膜_細(xì)胞骨架連接分子Ezrin與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展

1、#542#第21卷 第5期膜2細(xì)胞骨架連接分子Ezrin與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展張 敏綜述, 王靖華, 陳龍邦審校南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院腫瘤內(nèi)科,江蘇南京210002(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)摘要: Ezrin是埃茲蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ERM)家族成員之一,是一種膜細(xì)胞骨架連接蛋白。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),Ezrin在多種惡性腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá),提示其在腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。Ezrin通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附、參與腫瘤細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)理吞噬細(xì)胞的吞噬功能等方面,影響惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。關(guān)鍵詞: Ezrin; 細(xì)胞骨架; 腫瘤轉(zhuǎn)移中圖分類(lèi)號(hào): R73237 文獻(xiàn)

2、標(biāo)識(shí)碼: 文章編號(hào): 100828199(2008)0520542205Relationshipbetweenthemembrance2cytoskeletalcrosslinkerEzrinandcancermetastasisZHANGMinreviewing,WANGJing2hua,CHENLong2bangchecking(DepartmentofMedicalOncology,SchoolofMedicine,NanjingUniversity/NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,PLA,Nanjing210002,Jian

3、gsu,China)Abstract: Ezrin,amemberoftheERM(Ezrin/Radixin/Moesin)proteinfamily,fuctionsasamolecu2larlinkerbetweenthecytoskeletonandtheplasmamembrane.Recently,ithasbeenfoundtobeex2pressedabnormallyinmanymalignanttumors,whichindicatsthatitplaysindicativeofanimportantroleintumorinfiltrationandmetastasis.

4、Ezrininfluencestumormetastasisinmanyways,aspectsincludingal2teringtumorcellmovemen,tregulatingcell2celladhesion,participatinginsignaltransductionintumorcells,inhibitingcellapoptosisandregulatingthefunctionofphagocytes.Keywords: Ezrin; Cytoskeleton; Cancermetastasis轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。最近,Bruce等發(fā)現(xiàn)Ezrin以各種不同的分布密度,在

5、多種癌、肉瘤和正常組織中存在。總體來(lái)說(shuō),Ezrin的表達(dá)在肉瘤中比在癌中要高,肉瘤的組織學(xué)分級(jí)和乳腺癌的預(yù)后與Ezrin的表達(dá)顯著相關(guān)。進(jìn)一步的研究可能驗(yàn)證,作為一項(xiàng)10 引 言 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移一直是惡性腫瘤治療的難點(diǎn)之一,也是導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后差的重要原因。Ezrin為一種膜細(xì)胞骨架連接蛋白,近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),它與腫瘤收稿日期: 2007209205; 修訂日期: 2007211212*基金項(xiàng)目: 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院科研基金資助項(xiàng)目(批準(zhǔn)號(hào):nz06006)作者簡(jiǎn)介: 張 敏(19802),女,安徽寧國(guó)人,醫(yī)師,醫(yī)學(xué)碩士研究生,從事腫瘤內(nèi)科專(zhuān)業(yè)。(2),女,第5期 張 敏,等 膜2細(xì)胞骨架連接分子E

6、zrin與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展腫瘤進(jìn)展的標(biāo)記物,Ezrin可能成為腫瘤治療的潛在靶標(biāo)。1 Ezrin的結(jié)構(gòu)及活化Ezrin為膜細(xì)胞骨架連接蛋白,是埃茲蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ezrin/radixin/moesin,ERM)家族成員之一。1983年,由Bretscher在雞的小腸上皮刷狀緣純化,Ezrin是由Vil2基因編碼,定位于人染色體6q25.2q26,屬于4.1蛋白超家族。Ezrin相對(duì)分子質(zhì)量約為81000,由585個(gè)氨基酸組成,包括3個(gè)主要部分:氨基端直接伸向細(xì)胞膜,為高度保守的球狀結(jié)構(gòu),稱(chēng)為FERM(band4.1andERM)功能域,該區(qū)可結(jié)合細(xì)胞黏附分子CD43、CD44、

