毛細(xì)血管通透性增加,血漿滲出血管,重癥患者可出現(xiàn)血液濃縮、胸腔積液、膽囊壁增厚、腹水、心包積液、嚴(yán)重者可發(fā)生休克等癥狀。1·4眼病DF感染引起眼病在以前的報(bào)道是比較少的,近年來對(duì)DF眼科并發(fā)癥的研究才有所增加。Su等對(duì)新加坡兩家綜合醫(yī)院的160例DF患者研究發(fā)現(xiàn),有10%的患者有眼病并發(fā)癥。DF感染并發(fā)的眼病可以為輕度到重度不等, Bacsal等對(duì)新加坡2002年2005年DF并發(fā)眼病的41例患者研究表明,其中有71只眼睛有不同程度的眼病表現(xiàn),視網(wǎng)膜出血有32只(45% ),視網(wǎng)膜黃斑有22只(28%

5、 ),中央凹腫脹有11只(15% ),視盤水腫有9只(11% ),視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞斑有12只(17% ),視神經(jīng)盤水腫有10只(12% ),玻璃體出血為1只(1% )。除以上表現(xiàn)外,臨床還發(fā)現(xiàn)其他更嚴(yán)重的眼并發(fā)癥,如閉角型青光眼及失明。1·5神經(jīng)系統(tǒng)損害及精神障礙DENV為非嗜神經(jīng)細(xì)胞病毒,但是從腦脊液里發(fā)現(xiàn)DENV,證實(shí)DENV可以通過血腦屏障。神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)生率雖然較低,但一旦發(fā)生病情可很嚴(yán)重甚至死亡。DENV引起的神經(jīng)系統(tǒng)病變可累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng),臨床可出現(xiàn)腦病,腦炎、顱內(nèi)出血,急性播散性腦脊髓炎等多種表現(xiàn)。DF感染引起的精神障礙表現(xiàn)多樣,有煩躁不安、興奮、憂郁、哭笑無常

6、、妄想、幻覺等緊張型精神分裂的癥狀;也可出現(xiàn)幼稚、裝扮怪異等及注意力不集中、反應(yīng)遲鈍、思維能力下降、失眠等感情型精神障礙癥狀;少數(shù)患者發(fā)生癲癇發(fā)作等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生主要是由于顱內(nèi)出血、腦水腫、低血鈉、腦缺氧、肝性腦病、腎衰竭及毒性物質(zhì)的釋放等,其發(fā)生機(jī)制可能包括病毒直接損害神經(jīng)組織、毛細(xì)血管出血、彌散性血管內(nèi)凝血、代謝紊亂等。1·6嚴(yán)重肝功能損害DF患者中肝功能異常并不少見,在兒童中尤為突出,患者表現(xiàn)多為自限性,部分患者氨基轉(zhuǎn)移酶可迅速升高10倍以上,出現(xiàn)肝腫大、肝性腦病、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等暴發(fā)性肝炎的臨床表現(xiàn)。如W iwanit-kit對(duì)泰國(guó)191例兒童的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn), 66

7、例(34·6% )肝功能異常,其中6例(8% )出現(xiàn)肝性腦病。除肝損害外,部分患者可出現(xiàn)無結(jié)石性膽囊炎,膽囊壁增厚等病變。DF引起的肝病可能與DENV的直接損傷以及免疫介導(dǎo)的肝損害有關(guān)。1·7心血管疾病等其他表現(xiàn)DF引起心血管疾病是比較少的,如在1996年印度的一次DF流行中, 206例患者只有1例患者有心血管癥狀。心血管癥狀可表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯、室上性心律失常、心肌炎等。除上面提到的重癥表現(xiàn)外,其他如胰腺炎、自發(fā)的脾破裂、橫紋肌溶解癥、肺出血、再生障礙性貧血、腎小管壞死、急性呼吸窘迫綜合征、溶血性尿毒性綜合征、膽囊炎等都有報(bào)道,隨著DF流行范圍的不斷擴(kuò)大及感染人群的增加,

8、許多新的DF重癥表現(xiàn)還將被發(fā)現(xiàn)。2重癥DF的出現(xiàn)率雖然目前對(duì)重癥DF還沒有明確的定義,但有許多研究者對(duì)重癥DF進(jìn)行了調(diào)查研究,他們均發(fā)現(xiàn)如果按現(xiàn)行WHO的DF分類方法進(jìn)行定義,重癥DF的發(fā)生率明顯被低估。歐洲輸入性感染性疾病監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)(TropNetEurop)通過對(duì)2003年5月至2005年12月的14個(gè)網(wǎng)絡(luò)臨床點(diǎn)的輸入性DF進(jìn)行了調(diào)查,結(jié)果表明只有0·9%的患者符合WHO關(guān)于DHF的診斷,但是有重癥DF表現(xiàn)(內(nèi)出血、血漿滲出、休克或明顯的血小板減少等)卻有11%。在尼加拉瓜,研究者通過1 671例DF確診病例評(píng)估了現(xiàn)行的WHO DF分類方案,發(fā)現(xiàn)在分類為DF的患者中, 32% 49

