BNP在心衰診治中的應用

1、. BNP BNP在心衰診斷與治療中的價值在心衰診斷與治療中的價值心力衰竭診斷的變遷心力衰竭診斷的變遷 優(yōu)點 缺點 乏力 臨床癥狀 呼吸困難 檢查 缺乏和體征 液體潴留 方便 特異性 肺部啰音 臨床檢查 胸片 結果易得 結果主觀解釋 影像檢查 心臟超聲 特異性強 受儀器性能、病人體質、 操作者水平等影響生化檢查 BNP 特異性強、結果易得BNP在在心衰診斷中的應用心衰診斷中的應用.主要內容：.BNP 和NT-proBNP如何產生BNP（Brain-type Natriuretic Peptide）：腦型利鈉肽（腦鈉肽）NT-proBNP：N-端腦鈉肽前體Pre-Pro-BNP1-13426-a

2、a signalsequenceN-terminalPro-BNP1-76BNP1-32Pro-BNP1-108t1/2 = 18 min- 室壁應力t1/2 = 60-120 minBaig, Am Heart J 1998; 135:S217.主要內容：.BNP和NT-proBNP的臨床檢測0FDA 批準使用的檢測系統(tǒng)包括:0Roche proBNPIElecsys, E170;0Roche proBNP II Elecsys,E170,601,2010;0 Siemens(Dade) Dimension Rxl,Stratus CS,Dimension VISTA;0Ortho Clin

3、ical Diagnostics Vitros ECi;0Re- sponse Biomedical RAMP等0國內：建議采用國內：建議采用電化學發(fā)光法電化學發(fā)光法。與其他測定方法相比,其檢測線性范圍 更寬,精密度更好,測定結果在各種不同的溫度下 都有良好的穩(wěn)定性,適合臨床不同的需求.影響因素BNP/NT-proBNP 的檢測基本不受體位改變和日常 活動影響,且不存在日間生理學波動,故無需固定 體位和時間,但要避免劇烈運動。影響正常人血 NT-proBNP 水平的生理因素包括年齡、性別、肥胖和腎功能。 在明顯健康患者中，健康女性的NT-proBNP濃度通常比男性高1.4倍 。無論在男性或女性

4、中，年齡65歲的個體其NT-proBNP中位值比那些65歲的人高1.5倍。 .年齡對BNP的影響. NT-proBNP年齡分層降低了假陽性和假陰性，提高了陽性預測值 ICON 的三重界值無需根據腎功能對NT-proBNP界值進一步調整 最新2014版中國急性心衰指南也做了此項修正診斷急性心力衰竭.BMI對BNP的影響.腎功能對NT-proBNP的影響.主要內容：.17心衰診斷心衰診斷與其他疾病的鑒別診斷與其他疾病的鑒別診斷心衰病人的治療監(jiān)測心衰病人的治療監(jiān)測心衰病人的預后評估心衰病人的預后評估早期早期/ /輕度心臟功能不全的檢測輕度心臟功能不全的檢測急性冠脈綜合征的危險分級急性冠脈綜合征的危險

5、分級臨床應用臨床應用 診斷心衰的三大常規(guī)胸片是心衰初步診斷的重要部分胸片是心衰初步診斷的重要部分 心臟超聲是現(xiàn)在的心臟超聲是現(xiàn)在的“金標準金標準” （仍不能完全解決急性呼吸困難的鑒別問（仍不能完全解決急性呼吸困難的鑒別問題）題）到目前為止，由美國和歐洲心臟病到目前為止，由美國和歐洲心臟病協(xié)會推薦使用的協(xié)會推薦使用的BNP或或NT-proBNP是唯一用于診斷心力衰竭的實驗室是唯一用于診斷心力衰竭的實驗室檢測指標檢測指標胸片、心臟超聲和胸片、心臟超聲和BNP/NT-proBNP檢測是診斷心衰的三大常檢測是診斷心衰的三大常規(guī)規(guī).BNP/NT-proBNP在心衰中的診斷價值1.1.在有癥狀的初診患者中