7、ICAM21、ICAM22等;羧基端伸向細(xì)胞質(zhì),為肌動(dòng)蛋白結(jié)合區(qū),其中有一高度保守的34個(gè)氨基酸序列,可與F2肌動(dòng)蛋白連接,在該區(qū)內(nèi)有一個(gè)蘇氨酸殘基(Thr567),是Ezrin最重要的磷酸化位點(diǎn)端與羧基端中間有一個(gè)伸長(zhǎng)的A螺旋區(qū)。2,3#543#隨后Ezrin蛋白的失活,如正負(fù)反饋調(diào)節(jié)Rho家族活性,參與Rho信號(hào)通路,Ezrin第353位的酪氨酸磷酸化參與PI3激酶/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響細(xì)胞生存4。在生理狀態(tài)下,Ezrin對(duì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、遷移、細(xì)胞間及細(xì)胞外基質(zhì)黏附、有絲分裂等過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。3 Ezrin與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系Ezrin作為一個(gè)多功能的分子,可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白的功能,與C

8、D44、上皮細(xì)胞鈣黏蛋白等黏附分子形成復(fù)合體,調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附,參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。最近,發(fā)現(xiàn)它還具有調(diào)理吞噬、影響凋亡的功能,這些功能均參與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。Deng等使用肺癌骨轉(zhuǎn)移的小鼠模型研究Ezrin的作用,用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)與免疫組化方法檢測(cè)到在骨轉(zhuǎn)移部位的肺鱗癌細(xì)胞中,Ezrin表達(dá)上調(diào),通過(guò)蛋白印跡法在用成鼠長(zhǎng)骨共培養(yǎng)的肺鱗癌細(xì)胞中檢測(cè)到Ezrin的表達(dá)增加。很多類(lèi)型的腫瘤中都有Ezrin表達(dá)異常,Moil2anen等檢測(cè)了漿液性卵巢癌和正常卵巢上皮細(xì)胞內(nèi)Ezrin表達(dá)的差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ezrin在正常卵巢上皮細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)分布呈明顯的強(qiáng)極化,而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)彌散分布,Ezrin表達(dá)的丟

9、失提示著預(yù)后不良。Karmakar等證實(shí)在絨毛膜癌細(xì)胞中,Ezrin表達(dá)下降后,細(xì)胞的侵襲力反而增強(qiáng)。而很多研究表明:Ezrin在腫瘤組織中是高表達(dá)的,說(shuō)明Ezrin表達(dá)具有組織和細(xì)胞的特異性。它的表達(dá)水平并非完全與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移、預(yù)后平行,其在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中復(fù)雜的作用有待進(jìn)一步研究證明。3.1 Ezrin調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白與腫瘤轉(zhuǎn)移 細(xì)胞骨架的改變?cè)诩?xì)胞轉(zhuǎn)化和癌變過(guò)程中非常普遍,很多原癌基因激活后都會(huì)引起轉(zhuǎn)化細(xì)胞肌動(dòng)蛋白絲的破壞和局部黏附性的下降。細(xì)胞骨架的排列是決定細(xì)胞形態(tài)和運(yùn)動(dòng)能力的關(guān)鍵因素。若在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生變化,則會(huì)導(dǎo)致板狀偽足和絲狀偽足生成增多,增強(qiáng)腫瘤的運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移能力,而骨架蛋白的

10、變化又受骨架相關(guān)蛋白調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)一些轉(zhuǎn)移能力較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞中,Ezrin呈過(guò)表達(dá)。9最近,Elliott等在乳腺癌轉(zhuǎn)移的研究中,利用有高轉(zhuǎn)移潛能的鼠乳腺癌細(xì)胞系A(chǔ)C2M2來(lái)研究Ezrin在轉(zhuǎn)移中的作用,從中選出高表達(dá)野生型Ezrin細(xì)胞和Ezrin氨基端功能域顯性負(fù)調(diào)節(jié)的細(xì)胞,在體外檢測(cè)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和侵襲性。結(jié)果顯示,把親代AC2M2細(xì)胞和高表達(dá)野生型Ezrin的細(xì)胞,876,氨基Ezrin通過(guò)自身或者分子間氨基端與羧基端作用產(chǎn)生一個(gè)閉合靜止的構(gòu)象。在這種狀態(tài)下,Ezrin與膜蛋白和肌動(dòng)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)被掩蓋,成為失活狀態(tài)。分子內(nèi)的相互作用是Ezrin維持失活狀態(tài)的機(jī)制,解除這些機(jī)制可使Ezr

