早期食管癌診療新進(jìn)展

1、專家筆談早期食管癌診療新進(jìn)展張志庸一、早期食管癌解剖定義早期食管癌包括食管原位癌、最早浸潤癌和早期浸潤癌三種類型。原位癌系癌細(xì)胞位于食管黏膜上皮層內(nèi)，多局限于食管上皮腺導(dǎo)管基底膜以內(nèi)。最早浸潤癌又稱為黏膜內(nèi)癌，系少數(shù)原位癌的癌細(xì)胞突破基底膜呈條索狀或雨滴狀侵入黏膜固有膜內(nèi)，或雖累及固有膜但是未穿透黏膜肌層，此型浸潤范圍小，肉眼難辨。早期浸潤癌又稱黏膜下癌，癌細(xì)胞穿透黏膜肌層，侵入黏膜下層，但尚未累及食管肌層，此型病變范圍較廣，浸潤癌周圍常有不同程度的炎癥反應(yīng)。二、食管癌發(fā)生機(jī)制和形成過程對(duì)于食管癌是如何發(fā)生的，既往的研究大多集中在某些誘發(fā)因素方面，例如亞硝胺類化合物，飲食習(xí)慣和營養(yǎng)失衡，飲酒和

2、吸煙，生物因素（真菌、病毒）以及食管原有疾病等。但食管癌發(fā)病是一個(gè)多因素、多步驟的長期過程，它的發(fā)生除了受上述外界環(huán)境因素影響之外，更與其本身的基因改變相關(guān)。近年來，隨著分子生物學(xué)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，基因分子的改變與食管癌和癌前病變有相應(yīng)關(guān)系。與食管癌相關(guān)的基因有兩類：原癌基因和抑癌基因。對(duì)食管癌及癌旁組織的研究發(fā)現(xiàn)，有許多生長因子及其受體在食管內(nèi)有不正常表達(dá)和擴(kuò)增，有些與癌的生物學(xué)和臨床行為有關(guān)，如表皮生長因子受體、唱基因、和唱等。抑癌基因可抑制細(xì)胞過度生長、繁殖，從而遏制腫瘤形成。此類基因缺失或變異，使其功能喪失，導(dǎo)致腫瘤形成。目前所知的與食管癌相關(guān)的抑癌基因有脆性組氨酸三聯(lián)體（，）基因、基

3、因、基因和基因。研究人員經(jīng)過長期的努力，對(duì)食管癌的形成和演變過程已基本了解。目前較為明確的觀點(diǎn)認(rèn)為，在原位癌和促癌因素長期作用下，食管黏膜上皮經(jīng)歷了一系列發(fā)生和發(fā)展過程，這一過程包括食管黏膜上皮基底細(xì)胞單純性增生，輕度、中度和重度不典型增生，原位癌，早期浸潤癌，最終發(fā)展為浸潤癌。單純性增生指食管鱗狀上皮的厚度超過正常，但細(xì)胞本身無不典型增生。不典型增生時(shí)鱗狀細(xì)胞的作者單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院胸外科：形態(tài)、大小、胞核、胞質(zhì)、染色質(zhì)及核分裂相出現(xiàn)了不典型改變，依其不典型程度分為輕、中、重度三類。重度不典型增生的上皮細(xì)胞呈現(xiàn)癌變前的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，又稱癌前病變。我國胸部腫瘤研究者長

