難以根治性切除大肝癌經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術后二期切除的療效分析

1、難以根治性切除大肝癌經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術后二期切除的療效分析                               作者：俞武生， 郭榮平， 石明， 鐘崇， 韋瑋， 張亞奇， 李錦【摘要】  【目的】 探討難以根治性切除的大肝癌經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術（TACE）治療后手術切除的意義及療

2、效?！痉椒ā?分析143例難以根治性切除的大肝癌臨床病理資料，其中68例經(jīng)TACE治療后二期切除（A組），75例未行術前TACE單純切除（B組）。觀察TACE前后腫瘤變化情況，比較兩組患者的術后情況、癌殘留率，以及兩組病人的術后生存率及無瘤生存率。【結果】 A組經(jīng)TACE后腫瘤有不同程度的縮小，且腫瘤壞死增多，周圍子灶的檢出率增加22.1；腫瘤與周圍臟器的粘連增加，而腫瘤包膜形成增多、癌殘留率顯著降低（P 0.05）；A組的術中出血量和肝門阻斷時間均較B組有不同程度增加，但差異無統(tǒng)計學意義，兩組術后嚴重并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計學意義（P 0.05）；A組患者1、3、5年生存率和無瘤生存率為88.2

3、、53.0、36.1和65.7、37.7、30.4；B組分別為68.8、36.9、25.1和46.2、24.4、9.7，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P 0.05）?！窘Y論】 術前TACE使難根治性切除大肝癌腫瘤縮小、包膜形成和癌殘留減少，有效地提高大肝癌根治性切除率，延長實際生存期。 【關鍵詞】  肝癌，肝細胞； 經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術（TACE）； 肝切除術    Abstract:【Objective】To investigate the significance and efficacy of second stage resection followin

4、g transcatheter hepatic arterial chemoembolization (TACE) in the patients with large hepatocellular carcinoma (HCC) of hardly radical excision.【Methods】The 143 enrolled large HCC patients were retrospectively divided into group A (preoperative TACE group, 68 cases) and group B (non-TACE group, 75 ca

5、ses). The operative outcome, complications, tumor-residual rate, and survival rate were compared between the two groups. 【Results】 The rates of encapsulation and liver adhesions were significantly more in group A than in group B. There were fewer tumor-residual and more frequent necrosis in group A

6、(P< 0.05). The average time of clamping porta hepatis, blood loss, and postoperative complications did not differ between the two groups. The 1-, 3-, and 5-year overall survival rates and tumor-freely survival rates were 88.2%, 53.0%, 36.1% and 65.7%, 37.7%, 30.4% in group A, 68.8%, 36.9%, 25.1%

7、and 46.2%, 24.4%, 9.7% in group B, respectively. There were significant differences between the two groups (P< 0.05).【Conclusions】 TACE could diminish tumor, advance encapsulation and reduce tumor-residual. The preoperative TACE increases obviously the radical resection rate and improves the actu

8、al survival time in the patients with large HCC of hardly radical excision.    Key words: hepatocellular carcinoma, hepatocellular; transcatheter hepatic arterial chemoembolization（TACE）; hepatectomy    原發(fā)性肝癌是惡性程度極高的腫瘤之一，治療效果差，近年來，肝癌的治療隨著治療手段豐富，已從單一模式轉變?yōu)橐允中g為主的多模式序貫綜合治療1

9、。經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術（transcatheter hepatic arterial chemoembolization, TACE）能有效的殺滅腫瘤細胞、抑制腫瘤生長，是除手術外最有效的肝癌治療方法之一，成為無法切除肝癌的首選治療方法。對于可切除肝癌，術前TACE很難改善單發(fā)小肝癌的預后，已得到大多數(shù)學者2的認同，但對于大肝癌，尤其是難以根治性切除的大肝癌，術前是否適宜TACE、手術切除的時機以及對患者預后的影響，一直存在廣泛的爭議 3，4。本研究總結我院難以根治性切除大肝癌患者的臨床資料，分析TACE對患者手術情況和預后的影響。    1  