11、in蛋白活化。目前認(rèn)為,Ezrin的活化可通過(guò)以下途徑:羧基端肌動(dòng)蛋白結(jié)合區(qū)的蘇氨酸殘基(Thr567)磷酸化、氨基端的酪氨酸殘基(Tyr145和和Tyr353)磷酸化和磷脂酰肌醇二磷酸途徑。最近,Fievet等發(fā)現(xiàn)Thr567磷酸化和磷脂酰肌醇二磷酸共同參與Ezrin活化,對(duì)Ezrin活化連續(xù)發(fā)揮作用。2 Ezrin的生理功能細(xì)胞骨架維持著細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu),同時(shí)參與細(xì)胞內(nèi)吞、外吐和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能,F2肌動(dòng)蛋白作為細(xì)胞骨架的主要成員,存在于細(xì)胞膜的內(nèi)面,但與細(xì)胞膜并不直接接觸。Ezrin是連接肌動(dòng)蛋白絲與細(xì)胞膜的重要物質(zhì)之一,參與細(xì)胞骨架的構(gòu)建和識(shí)別等重要功能。Martin等254研究表明,Ez

12、rin活化后暴露的肌動(dòng)蛋白結(jié)合域和FERM功能域,活化的Ezrin通過(guò)連接F2肌動(dòng)蛋白絲與細(xì)胞膜的CD44、上皮細(xì)胞鈣黏蛋白、細(xì)胞間黏附分子等發(fā)揮功能,如通過(guò)形成細(xì)胞外基質(zhì)2CD442Ezrin2肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架復(fù)合體,影響細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間黏附。活化的Ezrin參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),研究較多的是Rho途徑。Rho功能的直接抑制對(duì)Ezrin活性產(chǎn)生巨大的影響,用Rho#544#醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)2008年5月 第21卷腫瘤轉(zhuǎn)移是通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶途徑實(shí)現(xiàn)的,應(yīng)用異構(gòu)體T567A后磷酸化P42/P44的表達(dá)量12減少。同樣在兒童骨肉瘤中,原發(fā)腫瘤高表達(dá)Ezrin,且Ezrin第567位蘇氨酸磷酸化比

13、低表達(dá)Ezrin的患者無(wú)病間期更短,更容易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),并且預(yù)后更差。這些研究結(jié)果均提示Ezin在腫瘤轉(zhuǎn)移中有著重要作用,對(duì)Ezrin的研究不僅有利于揭示腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制,而且也可能為腫瘤的治療提供新的靶點(diǎn)。3.2 Ezrin調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子作用與腫瘤轉(zhuǎn)移 許多研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞2細(xì)胞間和細(xì)胞2基質(zhì)間的黏附性改變是導(dǎo)致腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素之一。細(xì)胞黏附分子是位于細(xì)胞表面的一類(lèi)大分子糖蛋白,表達(dá)于循環(huán)白細(xì)胞和組織固有細(xì)胞表面,介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間的相互粘連13在肺中形成轉(zhuǎn)移灶;相反,Ezrin氨基端功能域被明顯負(fù)調(diào)節(jié)的細(xì)胞沒(méi)有發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶。同時(shí),檢測(cè)到Ezrin氨基端功能域顯性負(fù)調(diào)節(jié)的細(xì)胞導(dǎo)致

14、了鈣黏附蛋白的強(qiáng)烈膜定位,并表現(xiàn)出細(xì)胞間連接的增高和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)侵襲能力的降低,而高表達(dá)野生型Ezrin的細(xì)胞胞質(zhì)中鈣黏附蛋白增多,細(xì)胞膜鈣黏附蛋白減少,且細(xì)胞偽足伸展,說(shuō)明Ezrin高表達(dá)在乳腺癌的轉(zhuǎn)移中是必需的。Sarrio等10為研究細(xì)胞骨架連接子Ezrin蛋白是否與惡性腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān),通過(guò)蛋白印跡和共聚焦顯微鏡在一組乳腺癌細(xì)胞株中檢測(cè)Ezrin的表達(dá),結(jié)果揭示在這些乳腺癌細(xì)胞株中Ezrin的表達(dá)水平無(wú)差異,但免疫熒光染色顯示雌激素受體陽(yáng)性,無(wú)侵襲性且無(wú)致瘤性的細(xì)胞株在細(xì)胞膜頂端表面聚集Ezrin。然而在侵襲性細(xì)胞株中,Ezrin定位在能動(dòng)的結(jié)構(gòu)中(如胞膜皺褶和線(xiàn)狀偽足),同時(shí)有很多彌散