4、期深入到食管癌高發(fā)區(qū)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)食管黏膜重度不典型增生的患者，其發(fā)生癌變的機(jī)會(huì)明顯高于無黏膜增生者，可達(dá)，重度不典型增生者發(fā)生癌變幾率比正常人群高出倍。全國普查材料表明，上皮細(xì)胞增生率與該地區(qū)食管癌的發(fā)病率一致。實(shí)驗(yàn)室生物化學(xué)測定黏膜上皮細(xì)胞的核糖核酸含量也證明，上皮細(xì)胞增生與癌變有一定的關(guān)系。觀察切除的食管癌標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，早期食管癌的癌旁組織上皮細(xì)胞全部有不典型增生，增生厚度比正常上皮細(xì)胞高出數(shù)倍。此外，不典型增生與原位癌呈現(xiàn)連續(xù)性過渡，癌灶位于不典型增生的上皮之中。所有這些均說明食管上皮細(xì)胞的重度不典型增生系癌變的前期。另一方面，對(duì)食管癌病因的實(shí)驗(yàn)研究和高發(fā)區(qū)重度增生病例長期隨診觀察發(fā)現(xiàn)，癌

5、前病變是一種可逆的病理改變，在局部致病因素去掉之后，重度增生的上皮細(xì)胞可以恢復(fù)到原來的正常狀態(tài)，若致病因素持續(xù)存在，重度不典型增生細(xì)胞不能恢復(fù)正常細(xì)胞結(jié)構(gòu)，繼續(xù)發(fā)展，最終演變?yōu)槭彻馨?。因此，?duì)食管癌可以開展預(yù)防措施，治療癌前病變，消除致癌物質(zhì)，改變生活環(huán)境。高發(fā)區(qū)普查細(xì)胞學(xué)分析結(jié)果表明，從食管上皮細(xì)胞不典型增生發(fā)展到早期癌變可能需要年或更長的時(shí)間。在早期癌灶造影上不能顯示病變，發(fā)展到有明顯的充盈缺損、潰瘍和狹窄，還需要年。因此，從食管黏膜上皮不典型增生發(fā)展到中晚期食管癌，估計(jì)需要將近年之久。三、早期食管癌病理學(xué)分型食管癌的病理學(xué)分型包括大體形態(tài)分型和組織學(xué)分型。大體形態(tài)分型根據(jù)肉眼所見的形態(tài)特

6、征劃分，組織學(xué)分型則根據(jù)鏡下所見判斷。早期食管癌的大體形態(tài)類型分為四型，其中以糜爛型及斑塊型最常見。（）隱伏型：除癌變處黏膜較正常色澤稍紅外，無其他明顯異常。肉眼不易發(fā)現(xiàn)，需依靠組織細(xì)胞學(xué)檢查確診。組織學(xué)主要為原位癌。（）糜爛型：黏膜表面輕度糜爛，邊界清晰，大小、形態(tài)不一，呈地圖狀，與周圍黏膜分界清楚?？v切面上病變處食管壁黏膜有淺表缺損，稍下陷。鏡檢病變上皮較附近非癌上皮菲薄，癌組織分化較差。組織學(xué)大部分為原位癌。（）斑塊型：黏膜輕度腫脹隆起，表面粗糙不平，縱行黏膜皺襞中斷消失，橫行皺襞寬粗、紊亂，呈牛皮癬樣改變。病變范圍大小不一，少數(shù)侵及食管全周，但與上下端正常食管黏膜分界清楚，形成明顯節(jié)段

7、。在縱切面上，癌變黏膜增厚明顯，癌組織分化程度不均。組織學(xué)為早期浸潤癌。（）乳頭型：病變體積較小，呈乳頭狀或蕈傘狀向腔內(nèi)突起，邊緣與周圍食管黏膜分界清晰。癌細(xì)胞分化較好，是早期食管癌的晚期類型。組織學(xué)大部分為早期浸潤癌。各型早期食管癌的病變長度與侵犯食管周徑范圍不同，隱伏型全部在以內(nèi)，斑塊型與糜爛型侵犯食管全部或大部分周徑。隱伏型全部為上皮內(nèi)癌，糜爛型多數(shù)限于黏膜固有層，斑塊型則有半數(shù)以上侵及黏膜肌層及黏膜下層。癌組織的不同生長方式產(chǎn)生食管癌的不同類型，以向上生長為主的，上皮內(nèi)癌向上呈乳頭狀生長，癌細(xì)胞分化較好，炎癥浸潤較輕。以淺表擴(kuò)散生長為主的，癌變范圍較廣，但限于上皮內(nèi)或黏膜固有層浸潤，癌

