肝硬化聯(lián)合治療ppt課件

1、肝硬化聯(lián)合治療肝硬化聯(lián)合治療主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容乙肝肝硬化的疾病特點(diǎn)雙賀聯(lián)合治療肝硬化患者的療效雙賀聯(lián)合治療肝硬化患者的安全性急性感染急性感染 慢性感染慢性感染肝硬化肝硬化死亡死亡5%-10%的的慢性乙肝病慢性乙肝病毒感染者毒感染者1 肝衰竭肝衰竭 （失代償）（失代償）15年內(nèi)年內(nèi)30%的慢性的慢性乙肝患者乙肝患者2肝硬化的患者中，肝硬化的患者中，23%的患者在的患者在5年年內(nèi)進(jìn)展到失代償期內(nèi)進(jìn)展到失代償期1 肝癌肝癌(HCC)肝移植肝移植1.Fattovich G et al. Hepatology 1995,21(1):77 - 82 2. Ikeda K et al. J Hepato

2、l 1998.28(6):930-83.中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)。2012年1月19日HBV感染自然史感染自然史有80%3的肝硬化患者有Nas治療史準(zhǔn)種的概念準(zhǔn)種的概念 病毒準(zhǔn)種 是受遺傳變異、競爭及選擇作用影響的高度相關(guān)但不完全相同的變異株和重組基因組組成的動(dòng)態(tài)種群1 HBV準(zhǔn)種 HBV感染者體內(nèi)形成的一個(gè)以優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群21. Domingo E. Quasispecies: concepts and implications for virology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2006: 17-20.2.中國慢乙肝指南2005對對HBV

3、準(zhǔn)種認(rèn)識(shí)的發(fā)展歷程準(zhǔn)種認(rèn)識(shí)的發(fā)展歷程Eigen在研究大分子進(jìn)化模型時(shí)首次提出病毒準(zhǔn)種的概念1Blum首次提出HBV準(zhǔn)種的概念1目前的認(rèn)識(shí)：HBV準(zhǔn)種在CHB患者中普遍存在，并且與耐藥及NA治療早期應(yīng)答相關(guān)1,3,4Lim SG等首次揭示，HBeAg血清轉(zhuǎn)換和未轉(zhuǎn)換患者的準(zhǔn)種進(jìn)化模式存在明顯差異2Eigen提出，病毒準(zhǔn)種中變異株間的差異為2%-5%1我國學(xué)者 （董青等）在血循環(huán)中分離出前S/S、X、C及P區(qū)準(zhǔn)種克隆1Ngui和Teo報(bào)道了HBV前C/C區(qū)存在準(zhǔn)種1我國慢性乙型肝炎防治指南中明確提出HBV準(zhǔn)種的概念11.劉峰, 張欣欣. 中華傳染病雜志 2010; 28(3) : 186-188.

4、2.Lim SG, et al. Gastroenterology, 2007, 133: 951958.3. Chen L, et al. Journal of Hepatology , 2009, 50: 895-905.3.Liu F, et al. Gut, 2011 on line first.肝硬化患者的準(zhǔn)種復(fù)雜度和準(zhǔn)種遺傳距離肝硬化患者的準(zhǔn)種復(fù)雜度和準(zhǔn)種遺傳距離顯著高于慢性顯著高于慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者攜帶者和慢性乙肝患者HBV 準(zhǔn)種準(zhǔn)種復(fù)雜度復(fù)雜度(氨基酸水平氨基酸水平)準(zhǔn)種復(fù)雜度準(zhǔn)種復(fù)雜度1.張欣欣. 中華傳染病雜志 2011年12月第29卷第12期. Article

5、 in press.(核苷酸水平核苷酸水平)HBV 準(zhǔn)種準(zhǔn)種離散距離離散距離LCLC：乙肝肝硬化：乙肝肝硬化ASCASC：慢性：慢性HBVHBV攜帶者攜帶者CHB:CHB:慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎研究結(jié)論研究結(jié)論1) 慢性HBV感染過程中免疫清除期比免疫耐受期具有更寬的HBV變異譜系，隨著病程的延長，HBV的準(zhǔn)種越趨向于復(fù)雜，HBV的準(zhǔn)種異質(zhì)性可能與病毒感染的時(shí)間及免疫壓力有關(guān)。2) 本研究顯示乙肝肝硬化患者在治療基線時(shí)準(zhǔn)種異質(zhì)性較高，提示抗病毒治療時(shí)，在核苷（酸）類似物抗病毒藥物選擇中，應(yīng)考慮聯(lián)合治療。 長期治療1 快速、強(qiáng)效抑制病毒 1 預(yù)防耐藥發(fā)生 1肝硬化抗病毒治療的策略肝硬化抗病毒治