6、應用在有癥狀的初診患者中應用NT-proBNPNT-proBNP檢測輔助診斷檢測輔助診斷評價心力衰竭評價心力衰竭.202.NT-proBNP 2.NT-proBNP 排除充血性心衰的中位值排除充血性心衰的中位值Januzzi et al. Am J Cardiol 2005. 對有心衰癥狀但未治療過的患者，使用利尿對有心衰癥狀但未治療過的患者，使用利尿肽診斷心衰的流程圖肽診斷心衰的流程圖 體格檢查，ECG, 胸片, Echo 鈉尿肽BNP100pg/mlNT-proBNP400pg/mlNT-proBNP2000pg/ml 慢性心衰慢性心衰 可能不大可能不大 診斷不確定診斷不確定 慢性心衰可能

7、2008ESC心衰診斷治療指南心衰診斷治療指南 3.慢性心衰的診斷. 基礎心臟病史、心衰的臨床表現(xiàn)、心電圖改變、基礎心臟病史、心衰的臨床表現(xiàn)、心電圖改變、胸部胸部X X線檢查改變、血氣分析異常（氧飽和度線檢查改變、血氣分析異常（氧飽和度90%90%）、超聲心動圖）、超聲心動圖考慮肺部疾病或其考慮肺部疾病或其他疾病他疾病初步診斷初步診斷（擬診）（擬診）BNP/NT-proBNP明確診斷，并作出心明確診斷，并作出心衰分級、評估嚴重程衰分級、評估嚴重程度、確定病因度、確定病因初始治療初始治療有有無無正常正常異常異常進一步治療進一步治療BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP在急性心衰診斷

8、中的價值在急性心衰診斷中的價值2010年中國急性心力衰竭診斷和治療指南年中國急性心力衰竭診斷和治療指南.BNP/NT-proBNP在心衰診斷中的體現(xiàn)2012年年ESC急急/慢性心衰診斷治療指南慢性心衰診斷治療指南BNP 濃度濃度(pg/ml)186 22791 1652013 266輕度輕度(n=27)中度中度 (n=34） 重度重度(n=36）05001000150020002500Maisel A et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37(2):379-385.BNP水平與水平與CHF嚴重程度嚴重程度BNPBNP水平水平 與與 NYHA NYHA 分級分級12.3

9、 95.4 221.5459.1 1006.3 (pg/mL).NT-proBNP水平升高的鑒別診斷水平升高的鑒別診斷uNT-proBNP不應簡單地只被視為心衰的標志物u四個心臟腔的心肌細胞在以下因素作用下可釋放NT-proBNP，包括拉伸、勞損、或低氧血癥，甚至更少見的情況如細胞毒性藥物。u作為一種結局，以下各種心臟疾病都可使NT-proBNP升高，包括心肌病、瓣膜病、心律失常、肺部疾病和心臟的毒性損害。u各種造成NT-proBNP釋放的診斷的統(tǒng)一特點是，NT-proBNP增高總與這些疾病的出現(xiàn)/嚴重程度及不良預后密切相關。u在非心衰情況下NT-ProBNP水平的升高不應視作假陽性，對于NT

10、-ProBNP水平升高不應放棄預后不良的考慮。鑒別診斷.指南推薦：BNP/NT-proBNP用于心衰的診斷和鑒別診斷（類類A級）級）0BNP100BNP100ng/Lng/L或或NT-proBNPNT-proBNP5000ng/L提示心衰患者短期死亡風險較高提示心衰患者短期死亡風險較高0NT-ProBNP1000ng/L提示長期死亡風險較高提示長期死亡風險較高2014版中國心力衰竭診斷和治療指南版中國心力衰竭診斷和治療指南.NT-proBNP檢測指導下對門診慢性心檢測指導下對門診慢性心力衰竭患者的監(jiān)測和治療力衰竭患者的監(jiān)測和治療Kaplan-Merier事件曲線分析發(fā)生第一次心力衰竭事件和死亡