8、細(xì)胞分化較差，癌變處上皮較薄，呈不規(guī)則糜爛或潰瘍。以向下生長為主的，在上皮內(nèi)癌階段就有較多向下生長的釘突形成，在范圍較小時(shí)上皮內(nèi)癌即可發(fā)生浸潤生長。在上皮內(nèi)癌階段，依生長方式形成隱伏型、乳頭型、糜爛型與斑塊型早期癌，隨著病變發(fā)展，再分別進(jìn)一步形成臨床病理分型中的腔內(nèi)型、蕈傘形、潰瘍型、縮窄型及髓質(zhì)型晚期食管癌。四、早期食管癌的癥狀早期食管癌因病變處于疾病的早期階段，常常無明顯癥狀，或癥狀很不典型，許多癥狀也缺乏特異性，只是后來證實(shí)發(fā)生了食管癌，才回顧發(fā)現(xiàn)數(shù)月前的癥狀是因食管癌所致。在食管癌高發(fā)區(qū)進(jìn)行普查時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期食管癌患者或多或少存在不同程度的自覺癥狀。近的黏膜內(nèi)病變和的黏膜下病變患者有早期

9、癥狀。吞咽哽噎感是早期食管癌最多見的癥狀，占暢，多因大口吞咽干硬食物發(fā)生，食管具有較強(qiáng)彈性，擴(kuò)張度好，病變限于食管黏膜層內(nèi)時(shí)，僅偶有哽噎感覺。此癥狀不是因食管機(jī)械性阻塞，系癌變處食管黏膜破潰、炎癥、水腫或發(fā)生痙攣所致。吞咽時(shí)食管疼痛約占，主要是鈍痛或燒灼樣痛，有時(shí)如針刺樣，類似反流性食管炎。吞咽疼痛癥狀時(shí)輕時(shí)重，非進(jìn)行性加重，系稍硬食物觸及糜爛的食管黏膜所致。胸骨后悶脹不適，似有衣帶束緊胸部，呼吸也感不暢，約占。食管內(nèi)異物遺留感約占，總覺食物未咽凈，似有部分食物滯留在食管內(nèi)，部位多與食管病變部位一致。原因可能是食管病變刺激深層神經(jīng)叢所致。此外，約患者有咽喉干燥、緊縮感，這可能與食管病變反射到咽

10、部有關(guān)。以上這些癥狀并不持續(xù)存在，似有似無，時(shí)隱時(shí)現(xiàn)，時(shí)輕時(shí)重，間斷出現(xiàn)，有些持續(xù)數(shù)月或數(shù)年無明顯變化，有的呈緩慢進(jìn)行性加重，但均不影響正常進(jìn)食，常常被患者或醫(yī)生忽視，或誤以為是消化不良、食管炎、心絞痛、肋軟骨炎或不明原因的胸痛，未得到應(yīng)有的重視，也未進(jìn)一步詳細(xì)檢查。以上這些癥狀是非特異的，即有了這些癥狀并不一定就是食管癌，即使是食管癌的患者，其病程早期也不一定都出現(xiàn)以上這些癥狀。因此，一方面，臨床醫(yī)生不應(yīng)忽視某些細(xì)微的早期癥狀，另一方面也不能草木皆兵，造成患者及家屬不必要的驚慌。食管癌高發(fā)區(qū)患者因發(fā)病率高而進(jìn)行普查，能夠發(fā)現(xiàn)早期食管癌，普通綜合性醫(yī)院很少能發(fā)現(xiàn)早期食管癌患者。患者因多種原因求

