卵巢早衰的中西醫(yī)病因研究進展

1、卵巢早衰的中西醫(yī)病因研究進展【關(guān)鍵詞】 卵巢早衰； 病因卵巢早衰(premature ovarian failure，POF) 是指月經(jīng)初潮后到40歲之前發(fā)生的低雌激素和高促性腺激素狀態(tài)，為婦科常見的內(nèi)分泌疾病。近年發(fā)病率有逐年上升之趨勢，流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)生率為1%1。目前研究認為POF的發(fā)生主要與遺傳、免疫、代謝和環(huán)境等因素有關(guān)。1 遺傳性因素 有關(guān)家譜調(diào)查發(fā)現(xiàn)POF發(fā)病率在女性親屬中，有家族史的達100%，而散發(fā)性的僅為1%；由特定基因序列單元大量重復(fù)構(gòu)成，長度在人類高度遺傳的端粒的缺失同衰老密切相關(guān)，且多出現(xiàn)POF，說明POF具有較高的家族遺傳傾向。 兩條結(jié)構(gòu)正常的X染色體對維持卵泡

2、正常的儲備至關(guān)重要，X染色體上的任何缺失都會引起卵巢功能衰竭2。目前研究發(fā)現(xiàn)，POF是一種由常染色體傳遞或X連鎖顯性限制性遺傳病，常伴有染色體重組、移位或單體性改變，X染色體和常染色體間的移位3，以及X染色體和常染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)異常等。由于X染色體上各區(qū)段載有不同的基因，因此缺失或重組的部位不同決定著產(chǎn)生不同的癥狀，如X染色體Xp11和Xq13末端缺失常表現(xiàn)為完全性卵巢功能衰竭；Xp21和Xq24末端缺失常可導(dǎo)致嚴重的卵巢功能紊亂，病人多表現(xiàn)為POF4。 Marozzi等5提出導(dǎo)致POF的特定基因區(qū)段可能位于Xq的末端，即限定Xq26q28之間，它們對卵巢發(fā)育和卵泡生成具有重要意義。Schle

3、ssinger等6研究發(fā)現(xiàn)，POF患者X常染色體第3位點上一轉(zhuǎn)錄因子FOXL2的缺失，可導(dǎo)致單倍體缺失而引起卵泡數(shù)量的減少。 線粒體DNA的缺失可加速卵泡細胞凋亡，引起卵巢功能衰退。女性隨年齡增加，線粒體DNA缺失率逐漸上升，絕經(jīng)婦女則高達86.4%。缺失部位多在8 64913 447位和8 48213 460位3，直接影響線粒體呼吸鏈上主要酶的轉(zhuǎn)錄、合成，使胞內(nèi)能量產(chǎn)生障礙，影響卵泡細胞的增殖和凋亡，終致卵巢功能衰竭。 在一些POF病例中，發(fā)現(xiàn)一種X連鎖基因FMR1與特發(fā)性POF有關(guān)，但其分子機能還不清楚7。此外，維持卵巢始基卵泡數(shù)量所必需的Atm/ckit基因變異及其基因產(chǎn)物可引起始基卵泡

4、的凋亡和數(shù)量減少；調(diào)節(jié)女性生育力和性細胞發(fā)育的候選基因DAZ-LI突變，以及由基因所致的突變抑制素(INH)結(jié)構(gòu)和功能異常均可導(dǎo)致POF的發(fā)生。2 免疫性因素據(jù)有關(guān)免疫學(xué)研究報道，部分POF患者存在有多種自身免疫性抗體或伴有自身免疫性疾病。Falsetti等8發(fā)現(xiàn)生育后期發(fā)生POF的婦女體內(nèi)存在一種以上自身免疫抗體者占45%。Ishizuka等9認為抗核抗體與POF有著明顯的關(guān)聯(lián)。Falorni等10發(fā)現(xiàn)兼有Addison病的POF患者血清中類固醇細胞自身免疫標記物、17a-羥化酶自身抗體或細胞色素P450側(cè)鏈斷裂酶自身抗體大多陽性。 研究發(fā)現(xiàn)在POF早期，產(chǎn)生自身抗體的B細胞(CD+5CD+

5、19)增加，細胞毒性淋巴細胞(CD+8CD+57)減少，且細胞毒性淋巴細胞中ACAB的IgM產(chǎn)生活躍，據(jù)此提出卵巢的自身免疫缺陷是導(dǎo)致部分POF發(fā)生的病因11。王文軍等12在對外周血T淋巴細胞亞群檢測時發(fā)現(xiàn)，POF及自然絕經(jīng)者體內(nèi)細胞免疫、補體水平相似： CD+8、CD+16T淋巴細胞數(shù)明顯升高，CD+4/CD+8比值明顯降低；補體C4顯著高于健康育齡婦女。表明POF患者的免疫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答均處于衰老狀態(tài)。而體內(nèi)存有自身免疫抗體的婦女，也有與此相似的現(xiàn)象，并且組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)其卵巢明顯縮小，卵泡數(shù)量亦減少。 有研究發(fā)現(xiàn)POF患者的原始卵泡、初級卵泡和生長卵泡的周圍有淋巴細胞和白細胞浸潤；在成熟卵