11、的時間，顯示在根據血漿連續(xù)氨基末端B型利鈉肽前體檢測調整治療方案組（實線）中比標準臨床評價指導治療組（虛線）中事件的發(fā)生有明顯的減少。p0.049。lancet .35NT-proBNP NT-proBNP 有助于監(jiān)測和指導心衰治療有助于監(jiān)測和指導心衰治療隨機分組后時間隨機分組后時間 (天天)心血管事件心血管事件心衰或死亡心衰或死亡無事件存活率無事件存活率 (%)p = 0.034p = 0.049隨機分組后時間隨機分組后時間(天天)Troughton RW et al. Lancet 2000; 355:1126-30.在ACS中判斷預后的NT-proBNP值 在非穩(wěn)定性缺血性心臟病患者中，

12、死亡率與NT-proBNP值成正比，獨立于其他風險預測因素，比如肌鈣蛋白或腎功能不全。 .37NT-proBNP的臨床應用總結n心衰的診斷心衰的診斷 NT-proBNP是良好的排除試驗指標 ： 急癥科設定： 判斷限 300 ng/L (NPV 98%),作為排除心衰的依據。如果要診斷心衰，則要根據不同的年齡運用不同的閾值進行判斷n心衰預后與療效監(jiān)測心衰預后與療效監(jiān)測 - NT-proBNP 是短期長期心臟病問題的強烈指標- 住院期間NT-proBNP水平的相對變化，是判斷預后的獨立并最敏感指標n急性冠脈綜合征的危險分類急性冠脈綜合征的危險分類 NT-proBNP是死亡率的最有用的預示指標， 也

13、對TIMI危險計分與ACC/AHA分類增加了實質性信息n早期早期/ /輕度心臟功能不全的檢測輕度心臟功能不全的檢測n與其他導致與其他導致NT-proBNPNT-proBNP水平升高疾病的鑒別診斷水平升高疾病的鑒別診斷.主要內容：.BNP 與與 NT-proBNP.BNP 與與 NT-proBNP0NT-proBNP NT-proBNP 半衰期半衰期相對較長（相對較長（2 2小時），小時），濃度濃度相對較穩(wěn)定，相對較穩(wěn)定，有效檢測時間長；血液中含量相對較高（比有效檢測時間長；血液中含量相對較高（比 BNP BNP 約高約高 16162020倍），檢測相對較容易；精密度和敏感度更高，尤倍），檢測相

14、對較容易；精密度和敏感度更高，尤其適合早期診斷。其適合早期診斷。0BNP BNP 半衰期相對較短（半衰期相對較短（1818分鐘），檢測血液時間要求高，分鐘），檢測血液時間要求高，穩(wěn)定性不高穩(wěn)定性不高Yeo, et al. Clin Chem Acta 2003;338:107-115. EDTA血漿標本中的穩(wěn)定性實驗比較血漿標本中的穩(wěn)定性實驗比較*NT-proBNP vs BNPNT-proBNP vs BNP：體外穩(wěn)定性：體外穩(wěn)定性小結u經臨床驗證，NT-proBNP是目前管理心衰疾病的最佳生化指標；尤其在心衰的鑒別診斷、危險評級、預后判斷和治療監(jiān)測上有重大意義。uNT-proBNP雖然與B

15、NP在臨床意義上相近，但是在穩(wěn)定性、抗干擾能力、以及對早期/輕度心臟功能不全的檢測等方面具有明顯優(yōu)勢。u然而它們用在調整藥物治療的證據并不明確，需要擴大樣本量研究哪些人群可以明顯改善預后u或許BNP/NT-proBNP聯(lián)合腎功能、貧血、心肌損傷或炎癥指標的檢測，對監(jiān)測心衰預后更有幫助？rhBNP-應用于應用于心力衰竭的治療心力衰竭的治療神經激素平衡調節(jié)系統(tǒng)神經激素平衡調節(jié)系統(tǒng)Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10S17. Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S18S27.縮血

