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1、呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性與合理使用抗生素 09-08-25 09:45:00 作者:李昌崇,周曉聰 編輯:studa20【關(guān)鍵詞】 呼吸道 細(xì)菌 抗生素 耐藥性 合理使用抗生素20世紀(jì)末,呼吸道病原菌的耐藥狀況日益受到人們的關(guān)注,抗生素的廣泛使用,無論其合理或不合理,無論何時(shí)何地對(duì)何對(duì)象使用,均可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。兒童呼吸道感染發(fā)病率高,抗生素使用頻率相當(dāng)高,不合理使用抗生素甚至濫用將誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)
2、生耐藥,還可能產(chǎn)生選擇性耐藥菌,從而引起病程遷延、并發(fā)癥產(chǎn)生、治療失敗等,也可能使耐藥菌擴(kuò)散,一旦發(fā)生在高危病區(qū)或高危人群,必將導(dǎo)致嚴(yán)重后果。為此,本文就兒童呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性與合理使用抗生素探討如下。 1 細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制 自1967年發(fā)現(xiàn)第一株耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP),世界各地陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并不斷增多。歐美開展的Alexander 項(xiàng)目研究結(jié)果顯示,19982000 年肺炎鏈球菌(Sp)的青霉素耐藥率為18.2,紅霉素耐藥率為24.6。19961997 年亞洲地區(qū)病原監(jiān)測網(wǎng)(ANSORP)的研
3、究報(bào)道顯示,韓國PRSP為80%,香港59%。而在1998 1999年ANSORP第二次監(jiān)測結(jié)果顯示,一些國家PRSP有所上升,臺(tái)灣高達(dá)91.3%、韓國升至85%。20002001年北京、上海、廣州和西安四地分離肺炎鏈球菌共654株,PRSP 發(fā)生率依次為上海55.0%、廣州50.0%、西安45.0%、北京42.3%。目前全球范圍內(nèi)大約95以上的金黃色葡萄球菌(Sa)對(duì)青霉素、氨芐西林耐藥,近年美國已經(jīng)報(bào)道5株耐萬古霉素Sa(VRSA),國內(nèi)迄今尚未發(fā)現(xiàn)。 1.1 內(nèi)酰胺類抗生素 1.1.1 作用機(jī)
4、制 是通過與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成以表現(xiàn)其抗菌活性。PBP按分子量不同可分為5種,每種又分若干亞型:肺炎鏈球菌的PBP可分為PBP1A、PBP1B、PBP2A、PBP2X、 李昌崇,男,50歲,教授,主任醫(yī)師,博士研究生導(dǎo)師,溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、育英兒童醫(yī)院副院長。中華兒科學(xué)會(huì)委員,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科呼吸學(xué)組副組長,浙江省省兒科學(xué)會(huì)副主任委員,浙江省兒童呼吸疾病診療研究中心主任,浙江省兒科呼吸學(xué)組組長,浙江兒童哮喘協(xié)作組組長,溫州醫(yī)學(xué)院兒科研究所所長,溫州市兒科學(xué)會(huì)主任委員。中華兒科雜志、中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志、中國實(shí)用兒