15、的細(xì)胞質(zhì)染色。他們進(jìn)一步在509例乳腺癌患者中使用組織微陣列的方法研究Ezrin表達(dá),Ezrin在正常乳腺上皮為頂端著色,不在細(xì)胞外側(cè)和細(xì)胞表面,但在上述大多數(shù)乳腺癌中,它在細(xì)胞質(zhì)中定位,其中有89例膜完全著色,51例頂端著色。細(xì)胞質(zhì)的Ezrin定位和不良的腫瘤特征,如高分級(jí)、高水平的Ki267的表達(dá)、激素受體陰性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)。總之,Ezrin定位的改變從頂端細(xì)胞膜到完全細(xì)胞膜或者細(xì)胞質(zhì)著色與侵襲性乳腺癌和癌細(xì)胞株的去分化和不良特征相關(guān)聯(lián)。Yu等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)Ezrin是兒童橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的關(guān)鍵分子,其表達(dá)量與腫瘤分期呈正相關(guān)。他們將Vil2轉(zhuǎn)染到低轉(zhuǎn)移、低表達(dá)Ezrin的橫

16、紋肌肉瘤細(xì)胞株RMS119和RMS772,將兩種細(xì)胞注入裸鼠,表達(dá)野生型Ezrin顯著刺激了兩者在肺部轉(zhuǎn)移。此時(shí),Ezrin第567位蘇氨酸磷酸化,而將Ezrin突變體T567A(567位點(diǎn)丙氨酸取代蘇氨酸)轉(zhuǎn)染入高轉(zhuǎn)移且高表達(dá)Ezrin的細(xì)胞株RMS14,Ezrin第567位點(diǎn)蘇氨酸未磷酸化,表達(dá)受到抑制,RMS14的各種侵襲表型形成受抑。隨后將表達(dá)T567A的RMS14細(xì)胞注入裸鼠,肺部轉(zhuǎn)移明顯受抑,說(shuō)明Ezrin的高表達(dá)與橫紋肌肉瘤轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。Ezrin567位蘇氨酸磷酸化后造成細(xì)胞骨架改變,從而改變細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性及細(xì)胞侵襲表型促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。另有研究通過(guò)裸鼠模型實(shí)驗(yàn)證明,Ezrin也是兒

17、童骨肉瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的關(guān)鍵分子,應(yīng)用Ezrin異構(gòu)體T567A成功降低了裸鼠接種腫瘤的肺轉(zhuǎn)移率;與犬自然發(fā)展的骨肉瘤相比,Ezrin的高表達(dá)預(yù)1211。參與細(xì)胞黏附分子包括整合蛋白家族、選擇蛋白家族、鈣黏附蛋白家族、免疫球蛋白超家族及CD44。Ezrin與腫瘤細(xì)胞表面黏附分子的連接,參與了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程,尤其是與CD44同時(shí)表達(dá)時(shí),往往出現(xiàn)在腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移中。CD44是分布廣泛的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白,參與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的特異性黏附過(guò)程,與細(xì)胞偽足形成及遷移運(yùn)動(dòng)有關(guān)。CD44及其異構(gòu)體是重要的黏附分子,與腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。Martin等研究證實(shí),Ezrin與CD44形成的復(fù)

18、合體參與腫瘤轉(zhuǎn)移,兩者在轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞中共同表達(dá)。腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用時(shí),在肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激下,CD44與Ezrin在細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)同步遷移,而且腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力明顯增強(qiáng)。同時(shí),CD44的上調(diào)使得功能性Ezrin表達(dá)增加。此時(shí),腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。此外,Ezrin能同肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體發(fā)生相互作用,其調(diào)節(jié)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移,刺激CD44受體也能導(dǎo)致肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體上調(diào)。這一作用發(fā)揮需要CD44與Ezrin形成復(fù)合體,Ezrin與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體產(chǎn)物發(fā)生關(guān)系進(jìn)而參與下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲表型形成中發(fā)揮作用。上皮細(xì)胞鈣黏蛋白介導(dǎo)同種組織和同種細(xì)胞間的黏附,已經(jīng)是公認(rèn)的腫瘤轉(zhuǎn)移抑