6、泡中有漿細胞、T細胞、B細胞和NK細胞浸潤。這些免疫細胞可釋放細胞因子，損害卵泡，加速卵泡的閉鎖。此外，卵巢間質(zhì)中的淋巴細胞可產(chǎn)生白細胞移動抑制因子，利于循環(huán)中的淋巴細胞和白細胞更多地聚集在卵巢，加重對卵巢的損害3。王一峰等13研究發(fā)現(xiàn)，POF患者腫瘤壞死因子-、白細胞介素-2水平降低，干擾素、抗卵巢抗體水平明顯升高，反映細胞因子在自身免疫性POF的發(fā)生中起重要作用。 臨床研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性卵巢衰竭的患者，常同時患有多種自身免疫性疾病，最常見的為橋本氏甲狀腺炎，其他如Addison病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性的紅斑狼瘡、重癥肌無力、突發(fā)性血小板減少紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗胰島素性糖尿病等，

7、此外，先天性胸腺萎縮亦可有POF之表現(xiàn)。 可見，患者卵巢的T細胞亞群改變和淋巴細胞漿細胞浸潤、以及針對卵巢抗原的循環(huán)自身抗體出現(xiàn)，均提示POF與免疫有關(guān)。3 酶學(xué)缺陷 半乳糖磷酸鹽尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，使血清半乳糖升高，直接損害卵母細胞，其代謝產(chǎn)物對卵巢實質(zhì)的損害及含有半乳糖的促性腺激素分子活性的改變也可致卵母細胞過早衰竭。卵巢17-羥化酶缺陷而不能合成雌激素，使FSH反饋性升高，可引起POF的發(fā)生。其它卵巢酶，如17，20碳鏈裂解酶、類固醇激素脫氫酶以及還原酶的缺陷，也可引起性腺功能低下而發(fā)生POF。4 促性腺激素及其受體 促性腺激素FSH，LH及其受體的傳導(dǎo)缺陷，人促性腺激素受體FSHR的純合子

8、突變或雜合子突變，均可引起POF的發(fā)生。家族性POF和FraX攜帶者中呈現(xiàn)較低的雌激素受體基因（TA）n復(fù)制率，影響雌激素受體多型性表達，可引起卵巢功能衰竭14。5 卵泡性因素 卵泡儲備少或閉鎖速度快，均可使卵巢功能提前衰竭。6 影響卵巢的危險性因素6.1 感染、疾病與環(huán)境因素感染引起的POF主要見于雙側(cè)性輸卵管卵巢膿腫引起的卵巢組織破壞。在兒童期或青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部喪失，造成POF的發(fā)生。風(fēng)疹、麻疹病毒感染以及嚴重的結(jié)核性、淋菌性或其它化膿性盆腔炎等亦可破壞卵巢組織，造成卵巢功能的減退。 有資料報道，吸煙女性發(fā)生POF危險性較不吸煙女性為增加；海洛因依賴對青春

9、期吸毒女性生殖系統(tǒng)有明顯損害，其卵巢功能可能出現(xiàn)早衰；大量使用殺蟲劑可損傷生殖細胞。許多環(huán)境毒素也危害著人類的生殖功能，如來源于橡膠制品、難燃物、殺蟲劑、塑料制品、抗氧化劑代謝后的4-乙烯環(huán)己烯可引起卵巢功能的衰竭15；塑料燃燒氧化后產(chǎn)生的多環(huán)芳香族烴，能夠激活芳香族烴受體而驅(qū)動的Bax轉(zhuǎn)錄，是導(dǎo)致卵巢功能衰竭的一個重要途徑16。6.2 醫(yī)源性因素主要包括手術(shù)、放化療、免疫抑制治療、子宮動脈栓塞治療等。研究發(fā)現(xiàn)40歲之前切除一側(cè)或部分卵巢組織后，卵巢分泌的激素下降，使FSH升高、骨質(zhì)疏松及更年期癥狀出現(xiàn)的機會增加。也有報道輸卵管結(jié)扎術(shù)使卵巢血供受損，導(dǎo)致類似卵巢去勢現(xiàn)象而發(fā)生POF17。傳統(tǒng)的

10、全子宮或次全子宮切除術(shù),由于手術(shù)扎斷子宮動脈和主韌帶及子宮骶骨韌帶,影響了卵巢正常的血液循環(huán)，可導(dǎo)致卵巢萎縮及功能衰退的發(fā)生18。子宮動脈栓塞治療時，發(fā)生的非目標性的卵巢動脈栓塞，也可導(dǎo)致POF的發(fā)生。 人流術(shù)或藥流不全行清宮術(shù)，使子宮內(nèi)膜受到損傷，對卵巢激素不能產(chǎn)生正常的反應(yīng)；加之術(shù)時患者恐懼、緊張情緒，影響及下丘腦-垂體-卵巢軸的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，抑制了卵巢的卵泡生長和排卵功能，并使子宮內(nèi)膜不能正常的生長或內(nèi)膜各個部位顯示分泌反應(yīng)不均的狀況出現(xiàn)，致使一些婦女發(fā)生卵巢功能紊亂，最終可出現(xiàn)POF的征象19。 化療藥物可使卵巢發(fā)生包膜增厚、間質(zhì)纖維化、原始卵泡停止發(fā)育的組織學(xué)變化，其對卵巢功能的影響，與患者的年齡、藥物的種類及用藥劑量、方法和時間等有關(guān)。化療藥物中環(huán)磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、百消安、氮芥等烷化劑損害生殖細胞，導(dǎo)致POF的危險性最高，且隨著劑量增加危險性也增大。此外，阿霉素、長春新堿等以及長時間服用抗類風(fēng)濕藥物如雷公藤，對卵巢也存在一定程度的損害。 長