16、管縮血管-抗利鈉抗利鈉-促增殖系統(tǒng)促增殖系統(tǒng)擴血管擴血管-利尿鈉抗增殖系統(tǒng)利尿鈉抗增殖系統(tǒng)血管緊張素血管緊張素 II1醛固酮醛固酮1,2內皮素內皮素1,2加壓素加壓素BNPDR IMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMK V LRRHKPS去甲腎上腺素去甲腎上腺素2 2過度舒張代償血管過度收縮BNP在心衰中的作用BNP內皮素內皮素醛固酮醛固酮血管緊張素血管緊張素腎上腺素腎上腺素心衰的標志就是心衰的標志就是BNPBNP相對不足相對不足 恰如糖尿病恰如糖尿病是一種胰島素絕對是一種胰島素絕對或相對不足的疾病或相對不足的疾病急性失代償性心衰時，利鈉肽系統(tǒng)被急性失代償性心衰時，利鈉肽系統(tǒng)被“壓倒壓

17、倒”這時候，補充外源性的重組人腦利鈉肽（這時候，補充外源性的重組人腦利鈉肽（rhBNPrhBNP）顯得非常重要）顯得非常重要過度舒張代償血管過度收縮Adapted from Burnett JC. J Hypertens. 1999;17(Suppl 1):S37-S43.BNP在心衰中的作用BNP延緩心臟重塑的作用延緩心臟重塑的作用階段階段B階段階段C&D階段階段A心肌梗死心肌梗死心律失常和心律失常和心室功能不全心室功能不全心室重塑心室重塑心室腔擴大心室腔擴大失代償心力衰竭失代償心力衰竭心臟死亡心臟死亡危險因素危險因素 高血壓高血壓 高血脂高血脂 糖尿病糖尿病 吸煙吸煙 腎臟疾病腎臟

18、疾病動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化冠心病冠心病心肌缺血心肌缺血冠狀動脈血栓冠狀動脈血栓突然死亡突然死亡腦利鈉肽抗心臟重塑機制腦利鈉肽抗心臟重塑機制 拮抗神經內分泌激素過度拮抗神經內分泌激素過度 激活產生的心臟重塑作用激活產生的心臟重塑作用 抑制成纖維細胞的增殖和抑制成纖維細胞的增殖和 膠原纖維的合成膠原纖維的合成抑制纖維化基因的表達抑制纖維化基因的表達rhBNP(新活素新活素)的臨床應用的臨床應用1. 和其他血管擴張劑一樣，可用于和其他血管擴張劑一樣，可用于各種急性心衰患者各種急性心衰患者2. 適合於適合於慢性心衰急性加重慢性心衰急性加重(急性失代償急性失代償)，這是最常見的應用，這是最常見的應用3

19、. 頑固性心衰或難治性心衰頑固性心衰或難治性心衰，以及，以及終末期心衰的間歇性治療終末期心衰的間歇性治療4. 可與其他血管擴張劑合用，也可與正性肌力藥物合用?？膳c其他血管擴張劑合用，也可與正性肌力藥物合用。應用的時機：應用的時機： 宜早用，而不是山窮水盡時才用宜早用，而不是山窮水盡時才用 可先用，而不是其他血擴劑無用時才用可先用，而不是其他血擴劑無用時才用住院患者靜脈用藥住院患者靜脈用藥硝酸甘油硝酸甘油(%) 751(9.1) 840(8.7)腦利鈉肽腦利鈉肽(%) 418(5.1) 2054(21.4)多巴酚丁胺多巴酚丁胺(%) 626(7.6) 350(3.6)多巴胺多巴胺(%) 545(