19、制劑。上皮細(xì)胞鈣粘蛋白是CD44的負(fù)調(diào)節(jié)因子,其表達(dá)降低或者功能下調(diào)都會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)侵襲能力。最近的研究表明,高表達(dá)的Ezrin阻止此蛋白向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn),使其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)聚集而細(xì)胞膜表面減少,使細(xì)胞間連接減少,在腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶中發(fā)揮作用1422。3 n第5期 張 敏,等 膜2細(xì)胞骨架連接分子Ezrin與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展細(xì)胞中的與轉(zhuǎn)移有關(guān)的細(xì)胞表面蛋白和細(xì)胞內(nèi)部的分子連接起來(lái),在Ezrin磷酸化中,小G蛋白起著重要作用,而Ezrin正負(fù)反饋調(diào)節(jié)其活性。近來(lái),在兒童橫紋肌肉瘤中的研究表明:Ezrin第567位蘇氨酸磷酸化高表達(dá)與RhoA的活性增高一致,Ezrin第567位蘇氨酸磷酸化促

20、進(jìn)了RhoA的活性;而腫瘤中轉(zhuǎn)染EzrinT567A時(shí),Rho活性下降,腫瘤的轉(zhuǎn)移能力也下降11#545#dixin和Moesin不參與CD95的連接。CD95與Ezrin的連接,促使CD95與肌動(dòng)蛋白連接,細(xì)胞膜極性改變,從而使細(xì)胞對(duì)CD95介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑的敏感性發(fā)生改變。3.5 Ezrin與腫瘤吞噬能力 眾所周知,在多種腫瘤細(xì)胞中都有被吞噬的細(xì)胞碎片和基質(zhì)成分,惡性腫瘤的吞噬能力與它的轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。已有研究發(fā)現(xiàn),Ezrin具有調(diào)理吞噬細(xì)胞的吞噬功能。最近,Lugini等18。可見(jiàn),高表達(dá)的Ezrin能夠促進(jìn)Rho家族活化進(jìn)而影響腫瘤轉(zhuǎn)移,但需要Ezrin第567位蘇氨酸磷酸化,如果

21、抑制腫瘤細(xì)胞中的Rho的激15活可能就抑制了腫瘤的轉(zhuǎn)移。Krishnan等在尤文肉瘤中研究Ezrin的作用,發(fā)現(xiàn)普遍存在高水平的Ezrin表達(dá);相反,在骨肉瘤和橫紋肌肉瘤中也證實(shí)了通過(guò)T567A突變體阻止Ezrin蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),可以減慢體外尤文肉瘤的生長(zhǎng)。這種變化是在突變體表達(dá)的細(xì)胞中凋亡增加的結(jié)果。隨后進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了這種突變體的表達(dá)降低了體外尤文肉瘤形成轉(zhuǎn)移灶的能力,揭示了尤文肉瘤中Ezrin的活動(dòng)依賴(lài)AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián),而不是絲裂原活化蛋白激酶途徑,顯示出尤文肉瘤中Ezrin的生物學(xué)特點(diǎn)與其他肉瘤中描述的不同。此外,Ezrin還可激活Rac1途徑,Rac1的激活導(dǎo)致了上皮細(xì)胞

22、鈣黏蛋白在細(xì)胞內(nèi)的聚集,造成細(xì)胞連接松散而引起腫瘤轉(zhuǎn)移。Ezrin的過(guò)度表達(dá)破壞了細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)平衡,使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)喪失,同時(shí)放大了細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)移信號(hào)結(jié)構(gòu),如CD44、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等,最終導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移。3.4 Ezrin與細(xì)胞凋亡 在腫瘤發(fā)生過(guò)程中,細(xì)胞凋亡通常受到抑制。有研究表明,Ezrin與細(xì)胞凋亡也有聯(lián)系。PI3激酶/AKT通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)細(xì)胞存活至關(guān)重要,而激活的前提是Ezrin353位的酪氨酸磷酸化。將Ezrin353位的酪氨酸用苯丙氨酸替代后,可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Khanna等12發(fā)現(xiàn),人類(lèi)黑色素瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的吞噬能力,在黑色素瘤細(xì)胞和人類(lèi)一些腺癌的吞噬泡內(nèi),Ezr