11、治，來到胸外科門診時(shí)均已發(fā)現(xiàn)了食管病變，這些患者能早期發(fā)現(xiàn)病變主要是因?yàn)椋海ǎ┐嬖诩易迨?，本人定期檢查；（）周圍人患食管癌，偶然隨其檢查；（）患者有非特異性吞咽不適，無意識(shí)檢查發(fā)現(xiàn)；（）因其他疾病，如胃部疾病、消化道疾病進(jìn)行胃鏡檢查，從而發(fā)現(xiàn)食管異常。五、診斷消化道造影僅在病變發(fā)生解剖形態(tài)學(xué)明顯改變時(shí)才能顯示出來，而且造影檢查某局部病變，需要多個(gè)方位投射，僅在某一合適方位顯現(xiàn)，故早期食管癌的線征象可因投照技術(shù)被遺漏，或發(fā)生人為的假象，使造影檢查對(duì)早期食管癌的診斷陽性率較低，準(zhǔn)確率僅為左右，因此單純線造影不能獨(dú)立作為早期食管癌的診斷方法。造影有可能顯示病變區(qū)黏膜皺襞增粗、迂曲、紊亂和中斷，小潰瘍

12、龕影，小充盈缺損，局限性管壁僵硬。出現(xiàn)這些特征提示病變已非很早期，至少為早期浸潤癌。纖維內(nèi)鏡用于食管癌診斷有著重要意義，它可以直接看到癌腫，還可進(jìn)行腫瘤活檢獲得病理學(xué)診斷。纖維內(nèi)鏡檢查早期食管癌，診斷率可達(dá)。早期食管癌內(nèi)鏡下表現(xiàn)如前所述。纖維胃鏡比上消化道造影能更好地顯示病變，特別是細(xì)小的早期食管癌。當(dāng)患者有吞咽不適或進(jìn)食后胸內(nèi)疼痛等癥狀，上消化道造影未能顯示食管異常，應(yīng)毫不猶豫地進(jìn)行纖維胃鏡檢查，以除外食管癌。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，患者持續(xù)有癥狀而造影和胃鏡檢查均未能發(fā)現(xiàn)食管病變，不要放松對(duì)食管癌的警惕性，應(yīng)當(dāng)定期復(fù)查。在纖維內(nèi)鏡下應(yīng)用活體染色和熒光顯影技術(shù)，可明顯提高早期食管癌的檢出率，內(nèi)鏡染色法

13、是診斷早期食管癌的一種有效輔助方法，最常用的染色劑是盧戈碘溶液，非角化的鱗狀細(xì)胞上皮因含有糖原可被染成暗褐色乃至黑色，而惡性組織不被著色。另一種染色劑是甲苯胺藍(lán)，它可以被惡性上皮細(xì)胞的核酸成分吸收而著色，從而幫助確定內(nèi)鏡活檢靶區(qū)。內(nèi)鏡超聲檢查是將內(nèi)鏡與超聲技術(shù)合為一體的新型技術(shù)，通過內(nèi)鏡直接觀察食管腔內(nèi)的形態(tài)改變，同時(shí)進(jìn)行實(shí)時(shí)超聲掃描，可以獲得食管壁各層次的組織學(xué)特征，獲得比線、和內(nèi)鏡更加豐富的信息。高頻超聲可以區(qū)分黏膜層和黏膜下層癌變，區(qū)分上皮內(nèi)癌、累及固有層的最早期浸潤癌（黏膜內(nèi)癌）和浸潤至黏膜肌層的早期浸潤癌（黏膜下癌）。與內(nèi)鏡比較，內(nèi)鏡超聲檢查能夠發(fā)現(xiàn)更早期的食管黏膜病變，對(duì)發(fā)現(xiàn)早期食