20、6.6) 404(4.2)米力農米力農(%) 340(4.1) 151(1.6)利尿藥利尿藥(%) 7237(88.0) 8393(87.3)資料來源：資料來源：Temporal trends in clinical characteristics, treatments,and outcomes for heart failure hospitalizations,2002 to 2004: findings from Acute Decompensated Heart Failure National Registry( ADHERE)最常用的靜脈抗心衰藥物最常用的靜脈抗心衰藥物腦利鈉肽是

21、除利尿藥外，最常用的靜脈抗心衰藥物腦利鈉肽是除利尿藥外，最常用的靜脈抗心衰藥物2002年第一季度年第一季度 2004年第四季度年第四季度 （n=8220） (n=9610) 美國腦利鈉肽用藥現(xiàn)狀美國腦利鈉肽用藥現(xiàn)狀ADHERE報告報告BNP在心衰中的臨床應用 3Q2004 MAT 3Q2004 累積累積 (n=8,722) (n=43,860) (n=148,126) 07.01.2004-09.30.2004 10.01.2003-09.30.2004 01.01.2001-09.30.2004單用利尿劑單用利尿劑(%) 57 59 62利尿劑正性肌力藥利尿劑正性肌力藥(%) 5 5 7利尿

22、劑腦利鈉肽利尿劑腦利鈉肽(%) 14 13 8利尿劑擴血管藥利尿劑擴血管藥(%) 6 6 6利尿劑擴血管藥正性肌力藥利尿劑擴血管藥正性肌力藥(%) 1 1 1利尿劑擴血管藥腦利鈉肽利尿劑擴血管藥腦利鈉肽(%) 2 1 1腦利鈉肽正性肌力藥腦利鈉肽正性肌力藥(%) 3 3 3單用正性肌力藥單用正性肌力藥(%) 1 1 1單用腦利鈉肽單用腦利鈉肽(%) 1 1 1既不用利尿劑又不用擴血管藥既不用利尿劑又不用擴血管藥(%) 10 10 10合計合計 100 100 100靜脈抗心衰藥物聯(lián)合治療靜脈抗心衰藥物聯(lián)合治療(資料來源：資料來源： ADHERE National Benchmark Repor

23、t 3Q2004)美國腦利鈉肽用藥現(xiàn)狀美國腦利鈉肽用藥現(xiàn)狀ADHERE報告報告BNP在心衰中的臨床應用FUSION試驗試驗(Follow-Up Serial Infusion of Nesiritide)嚴重心力衰竭患者長期靜脈治療嚴重心力衰竭患者長期靜脈治療的安全性和耐受性評價的安全性和耐受性評價Clyde W, Yancy, MD BNP在心衰中的臨床應用FUSION試驗試驗目的和研究對象目的和研究對象 目的：嚴重心力衰竭非住院患者長期接受腦鈉肽治療的安全性和耐受目的：嚴重心力衰竭非住院患者長期接受腦鈉肽治療的安全性和耐受性評價性評價 研究對象研究對象 入組標準入組標準 NYHA - 12

24、月內因心衰發(fā)作住院月內因心衰發(fā)作住院2次以上次以上 接受長期標準口服抗心衰治療接受長期標準口服抗心衰治療 6分鐘步行小于分鐘步行小于400米米 剔除標準剔除標準 收縮壓收縮壓90mm Hg 接受或等待心臟器官移植患者接受或等待心臟器官移植患者 無法完成無法完成6分鐘步行測試分鐘步行測試 近近30天內急性心肌梗死者天內急性心肌梗死者BNP在心衰中的臨床應用FUSION試驗試驗試驗設計試驗設計 試驗設計試驗設計多中心多中心( (美國美國4646家研究中心家研究中心) )、隨機開放研究，、隨機開放研究，1 1個標準個標準藥物對照組藥物對照組（正性肌力藥僅限用于標準藥物對照組），（正性肌力藥僅限用于標