10、; 材料與方法    11   一般資料    1995年1月至2004年12月間，中山大學腫瘤醫(yī)院肝膽外科行手術切除巨塊型大肝癌（腫瘤最大直徑8 cm）病例143例，術后病理均為原發(fā)性肝細胞癌，患者入院后科內治療專家組結合各種檢查討論，根據(jù)以下標準確定為難以根治性切除：腫瘤均為直徑8 cm的巨塊型肝癌且有以下一項： 肝硬化嚴重或剩余正常肝少，無法保證有1 cm以上切緣；腫瘤緊貼第一、二肝門，難以完整分離或無足夠的切緣；腫瘤無明顯包膜或邊界；肝內有播散或伴有門靜脈癌栓。其中行術前TACE者68例（A組），術前未行T

11、ACE患者75例（B組）。兩組患者肝功能狀態(tài)Child-Pugh分級均只有1例B級，其余為A級，無C級，患者的術前一般狀況和腫瘤情況無明顯差異（表1）。    1.2   治療方法    A組術前TACE采用經(jīng)皮插入Cobra或RH導管，選擇性肝動脈造影后，超選進入腫瘤供血動脈，經(jīng)導管在腫瘤血管內注入化療藥物和栓塞劑的混懸液，化療藥物選用氟脲嘧啶（700800 mg/ m2）、卡鉑（200300 mg/m2）、絲裂霉素（68 mg/ m2）、阿霉素類（5060 mg/m2 ）中的23種，栓塞劑為超液化碘油（325

12、mL）或加0.51包明膠海綿顆粒。TACE次數(shù)：1次38例（55.9），2次26例（38.2），3次3例（4.4），5次1例（1.5），末次TACE距手術中位時間54.5 d。影像學顯示腫瘤明顯縮小或形成完整包膜且肝功能恢復后手術切除。B組入院后即行手術切除治療。兩組病人均采用常溫下間歇性肝門阻斷或不阻斷肝門情況下行不規(guī)則性肝葉、段切除術，術中腫瘤盡量予以完整切除，如不能完整切除者，則術中用無水酒精或射頻治療殘留的腫瘤。    13   觀察指標及隨訪    比較兩組術中探查情況（肝門阻斷時間、出血量、腫瘤與周圍臟

13、器粘連情況），腫瘤變化情況，術后病理檢查腫瘤包膜及并發(fā)癥等；統(tǒng)計兩組癌殘留率；比較兩組1、3、5年生存率及無瘤生存率。術后6個月內每月復查1次CT/B超、AFP、肝功能及胸片，半年后每3個月復查1次，未能按時復查者則信訪或電話追蹤，本組研究病例隨訪率為92.3。癌殘存的標準：術中殘留肉眼可見的癌組織、術后3個月內檢查（CT、MRI、B超、肝穿刺病理或AFP）發(fā)現(xiàn)肝內有癌灶者；總生存時間計算：從就診至死亡或最后隨訪日。復發(fā)以影像學檢查（B超、CT、MRI、肝動脈造影、胸片等）發(fā)現(xiàn)復發(fā)病灶為準，單純的AFP升高不作為復發(fā)事件出現(xiàn)的標準，無瘤生存時間的計算：自手術至復發(fā)事件出現(xiàn)之日。隨訪截止日期為2

14、005年12月30日。    1.4   統(tǒng)計學方法    組間差異比較采用t檢驗/方差分析（計量資料）或卡方檢驗（計數(shù)資料）；以死亡和復發(fā)為終點事件，采用Kaplan-Meier生存分析法比較兩組總生存率和無瘤生存率，生存曲線的比較應用Long Rank法檢驗。 P 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。所有資料統(tǒng)計均用SPSS13.0統(tǒng)計軟件上完成。    2   結   果    2.1   TACE