14、管癌具有更重要的價(jià)值。原河南醫(yī)學(xué)院沈瓊教授深入到食管癌高發(fā)區(qū)，經(jīng)過多年實(shí)踐，設(shè)計(jì)了網(wǎng)囊細(xì)胞采取器，成為發(fā)現(xiàn)早期食管癌的簡單、有效的方法。它可用于食管癌普查，也可用于發(fā)現(xiàn)食管異常增生和隨診。所謂的食管拉網(wǎng)檢查的正確全名是雙腔網(wǎng)囊食管細(xì)胞采取法，具體方法是將食管細(xì)胞采取器吞入食管內(nèi)，網(wǎng)囊充氣拉出，將網(wǎng)囊上的分泌物涂片染色、顯微鏡下檢查。陽性發(fā)現(xiàn)為大量增生的鱗狀上皮細(xì)胞，中間存在少數(shù)散在的鱗癌細(xì)胞。除了確定有無瘤細(xì)胞外，還可進(jìn)行分段拉網(wǎng)，即將網(wǎng)囊放在食管的不同水平，再分別拉出。根據(jù)不同水平發(fā)現(xiàn)的瘤細(xì)胞，分別診斷為胸上段、中段和下段食管癌，從而進(jìn)行食管部分切除的食管胃頸部吻合、主動(dòng)脈弓上吻合和弓下吻合

15、。所以食管拉網(wǎng)不僅能確定有無食管癌，而且能肯定是哪一段食管癌，為制訂手術(shù)方案提供有價(jià)值的參考。實(shí)踐證明，食管拉網(wǎng)是一種簡單、有效、實(shí)用且較準(zhǔn)確的早期食管癌篩查方法。對(duì)于有癥狀的食管癌患者，敏感度可達(dá)。對(duì)于無癥狀者，準(zhǔn)確率有所降低。有材料顯示，對(duì)于已經(jīng)活檢確診的食管鱗癌，氣囊拉網(wǎng)法的敏感性和特異性分別為和。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所開展早期食管癌的診斷與治療已余年，經(jīng)內(nèi)鏡普查萬余人，發(fā)現(xiàn)早期食管癌余例?？偨Y(jié)出早期食管癌內(nèi)鏡下黏膜改變可分為：黏膜顏色改變；黏膜增厚和血管結(jié)構(gòu)變化；黏膜形態(tài)學(xué)改變，包括糜爛、斑塊、粗糙和結(jié)節(jié)。提倡采用內(nèi)鏡下食管黏膜染色技術(shù)，能夠早期發(fā)現(xiàn)食管癌和癌前病變。在診斷早期食管癌

16、時(shí)，對(duì)于拉網(wǎng)細(xì)胞學(xué)、鋇劑造影、食管鏡以及臨床癥狀四項(xiàng)檢查結(jié)果，應(yīng)綜合考慮，全面分析。不能孤立考慮或偏廢某一項(xiàng)結(jié)果，也不能以某一項(xiàng)結(jié)果去否定另一項(xiàng)結(jié)果。如存在相互矛盾之處，必須進(jìn)行重復(fù)檢查，力求獲得確切診斷，然后再?zèng)Q定是否手術(shù)治療。大多數(shù)早期食管癌在術(shù)中摸不到癌腫，要求術(shù)者在手術(shù)臺(tái)上剖開切下的標(biāo)本，肉眼驗(yàn)證病變是否準(zhǔn)確切除，以及病變是否完全切除。在缺乏確切、合理的結(jié)論的情況下，既不能輕易施行切除性手術(shù)，也不能輕易放棄手術(shù)治療機(jī)會(huì)。食管癌專家邵令方教授對(duì)早期食管癌的診斷經(jīng)驗(yàn)是：首先以拉網(wǎng)細(xì)胞學(xué)檢查定性（次以上陽性），以纖維食管鏡或分段拉網(wǎng)細(xì)胞學(xué)檢查方法定位，再輔以線鋇劑造影和臨床癥狀相互證實(shí)，必要