6、療的策略安全性好，患者耐受 21. EASL 2 .APASL 耐藥后聯(lián)合優(yōu)化后聯(lián)合初始聯(lián)合被動(dòng)處理被動(dòng)處理積極主動(dòng)代償性肝硬化的抗病毒治療代償性肝硬化的抗病毒治療 延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生雙賀聯(lián)合治療乙肝代償性肝硬化患者雙賀聯(lián)合治療乙肝代償性肝硬化患者 HBV DNAHBV DNA陰轉(zhuǎn)率更高陰轉(zhuǎn)率更高H. Pan ,AASLD,2008,AbstractH. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288雙賀聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者雙賀聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者明顯減少耐藥的發(fā)生率明顯減少耐藥的發(fā)生率288位代償期肝硬化患者治療48個(gè)月H. Pan ,AASLD,2008,

7、AbstractH. Pan ,AASLD,2008,Abstract19% 0失代償性肝硬化的抗病毒治療失代償性肝硬化的抗病毒治療n抑制病毒復(fù)制n改善肝功能n延緩或減少肝移植的需求失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療較賀普丁單藥治療效果更加明顯較賀普丁單藥治療效果更加明顯HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率患者比例Yang YD，APSAL 201060位失代償肝硬化患者治療治療24個(gè)月個(gè)月LAM單藥治療單藥治療 n=30LAM+ADV初始聯(lián)合治療初始聯(lián)合治療 n=30Child-Pugh評分下降中位數(shù)評分下降中位數(shù)1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）失代償

8、肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療明顯減少耐藥的發(fā)生明顯減少耐藥的發(fā)生23.3%43.3%00Yang YD，APSAL 2010雙賀初始聯(lián)合治療乙肝失代償肝硬化患者雙賀初始聯(lián)合治療乙肝失代償肝硬化患者抑制病毒復(fù)制更強(qiáng)抑制病毒復(fù)制更強(qiáng)*聯(lián)合治療組與LAM組比，P0.05；與ADV組比，P0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍麗亞,實(shí)用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379*肝硬化患者抗病毒治療肝硬化患者抗病毒治療關(guān)注安全性關(guān)注安全性乳酸酸中毒乳酸酸中毒v乳酸酸中毒發(fā)生與膽紅素、 INR和肌酐有關(guān)。v乳酸酸中毒發(fā)生在開始 治療后424

9、0天內(nèi)。肝硬化患者（如MELD 評分20 ）ETV治療全部發(fā)生乳酸酸中毒HEPATOLOGY 2009;50:2001-2006.慢性乙肝急性發(fā)作（重癥傾向）患者慢性乙肝急性發(fā)作（重癥傾向）患者恩替卡韋不良反應(yīng)和死亡率更高恩替卡韋不良反應(yīng)和死亡率更高19%11%4%2%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%20%死亡率前30P=0.002P=0.028Journal of Hepatology 2011 vol. 54 j 23624217%17%11%3%3%2%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%肝衰肝性腦病腹水ETVLAMH.Kobashi, et al. He

10、pato Res. 2011, 40 ,145-152日本前瞻性，非隨機(jī)，開放性研究，256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治療4.25年 129例接受ETV，127例接受LAM肝癌發(fā)生率比較肝癌發(fā)生率比較 頭對頭研究頭對頭研究基線： LAM組白蛋白水平、PT和血小板較ETV組低，提示LAM組肝臟儲(chǔ)備較差ETVLAMSH.Kobashi, et al. Hepato Res. 2011， 40 ,145-152LAMS:LAM未發(fā)生耐藥HCC發(fā)生率肝癌發(fā)生率比較肝癌發(fā)生率比較 頭對頭研究頭對頭研究雙賀聯(lián)合治療的不良反應(yīng)少雙賀聯(lián)合治療的不良反應(yīng)少治療方案患者例數(shù)肝硬化患者比例療程評價(jià)指標(biāo)結(jié)果LAM+ADV 初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個(gè)月血清肌酐或腎小球?yàn)V過率 二者無差異耐藥變異無LAM+ADV初始聯(lián)合治療396例100%48個(gè)月不良反應(yīng)無LAM+ADV聯(lián)合治療2107例100%3年嚴(yán)重不良事件 無LAM+ADV聯(lián)合治療4145例30%60個(gè)月中位血清肌酐與基線無差異1.Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2.Li HZ,etc. J Clin Hepatol，2009. 12(4):265-267.