25、準藥物對照組），高低高低2 2個藥個藥物劑量組。物劑量組。210210名名受試者被隨機分到三組：受試者被隨機分到三組：（）常規(guī)治療組（）常規(guī)治療組（n=69n=69） （）常規(guī)治療合用（）常規(guī)治療合用Nesiritide組組（n=72n=72） :負荷劑量負荷劑量1.0g/kg，維持劑量維持劑量0.005g/kg/min ，靜脈滴注，靜脈滴注4-6小時小時（）常規(guī)治療合用（）常規(guī)治療合用Nesiritide組組（n=69n=69） :負荷劑量負荷劑量2.0g/kg，維持劑量維持劑量0.01g/kg/min ，靜脈滴注，靜脈滴注4-6小時小時 每周滴注一次，滴注每周滴注一次，滴注1212周周 ，

26、后續(xù)周隨訪期。后續(xù)周隨訪期。 BNP在心衰中的臨床應用FUSION試驗試驗安全性分析安全性分析BNP在心衰中的臨床應用FUSION試驗試驗有效性分析有效性分析第第12周治療結束時臨床評價周治療結束時臨床評價全部全部心衰患者心衰患者BNP在心衰中的臨床應用FUSION試驗試驗有效性分析有效性分析第第12周治療結束時臨床評價周治療結束時臨床評價高危高危心衰患者心衰患者BNP在心衰中的臨床應用FUSION試驗試驗結論結論 腦鈉肽用于慢性心衰患者的長期治療安全，耐受性好 與標準治療相比，腦鈉肽治療組患者非住院生存時間更長 高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡、再住院病例數(shù)更少（P140 mm Hg:

27、Nesiritide vs placebo, 28.7 vs 8.4 mm Hg P .001; SBP, 101-140 mm Hg: Nesiritide vs placebo,12.3 vs 5 mm Hg P .017; SBP, 101 mm Hg: nesiritide vs placebo ,1.2 vs +16.7 mm Hg P .03BNP在心衰中的臨床應用美國美國ADHERE報告報告20032003年第三季度報告年第三季度報告 與米力農和多巴酚丁胺相比，腦鈉肽能顯著降低心衰患者死亡率。 腦鈉肽已成為臨床治療心衰最常用的血管活性藥物，平均用藥時間為3天； 建議治療急性心衰盡

28、早使用rhBNP，不推薦使用正性肌力藥物。BNP在心衰中的臨床應用國內外腦利鈉肽的指南收載國內外腦利鈉肽的指南收載 歐洲 2012年年5月月 歐洲歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南急、慢性心衰診斷治療指南 美國 2004年年2月月 美國臨床治療指導協(xié)會美國臨床治療指導協(xié)會(ICSI) 急性心衰伴肺水腫診斷治療指南急性心衰伴肺水腫診斷治療指南 2004年年5月月 美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(CME-TODAY) 心肺病專業(yè)協(xié)會推薦急性心衰一線治療心肺病專業(yè)協(xié)會推薦急性心衰一線治療2004年年5月月 美國聯(lián)邦健康服務基金會美國聯(lián)邦健康服務基金會(UHS) 急性心衰一線治療藥急性心衰一線治療藥 2013年年3月月 美國美國ACC/AHA 成人心力衰竭診斷與治療指南成人心力衰竭診斷與治療指南 中國 2010年年3月月 中國急性心力衰竭診斷和治療指南中國急性心力衰竭診斷和治療指南 2014年年1月月 中國心力衰竭診斷與治療指南中國心力衰竭診斷與治療指南BNP在心衰中的臨床應用 全面啟動心臟保護全面啟動心臟保護 最新指南推薦情況最新指南推薦情況奈西利肽（重組人奈西利肽（重組人BNPBNP）（）（a類，類，B級）級） rhBNPrhBNP主要藥理作用主要藥理作用 擴張靜脈和動脈（包括冠狀動脈），從而降低前、后