5、科雜志、中國循證兒科雜志、國際呼吸雜志、臨床兒科雜志、中國小兒急救醫(yī)學(xué)等雜志編委。研究方向:兒童呼吸系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)和臨床;變態(tài)反應(yīng)和免疫;危重病醫(yī)學(xué)。主持國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng),省部級(jí)項(xiàng)目3項(xiàng)。以第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文40余篇,中華系列雜志10余篇。獲省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)2項(xiàng)。參編人民衛(wèi)生出版社7版兒科學(xué)、高教版兒科學(xué)、科學(xué)出版社兒科學(xué)雙語教材等5部著作。Email:wzlichch。PBP2B、PBP3 6個(gè)亞型;流感桿菌PBP可分為PBP1A、PBP1B、PBP2、PBP3A、PBP3B、PBP4及PBP5 7種亞型。內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌活力,一是根據(jù)其與PBPs 親和性的強(qiáng)弱,二是根據(jù)其對(duì)PB
6、Ps 及其亞型的選擇,即對(duì)細(xì)菌的作用點(diǎn)而決定的。抑制90%的菌株所需要的最低藥物濃度(MIC90)的值可間接反映抗生素與PBPs 的親和性。 1.1.2 耐藥機(jī)制 其耐藥機(jī)制因革蘭陽性菌和陰性菌的不同而有一定的差別,大體上可以分為三大類: (1)PBPs 的基因變異:使內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o法與之結(jié)合,是形成耐藥的根本原因,并可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為高度耐藥性菌株。臨床醫(yī)師在臨床工作中無法了解這種變異,只有通過藥敏實(shí)驗(yàn)了解敏感菌、中度敏感菌和耐藥菌。 (2)內(nèi)酰胺類抗生素被內(nèi)酰胺
7、酶分解而失活:內(nèi)酰胺酶迄今為止報(bào)道的已超過300 種。1995 年Bush將內(nèi)酰胺酶分為四型:第型為不被克拉維酸抑制的頭孢菌素酶;第型為能被酶抑制劑抑制的內(nèi)酰胺酶;第型為不被所有的內(nèi)酰胺酶抑制劑抑制的金屬內(nèi)酰胺酶;第型為不被克拉維酸抑制的青霉素酶。其中重要者為第型和第型。 第型酶有染色體介導(dǎo)的AmpC 型和質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC 型,主要為高水平表達(dá)的染色體編碼的AmpC 內(nèi)酰胺酶,屬BushJM 1群。產(chǎn)生前者的有陰溝桿菌、綠膿桿菌、枸櫞酸桿菌和沙雷菌等,后者主要由肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌產(chǎn)生。目前對(duì)G桿菌染色體編碼的誘導(dǎo)性AmpC 內(nèi)酰胺酶的調(diào)控機(jī)制已基本闡
8、明,如在銅綠假單胞菌中AmpC 內(nèi)酰胺酶高水平表達(dá)與調(diào)控基因突變,其中AmpD 基因的突變是產(chǎn)生去阻遏型AmpC 內(nèi)酰胺酶高度表達(dá)的重要原因。第型酶不能被內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制,主要作用于大多數(shù)青霉素、第一、二、三 代頭孢菌素和單環(huán)類,而第四代頭孢菌素、碳青霉烯類不受該酶作用。臨床上由這種耐藥菌引起的感染,病死率很高。 第型酶是由質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs。其分類:來自TEM1、TEM2和SHV1的點(diǎn)突變,具有水解第三代頭孢菌素和氨曲南的作用;非TEM和非SHV酶,能水解第三代頭孢菌素、頭霉素類和氨曲南;近年出現(xiàn)了Bush組質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶,可水解第三代頭孢菌素
9、、頭霉素類和氨曲南; 90年代后又出現(xiàn)了耐酶抑制劑的內(nèi)酰胺酶,為質(zhì)粒介導(dǎo)即IRBIS或IRt,導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)氨基和羧基青霉素耐藥,但對(duì)第一代頭孢菌素仍敏感,其產(chǎn)生與克拉維酸復(fù)方制劑的廣泛應(yīng)用有關(guān)。第型酶主要由肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌及大腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬和沙門菌屬產(chǎn)生,可被內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制,主要作用于大多數(shù)青霉素、第一、二、三 代頭孢菌素和單環(huán)類,第四代頭孢菌素、碳青霉烯類不受該酶作用。 自1983年德國首次報(bào)道ESBLs腸桿菌科細(xì)菌以來,產(chǎn)ESBLs菌迅速在世界范圍內(nèi)流行。目前認(rèn)為,產(chǎn)ESBLs細(xì)菌已成為除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸
10、球菌外的醫(yī)院感染的主要致病菌,產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌耐藥性較強(qiáng),其攜帶的ESBLs質(zhì)粒上可同時(shí)帶有對(duì)喹諾酮類、磺胺類和氨基糖苷類等多種抗生素的耐藥基因,往往具有多重耐藥性,其編碼基因絕大多數(shù)位于質(zhì)粒上,可將耐藥質(zhì)粒通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)座、接合轉(zhuǎn)移和整合等方式在同種和不同種細(xì)菌間傳遞造成爆發(fā)流行,極易導(dǎo)致院內(nèi)交叉感染和耐藥菌擴(kuò)散。此種耐藥質(zhì)粒還可以在正常人群中長期保存。有人認(rèn)為第三代頭孢菌素類抗生素的使用是引起這類耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的主要因素,酶抑制劑類藥物和亞胺培南不易誘導(dǎo)ESBLs 的產(chǎn)生。臨床工作中已經(jīng)能夠通過實(shí)驗(yàn)掌握ESBLs 和AmpC 型酶,并針對(duì)其酶而應(yīng)用抗生素。
11、60; (3)細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變:這是引起菌體內(nèi)藥物攝取量減少,使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度低下的重要原因。臨床上尚不能知曉細(xì)菌胞內(nèi)抗生素的濃度,只能借助文獻(xiàn)了解有關(guān)抗生素的滲透性。有報(bào)道G菌還可通過膜孔蛋白進(jìn)入細(xì)胞,某些細(xì)菌對(duì)多種抗生素耐藥,原因是其缺乏膜孔蛋白的微通道所致。 1.2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 1.2.1 作用機(jī)制 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過結(jié)合細(xì)菌核糖體靶位點(diǎn)50S亞基,抑制轉(zhuǎn)肽作用及(或)信使核糖核酸(mRNA)移位,從而抑制蛋白質(zhì)合成,是快速抑菌劑。
12、1.2.2 耐藥機(jī)制 以肺炎鏈球菌為例,體外耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌(MRSP)目前定義為:紅霉素或克拉霉素MIC>1 g/mL,阿奇霉素或地紅霉素MIC>2 g/mL。部分可伴有多藥耐藥(MDR),包括對(duì)內(nèi)酰胺類抗生素、四環(huán)素、喹諾酮類抗菌藥等聯(lián)合耐藥。最早有關(guān)肺炎鏈球菌MDR的報(bào)道在南非,對(duì)青霉素、四環(huán)素、紅霉素、克林霉素、TMPSMZ、氯霉素均耐藥,從世界范圍看來,絕大多數(shù)MDR 菌株僅來源于少許克隆株,例如西班牙克隆株(血清型23F),西班牙法國克隆株(血清型6B、9、14),以及西班牙克隆株的變異體(血清型19A、19B、19F)。
13、60; (1)主動(dòng)外排機(jī)制:由mef 基因編碼,可將進(jìn)人細(xì)菌內(nèi)的紅霉素泵出菌體外。mef基因是染色體通過結(jié)合轉(zhuǎn)移傳遞的(在化膿性鏈球菌中為mefA,在肺炎鏈球菌中為mefE)。該機(jī)制將引起低、中度水平耐藥(紅霉素MIC 132 mg/L)。 (2)核糖體靶位改變:通過ermB 基因介導(dǎo),其編碼了核糖體甲基化酶,使得位于23s rRNA的腺嘌吟殘基甲基化,從而阻止了大環(huán)內(nèi)酯同核糖體的結(jié)合。23s rRNA甲基化的結(jié)果使得核糖體構(gòu)象變化,將引起了同抗生素結(jié)合位點(diǎn)的親和力減低。這種機(jī)制導(dǎo)致高水平耐藥(紅霉素MIC>54 mg/L)。由于紅霉素、林