15、前后腫瘤變化情況    TACE后腫瘤直徑平均縮小0.92 cm：直徑縮小超過30者7例（占10.3），縮小1030者30例（占44.1），縮小10以內26例（占38.2），腫瘤直徑增大5例（占7.4）。TACE前有27例（39.1）腫瘤無明顯包膜，TACE后僅4例（5.9）腫瘤無包膜。15例患者（22.1）經(jīng)TACE后發(fā)現(xiàn)CT未能顯示的瘤旁小子灶。有少數(shù)患者因腫瘤進展和肝動脈造影發(fā)現(xiàn)肝內多發(fā)轉移而無法切除，此類病例資料收集尚不全面（本組資料屬回顧性分析），未納入統(tǒng)計分析，二期切除比例的準確評估需前瞻性臨床隨機對照研究實現(xiàn)（攻關課題正進行中）。 

16、0;  2.2   兩組術中探查、術后病理及并發(fā)癥情況    A組中腫瘤與膽囊、膈肌、腹壁及網(wǎng)膜等較嚴重粘連46例（67.6），而B組為23例（30.7）（P 0.05）；A組術中出血量和肝門阻斷時間平均為712 mL和17.7 min，B組分別為578 mL和14.7 min，差異無統(tǒng)計學意義（P 0.05）。術后病理檢查腫瘤發(fā)現(xiàn)：A組腫瘤完全壞死（100%壞死）7例（10.3）、腫瘤大部分壞死（壞死率70）39例（57.9），小部分壞死（ 70%）22例（32.3%）而B組未發(fā)現(xiàn)有腫瘤完全壞死者、腫瘤大部分壞死14例（18.7）；

17、A組術后病理檢查腫瘤無包膜者僅4例（5.9），而B組為24例（32.0）。A組患者癌殘留11例，占16.2，B組患者26例癌殘留，占34.7，以上指標兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P 0.05）。兩組術后并發(fā)癥：A組大量腹水8例、重度黃疸4例、消化道大出血1例；B組大量腹水6例、重度黃疸3例（P 0.05）。兩組均無手術相關的死亡（表2）。    2.3   兩組總生存率及無瘤生存率比較    A組患者的1、3、5年總生存率和無瘤生存率分別為88.2、53.0、36.1和65.7、37.7、30.4，B組分別為68.

18、8、36.9、25.1和46.2、24.4、9.7，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P0.05，表3，圖1）。    3   討   論    手術切除是療效最好的肝癌治療方法，大肝癌常合并子灶或脈管侵犯，切除率低或難以根治性切除，復發(fā)快，如何將手術與其他手段相結合，增加手術切除機會，提高大肝癌的療效，仍是臨床工作者面臨的難題。    31   TACE對腫瘤及手術切除的影響    Xiao等5觀察139例肝癌患者的腫瘤壞死情

19、況，發(fā)現(xiàn)行TACE者腫瘤細胞凋亡和壞死顯著增多。本組資料顯示，術前TACE組的腫瘤壞死率遠遠高于單純切除者，腫瘤包膜形成也顯著增多（P0.05），提示TACE促進腫瘤壞死縮小和包膜形成。    TACE對后期手術的影響一直都存在著爭議，Wu等6觀察52例患者發(fā)現(xiàn)， TACE后肝組織水腫、變脆，從而增加手術難度，使術后并發(fā)癥的發(fā)生率升高，而Aoki等4在分析大肝癌序貫性TACE后二期切除時，發(fā)現(xiàn)手術危險性無明顯增加。本組資料中，A組（術前TACE組）腫瘤與膽囊、膈肌、側腹壁及大網(wǎng)膜等粘連較B組（單純切除組）明顯加重，手術難度增大，術中出血量增多，肝門阻斷時間也有所延