23、in是呈密集表達(dá)狀態(tài),通過(guò)反義核酸技術(shù)降低Ezrin蛋白的表達(dá),腫瘤的吞噬能力下降,侵襲力也同樣下降。Clark等的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在調(diào)節(jié)Ezrin活化和磷酸化通路Rho2GTPase的功能下調(diào),在高轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在Rho異構(gòu)體的過(guò)表達(dá)。Rho的過(guò)度活化還可誘導(dǎo)非吞噬細(xì)胞的異常吞噬功能。所以,Ezrin蛋白水平以及調(diào)節(jié)Ezrin活化狀態(tài)的Rho2GTPase均是調(diào)理腫瘤細(xì)胞吞噬的重要因子,并通過(guò)調(diào)理吞噬作用進(jìn)一步影響腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移,可能由于某些影響到Ezrin磷酸化激活機(jī)制的失調(diào),導(dǎo)致了Ezrin功能的增強(qiáng),從而使腫瘤吞噬和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。4 Ezrin表達(dá)上游調(diào)控機(jī)制的初步研究Ezri

24、n與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移密切相關(guān),但對(duì)其表達(dá)的上游調(diào)節(jié)仍了解很少。只有真正弄清其上游表達(dá)的調(diào)控機(jī)制,才有可能最終控制腫瘤的轉(zhuǎn)移。Six1同源異型蛋白是Six同源異型蛋白家族成員之一,是遷移性的肌源性祖細(xì)胞正常發(fā)展所必需的,Yu等112019發(fā)現(xiàn),Six1是與橫紋肌肉瘤高度相關(guān)的基因,通過(guò)比較高轉(zhuǎn)移和無(wú)轉(zhuǎn)移能力的橫紋肌肉瘤細(xì)胞株細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)Six1和Ezrin在前者的表達(dá)均上調(diào),同時(shí)Ezrin高表達(dá)與Six1高表達(dá)相關(guān)。隨后進(jìn)一步應(yīng)用RNA干擾抑制Ezrin表達(dá),Six1在橫紋肌肉瘤中促進(jìn)轉(zhuǎn)移的能力被抑制。當(dāng)Six1表達(dá)載體被置入低轉(zhuǎn)移能力并且低表達(dá)Six1和Ezrin的細(xì)胞時(shí),Ezrin的表達(dá)增強(qiáng)。

25、當(dāng)在高轉(zhuǎn)移同時(shí)高表達(dá)Six1和Ezrin的細(xì)胞株中,應(yīng)用Six1shRNA表達(dá)載體可抑制Six1表達(dá),Ezrin的表達(dá)下降,Six1基因的表達(dá)恰好與Ezrin的表達(dá)平行,揭示Six1直接轉(zhuǎn)錄的結(jié)果即為編碼Ezrin。另外,他們也發(fā)現(xiàn)對(duì)于Six1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移,Ezrin必不可少5 結(jié) 語(yǔ)21在研究骨肉瘤的轉(zhuǎn)移時(shí)發(fā)現(xiàn),高表達(dá)Ezrin的瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移部位肺組織的生存時(shí)間遠(yuǎn)大于Ezrin低表達(dá)或不表達(dá)的瘤細(xì)胞;在瘤細(xì)胞到達(dá)轉(zhuǎn)移部位的2472h,Ezrin高表達(dá)瘤細(xì)胞的數(shù)量基本沒(méi)有變化;而Ezrin表達(dá)被抑制的瘤細(xì)胞在24h后不能被檢測(cè)到,因這些細(xì)胞已發(fā)生凋亡。所以,Ezrin可能通過(guò)激活PI3激酶,阻止

26、到達(dá)轉(zhuǎn)移灶的瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。最新研究顯示,Ezrin是參與CD95介導(dǎo)的CD4T淋巴細(xì)胞凋亡重要因子。Lozupone等和17Luciani等報(bào)道了經(jīng)磷酸化激活的Ezrin能夠與CD95特異連接,連接部位在N端的FERM區(qū)域的第,2+16。#546#醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)(2):1752181.2008年5月 第21卷人員的濃厚興趣,但Ezrin促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制復(fù)雜,目前仍未完全闡明。除上述提及的途徑外,還有研究報(bào)道稱(chēng)Ezrin能與p2糖蛋白結(jié)合,參與腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥機(jī)制增和血管的形成等2212 KhannaC,WanX,BoseS,etal.Themembranecytoskele