9、%至少有一種重癥臨床表現(xiàn);在嬰兒中,一半以上的休克患者未被分類為DHF/DSS;在兒童中,一半以上的有內(nèi)出血、休克或血小板嚴(yán)重減少的患者未被分類為DHF/DSS;在成人, 2/3以上的有一種及以上重癥表現(xiàn)的患者未被分類為DHF/DSS。Ramos等10通過對(duì)2005年6月到2006年5月間波多黎各某地區(qū)的DF患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn),證實(shí)的134例DF患者中只有3例(1·9% )符合DHF的診斷,而有30例患者(19·2% )至少有一項(xiàng)重癥DF的表現(xiàn)(血小板50×109/L、內(nèi)出血、低血壓、血漿滲出)。在馬提尼克流行的一次DF中發(fā)現(xiàn), 146例DF成人患者中,

10、7·5%符合WHO關(guān)于DHF/DSS的診斷標(biāo)準(zhǔn),14·4%的患者至少表現(xiàn)有一項(xiàng)或以上的DHF/DSS癥狀, 15·8%的患者出現(xiàn)不常見的臨床表現(xiàn)。Cordeiro等對(duì)巴西2004年2006年的一項(xiàng)回顧性調(diào)查也發(fā)現(xiàn)既不能歸在DF組又不能歸在DHF/DSS組的高達(dá)44%。張復(fù)春等對(duì)我國(guó)廣州地區(qū)2002年2006年間的1 342例DF病例回顧性研究發(fā)現(xiàn)只有2例(0·15% )患者診斷為DHF,而有重癥DF表現(xiàn)(內(nèi)出血、休克、明顯的血小板減少、心肌炎、肺炎及腦病)的患者有64例(4·8% )。3重癥DF的高危人群重癥DF的發(fā)病機(jī)制目前還不清楚,且無特效

11、的治療方法。因此知道哪些人群更易發(fā)生重癥DF對(duì)患者的治療是非常有幫助的。目前發(fā)現(xiàn)的高危人群主要有:二次感染患者:指首次感染DENV后,當(dāng)再次感染異型DENV時(shí),首次感染時(shí)產(chǎn)生的抗體不但不能中和異型DENV,而且異型病毒可以和這些非中和抗體結(jié)合并通過抗體上的Fc片段和單核/巨噬細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合,從而增強(qiáng)病毒的感染和復(fù)制機(jī)會(huì),即抗體依賴的免疫增強(qiáng)作用(ADE)。臨床研究發(fā)現(xiàn),二次感染時(shí)患者發(fā)生重癥表現(xiàn)的可能性要高;兒童及老年人:有人通過對(duì)尼加拉瓜1999年2001年的DF患者研究發(fā)現(xiàn),嬰幼兒組、兒童組及成人組中有重癥表現(xiàn)的比例分別為64%、55%、36%,他們發(fā)現(xiàn)隨著年齡的減小,患者出現(xiàn)休克、

12、血漿滲漏及明顯血小板減少等重癥表現(xiàn)的概率增加,而內(nèi)出血?jiǎng)t隨著年齡的增加而增加,他們還發(fā)現(xiàn)二次感染是兒童出現(xiàn)重癥表現(xiàn)的一個(gè)因素,而在成人組卻沒有這個(gè)特點(diǎn)。Salgado等通過對(duì)哥倫比亞105例小于13歲的兒童DF患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究表明,有87·6%被診斷為DHF, 20%為DSS, 76%出現(xiàn)并發(fā)癥,重癥出現(xiàn)率明顯高于成人。Rocha等對(duì)當(dāng)?shù)?006年2007年的DF病例的研究發(fā)現(xiàn),年齡低于15歲的重癥患者比往年有明顯增加。García-Rivera等在波多黎各的一項(xiàng)研究表明老年人感染DENV后出現(xiàn)重癥表現(xiàn)的概率、住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)比年輕人和成人明顯要高;特殊人群:研究還

13、發(fā)現(xiàn)一些特殊患者感染DENV后,出現(xiàn)重癥表現(xiàn)的概率明顯要高,糖尿病被認(rèn)為是重癥DF的危險(xiǎn)因素;營(yíng)養(yǎng)不良的DF患兒出現(xiàn)不典型重癥表現(xiàn)和并發(fā)癥以及死亡的概率要高于正?；純?哮喘是DHF發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素; 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏患者感染DENV后癥狀可能會(huì)比正常人更重;AB血型的DF二次感染者的重癥表現(xiàn)可能比其他血型患者的病情要更嚴(yán)重;也有研究者發(fā)現(xiàn)一些基因如HLA、FcGII、DCSIGN及CD209等都與重癥DF有相關(guān)。4重癥DF的預(yù)測(cè)指標(biāo)重癥DF是DF患者死亡的主要原因。那么臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如果可以預(yù)測(cè)重癥DF,我們就可以提前知道患者是否有可能發(fā)展為重癥DF。目前研究還沒有發(fā)現(xiàn)可以直接預(yù)測(cè)