20、長，但術后并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異（P 0.05）。TACE使腫瘤粘連加重、出血增多的同時，使腫瘤縮小、纖維包膜形成而更易于切除，因而對于大肝癌患者來說，術前TACE并沒有增加手術的危險性。    TACE后腫瘤的完全壞死率很低，吳沛宏等7報道肝癌TACE后完全壞死率為20，本組大肝癌的完全壞死僅10.3，絕大部分都有癌存活，較難達到根治性目的，已有研究8證實，在TACE后殘癌細胞中，與腫瘤細胞轉移增殖能力相關的VEGF、MVD及PCNA等蛋白表達顯著增加，使殘癌的轉移增加，因而，對行TACE有效（腫瘤內碘油沉積良好、腫瘤縮小、包膜形成等）的病例，宜及時完整切除，減

21、少轉移的可能性。比較對TACE有效的患者，經(jīng)12次和大于2次TACE患者的腫瘤壞死率和包膜形成無明顯差異，過多的TACE無疑會損傷肝臟功能，對TACE效果不佳的患者更不宜實施多次介入，因而12次TACE后，在肝功能恢復的情況下應及時手術切除，否則延誤手術時機而得不償失。    32   二期切除對手術根治的影響    浦澗等9發(fā)現(xiàn)TACE使小子灶的檢出率提高21.5，減少癌殘留從而提高手術根治率。本組資料顯示，術前TACE組子灶的檢出率提高22.1，癌殘留少，手術根治率顯著高于單純切除組，提示TACE減少手術癌細胞

22、的殘留，有助于根治性切除腫瘤。隨著外科技術的進步，許多巨大肝癌都可以切除，但姑息性切除療效較差，術后復發(fā)、轉移機會高，現(xiàn)在認為，腫瘤大小并非是否切除的決定性因素，余肝大小和肝硬化程度是大肝癌能否切除的關鍵。徐立等10研究表明，適當擴大切除范圍有助于提高根治率。大肝癌患者正常肝殘存量少且多伴有肝病背景，手術時無法保證足夠的切緣，導致癌殘留，致使長期療效差。TACE使腫瘤縮小，通過造影可以明確肝內癌灶范圍、有無子灶，為減少癌殘留和改善長期療效提供保障，更大意義在于，使正常肝組織代償性增大、產(chǎn)生纖維包膜，從而擴大切緣予以根治性切除。Kaibori等11發(fā)現(xiàn)肝儲備功能差的肝癌患者，術前TACE者的生存

23、率顯著高于未行TACE者。因而，TACE使大肝癌獲得根治性切除的機會，提高手術根治率，改善遠期療效。    33   二期切除對大肝癌患者生存預后的意義    TACE后的二期切除對患者生存率的影響，國內外學者報道不一，甚至有著相反的結論。Lau等12研究證實，經(jīng)介入治療的肝癌患者獲得手術切除后，實際生存期明顯延長。Ochiai等13分析認為，對于有肝內轉移和脈管侵犯者，經(jīng)TACE后二期手術，其生存率有著顯著性的提高。而近年來有研究發(fā)現(xiàn)，術前TACE小肝癌患者5年生存率、無瘤生存率無顯著差別，甚至低于直接手術切除者

24、2。本組大肝癌資料顯示，TACE后二期切除患者（A組）的1、3、5年生存率和無瘤生存率，均明顯高于單純切除患者（B組，P 0.05），提示難根治性切除大肝癌，行術前TACE可減少復發(fā)、提高生存率和無瘤生存率?；颊呓?jīng)有效的TACE后，形成纖維包膜、增寬手術切緣、發(fā)現(xiàn)和消滅子灶，從而減少手術癌殘留予根治切除，減少復發(fā)，提高患者生存期。    綜上所述，二期切除增加了手術的難度，但增加根治性切除機會，減少癌殘留而降低復發(fā)，顯著改善了難以根治性切除大肝癌患者的遠期療效?！緟⒖嘉墨I】  李錦清, 李國輝, 張亞奇, 等. 降低原發(fā)性肝癌術后復發(fā)率的研究 J. 中山

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