14、可霉素及鏈霉菌素B三種抗生素在細(xì)菌的核糖體上有作用的重疊位點(diǎn),因此該耐藥機(jī)制對(duì)此三種抗生素具有交叉耐藥(被稱為MLS 表型)。 (3)新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制:臨床發(fā)現(xiàn)有1%3%的MRSP既無ermB基因又無mefE基因,表明有其他的耐藥機(jī)制在起作用。如50S核糖體突變,即23s rRNA突變和/或編碼L4、L22蛋白基因突變。目前發(fā)現(xiàn)臨床菌株23s rRNA突變的位點(diǎn)主要有A2058、A2059、C2611等,這些突變改變了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)作用位點(diǎn)的親和力而造成耐藥。一些突變體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、青霉素、鏈霉菌素B耐藥,而對(duì)林可霉素及泰利霉素敏感,幸運(yùn)的是大部分對(duì)酮
15、內(nèi)酯類及唑烷酮類敏感。有些新的耐藥表型及機(jī)制最近已被北美及東歐發(fā)現(xiàn),有人還發(fā)現(xiàn)了對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中度耐藥而對(duì)泰利霉素高度耐藥的菌株。另外,在L4上的突變導(dǎo)致了對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、鏈霉菌素B及酮內(nèi)酯類的耐藥。 2 抗生素的合理使用 2.1 抗生素不合理使用現(xiàn)狀 2.1.1 全球抗生素不合理使用現(xiàn)狀 抗生素的不合理使用是一個(gè)世界范圍的現(xiàn)象,Wise等估計(jì)當(dāng)今人類使用了抗生素產(chǎn)量的一半,80%用在社區(qū),主要用于呼吸道感染,不合理使用率為20%5
16、0%;動(dòng)物使用了另一半,80%為預(yù)防性使用和促生長使用,不合理使用率為40%80%。我國很多人類使用抗生素與動(dòng)物使用抗生素重疊,更有甚者將人用抗生素次級(jí)產(chǎn)品作為動(dòng)物飼料使用,這加劇了細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥。而抗生素使用的主要人群之一是15 歲以下兒童,兒科領(lǐng)域的抗生素不合理使用需引起衛(wèi)生工作者的高度重視。 2.1.2 我國抗生素不合理使用現(xiàn)狀 據(jù)上海市兒童醫(yī)院、北京兒童醫(yī)院和重慶兒童醫(yī)院資料,門診就診患兒已使用抗生素者80%85%,普通感冒者62%甚至達(dá)92%98%,肺炎則達(dá)100%。我國小兒CAP抗生素不合理使用還表現(xiàn)在:過多使用靜脈途
17、徑抗生素,忽視口服抗生素的治療地位,不恰當(dāng)?shù)孛咳?次靜脈使用內(nèi)酰胺類抗生素(頭孢曲松例外),更有甚者在門診使用氨基糖苷類抗生素、喹諾酮類抗菌藥物等,這有可能產(chǎn)生引起不良反應(yīng)和致殘等現(xiàn)實(shí)問題。我國每年新增聾啞兒3 000余名,50%左右與使用藥物尤其是氨基糖苷類藥物相關(guān)。 2.2 耐藥形勢嚴(yán)峻 當(dāng)抗生素作為抗感染化療后,抗生現(xiàn)象就此復(fù)雜化,細(xì)菌為了生存會(huì)產(chǎn)生形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝等改變,也就是形成耐藥。而抗生素使用不合理成為產(chǎn)ESBLs菌株引發(fā)醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素,尤其是第三代頭孢菌素的大量使用,誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生ESBLs,該酶可使內(nèi)酰胺類抗生素的活性基團(tuán)即內(nèi)酰胺環(huán)斷裂而失去抗菌活性,敏感菌因抗生素的選擇性作用而被大量殺滅后,耐藥菌得以大量繁殖而成為優(yōu)勢菌;同時(shí)抗生素的選擇性作用也加快了細(xì)菌突變的速度,產(chǎn)生相應(yīng)耐藥菌株甚至新的耐藥菌株,從而助長產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌感染。 2.2.1 耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP) 肺炎鏈球菌(streptococcus pneumoniae,SP)是各年齡期小兒肺炎的主要病原菌,其耐藥性在國內(nèi)成人醫(yī)學(xué)界資料較少,因此有認(rèn)為SP 耐藥在中國尚不是主要問題。對(duì)此,北京、
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