17、時(shí)，術(shù)中原位切開食管或手術(shù)臺(tái)上剖開切下的食管標(biāo)本，肉眼驗(yàn)證。從而避免發(fā)生診斷和治療上的錯(cuò)誤。和對(duì)發(fā)現(xiàn)早期食管癌價(jià)值不大，唱可以發(fā)現(xiàn)局部腫瘤以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)于診斷早期食管癌無明顯幫助。六、鑒別診斷 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版） 年 月第 卷第 期 （ ） ， ， ， 患者有吞咽不適或下咽不暢的癥狀，不一定都患有食管癌，臨床醫(yī)生在診斷 時(shí)既不能漏診食管癌病例，也不能將食管良性疾病誤診為食管癌，造成患者和家 屬不必要的緊張和恐慌。 需要與食管癌鑒別的疾病有食管本身的疾病，如賁門失 弛緩癥、胃食管反流病、食管平滑肌瘤、食管憩室、食管異物、食管靜脈曲張；此外， 慢性咽喉炎及某些內(nèi)科疾病，如重癥肌無力、硬皮

18、病等也會(huì)產(chǎn)生吞咽不暢或吞咽 困難；某些先天性異常產(chǎn)生食管外壓性病變，如異常迷走的血管也是少見的吞咽 不暢的原因；炎癥或腫瘤轉(zhuǎn)移所致縱隔（ 隆突下） 淋巴結(jié)腫大，骨關(guān)節(jié)退行性病 變，如頸椎骨刺亦可引起吞咽哽噎感。 在診斷早期食管癌時(shí)，均需要與這些疾病 進(jìn)行認(rèn)真鑒別。 七、治療 食管癌是一種食管惡性腫瘤，它不但產(chǎn)生臨床癥狀，直接影響患者的營養(yǎng)狀 況，而且不經(jīng)治療，腫瘤細(xì)胞可經(jīng)淋巴系統(tǒng)或血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅患者的生 命。 隨著腫瘤體積增大，食管管腔狹窄，吞咽困難越來越嚴(yán)重，長期不能進(jìn)食，營 養(yǎng)難以維持，患者處于一種長期饑餓狀態(tài)，最后骨瘦如柴，不經(jīng)治療終會(huì)因饑餓而 亡。 因而食管癌一旦診斷明確，即需

19、進(jìn)行積極治療。 食管癌的治療依其病期采取相應(yīng)的治療方法，在綜合醫(yī)院所見到的大多數(shù)為 中晚期食管癌，臨床上采取手術(shù)切除，將食管連同腫瘤一并切除，用胃、小腸或結(jié) 腸替代食管，保持消化道的連續(xù)性，術(shù)后患者可以恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食。 對(duì)于早期食管癌的治療方法，內(nèi)鏡醫(yī)生與胸外科醫(yī)生存在爭議。 胸外科醫(yī)生 主張開胸切除腫瘤，達(dá)到徹底治療目的。 經(jīng)長期隨診開胸切除早期食管癌， 年 生存率為 暢 ， 年生存率為 暢 。 這一結(jié)果表明早期食管癌的治療效果 明顯優(yōu)于中晚期食管癌。 提高食管癌治療效果的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治 療。 同時(shí)，胸外科醫(yī)生還強(qiáng)調(diào)開胸手術(shù)可以將多中心的食管癌和淋巴結(jié)全部摘 除，達(dá)到根治目的。 早期食管癌患者也存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，原位癌無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，黏 膜內(nèi)癌和黏膜下浸潤癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為 暢 和 暢 。 對(duì)早期食管癌 采取何種治療方式，臨床醫(yī)生必須權(quán)衡得與失、利與弊。 原位癌或最早期浸潤癌 或早期浸潤癌切除了部分食管，將引起術(shù)后一系列消化道癥狀，影響患者的消化 代謝功能，勢(shì)必影響其勞動(dòng)、工作能力和生活質(zhì)量。 近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展，器械完善，內(nèi)鏡下摘除病灶已經(jīng)在某些醫(yī)學(xué)中心 開展。 內(nèi)鏡醫(yī)生采取內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)，成功率較高，并