14、重癥DF發(fā)生的指標(biāo),但發(fā)現(xiàn)有許多與重癥DF相關(guān)的指標(biāo):病毒基因型被認(rèn)為與重癥DF相關(guān),登革型病毒更易引起重癥病例的出現(xiàn),同一基因型不同亞型的致病力也不同,此外,病毒滴度也與重癥DF有很強(qiáng)相關(guān)性。一些生化指標(biāo)也發(fā)現(xiàn)與重癥DF相關(guān),如有人發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10,巨噬細(xì)胞抑制因子(MIF)等是預(yù)測(cè)重癥DF的潛在指標(biāo)。Bozza等發(fā)現(xiàn)在重癥DF患者中IL-1、IL-4、IL-6、IL-13、IL-7、干擾素(IFN)-及GM-CSF水平要明顯高于癥狀較輕者,IL-1、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-及CP-1和明顯的血小板減少相關(guān),MCP-1及GM-CSF和低血壓相關(guān),MIP-1和I

15、FN-和重癥表現(xiàn)及預(yù)后獨(dú)立相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血清的一些脂質(zhì)水平和肝功能衰竭、死亡等重癥DF表現(xiàn)相關(guān);也有研究者發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體C3水平和DF嚴(yán)重程度相關(guān);膽囊壁的增厚和明顯的血小板減少及血液濃縮和兒童發(fā)生重癥DF有很強(qiáng)的相關(guān)性; Bouldouyre等20研究發(fā)現(xiàn),入院時(shí)肌酐>140mol/L、游離膽紅素超過18mol/L、淀粉酶>220 UI/L、血小板<45×109/L這4條中滿足3條或以上就可以認(rèn)為是重癥DF。Binh等21研究發(fā)現(xiàn)頻繁嘔吐(>3次/d)、明顯的淋巴細(xì)胞及血小板減少、發(fā)病第3天肝酶水平升高和血漿滲出及膽囊壁增厚有很強(qiáng)的相關(guān)性,發(fā)病第3天丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

16、升高、內(nèi)出血相關(guān)性,他們還發(fā)現(xiàn)膽囊壁增厚、內(nèi)出血和DENV的基因型相關(guān)。在臨床癥狀方面,有人認(rèn)為在DF患者中,神志改變、嚴(yán)重腹痛、反復(fù)嘔吐及突然由高熱轉(zhuǎn)為低體溫可以認(rèn)為是臨床患者病情惡化的預(yù)警信號(hào)。5重癥DF需要從新定義已有越來越多研究者22-23對(duì)WHO的DF分類方法提出了質(zhì)疑。DHF的定義主要來自于20世紀(jì)60年代東南亞對(duì)兒童的研究經(jīng)驗(yàn),它在世界各地使用的有效性也因臨床治療護(hù)理及流行病學(xué)的不同而不同,如果嚴(yán)格應(yīng)用該定義并只把DHF視為重癥DF,將會(huì)明顯低估DF的危害,從而影響對(duì)它的防范和控制。隨著DF的流行范圍的不斷增大,重癥DF病例數(shù)還將不斷增加,因此,重新定義DF重癥病例就顯得非常必要

17、。目前,已經(jīng)有一些研究者嘗試使用新的DF分類方法,如Setiati等24通過將自己調(diào)整的DHF定義和目前WHO關(guān)于DHF的分類方法作比較發(fā)現(xiàn)新的分類方法效果更好。DHF及重癥DF是引起DF患者死亡的主要原因,但由于目前WHO關(guān)于DF分類的缺陷,使重癥DF被低估,這勢(shì)必將影響對(duì)DF的防范和控制,從而導(dǎo)致重癥病例和死亡病例的增加。因此,許多DF專家都提議對(duì)重癥DF進(jìn)行重新定義。目前,由于DF還缺乏特效的治療,對(duì)于臨床醫(yī)生來說,知道哪些患者易發(fā)生DHF和重癥DF及發(fā)生前有什么征兆是非常重要的。臨床上對(duì)于DF患者出現(xiàn)牙齦出血、鼻衄、月經(jīng)過多、胃腸道出血等嚴(yán)重出血以及罕見的嚴(yán)重并發(fā)癥如心肌炎、暴發(fā)型肝炎、腦病、神經(jīng)病變等重癥表現(xiàn)的,如能及早發(fā)現(xiàn)并治療可減少患者的病死率。參考文獻(xiàn):1Teichmann D, G belsK, NiedrigM·Dengue virus infectionin tr