27、tonlinkerezrinisnecessaryforosteosarcomametastasisJ.NatMed,2004,10(2):1822186.13 馬希剛,曹相原.慢性阻塞性肺疾病不同時(shí)期細(xì)胞間黏附分子21和E2選擇素的表達(dá)及意義J.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2007,20(10):105121053.14 PujuguetP,DelMaestroL,GautreauA,etal.EzrinregulatesE-cadherin-dependentadherensjunctionassemblythroughRac1activationJ.MolBiolCel,l2003,14(5):21

28、8122191.15 KrishnanK,BruceB,HewittS,etal.EzrinmediatesgrowthandsurvivalinEwings'sarcomathroughtheAKT/mTOR,butnottheMAPKsignalingpathwayJ.ClinExpMetastasis,2006,23(3-4):2272236.16 LozuponeF,LuginiL,MatarreseP,etal.Identificationandrele2vanceoftheCD952bindingdomainintheN2terminalregionofEzrinJ.Bio

29、lChem,2004,279(10):919929207.17 LucianiF,MatarreseP,GiammarioliAM,etal.CD95/phospho2rylatedezrinassociationunderliesHIV21GP120/IL222inducedsusceptibilitytoCD95(APO21/Fas)2mediatedapoptosisofhu2manrestingCD4+TlymphocytesJ.CellDeathDiffer,2004,11(5):5742582.18 LuginiL,LozuponeF,MatarreseP,etal.Potentp

30、hagocyticactivitydiscriminatemetastaticandprimaryhumanmalignantmelanoma:akeyroleofezrinJ.LabInvest,2003,83(11):155521567.19 ClarkEA,GolubTR,LanderES,etal.GenomicanalysisofmetastasisrevealsanessentialroleforRhoCJ.Nature,2000,406(6795):5322535.20 FiorentiniC,FalzanoL,FabbriA,etal.ActivationofRhoGT2Pas

31、esbycytotoxicnecrotizingfactor1inducesmacropinocytosisandscavengingactivityinepithelialcellsJ.MolBiolCell,2001,12(7):206122073.21 YuY,DavicioniE,TricheTJ,etal.Thehomeoproteinsix1transcriptionallyactivatesmultipleprotumorigenicgenesbutre2quiresezrintopromotemetastasisJ.CancerRes,2006,66(4):198221989.

32、22 LucianiF,MolinariA,LozuponeF,etal.P2glycoprotein/actinas2sociationthroughERMfamilyproteins:aroleinP2glycoproteinfunctioninhumancellsoflymphoidoriginJ.Blood,2002,99(2):6412648.23 KishoreR,QinG,LuedemannC,etal.ThecytoskeletalproteinezrinregulatesECproliferationandangiogenesisviaTNF-alpha-inducedtra

33、nscriptionalrepressionofcyclinAJ.ClinInvest,2005,115(7):178521796.,Ezrin能抑制內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)23。隨著對(duì)Ezrin研究的全面和深入,Ezrin在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的分子機(jī)制和相互作用也將會(huì)逐漸明確,有可能使Ezrin成為多種腫瘤轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)記物和判斷預(yù)后的標(biāo)志,使其成為腫瘤生物治療的新靶點(diǎn),從而有效地控制腫瘤轉(zhuǎn)移,為腫瘤臨床治療提供新的途徑。參考文獻(xiàn):1 BruceB,KhannaG,RenL,etal.ExpressionofthecytoskeletonlinkerproteinezrininhumancancersJ.Cl

34、inExpMetastasis,2007,24(2):69278.2 MartinTA,HarrisonG,ManselRE,etal.TheroleoftheCD44/ezrincomplexincancermetastasisJ.CritRevOncolHemato,l2003,46(2):1652186.3 PoleselloC,PayreF.Smallisbeautifu:lwhatfliestellusaboutERMproteinfunctionindevelopmentJ.TrendsCellBio,l2004,14(6):2942302.4 FievetBT,GautreauA,RoyC.Phosphoinos