胃腸道間質(zhì)瘤的組織發(fā)生及命名

1、胃腸道間質(zhì)瘤的組織發(fā)生及命名胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromaltumors,GIST )被認(rèn)為是一 類既不同于典型平滑肌瘤亦不同于雪旺瘤的胃腸道最常見的間葉源性腫瘤(gastroi ntesti nal mese nchymal tumors)，近年來(lái)，在病理診斷中已頻繁使用GIST這一名稱。但在GIST的起源、分化、命名等方面一直存有爭(zhēng)議，各種 不同的名稱如上皮樣或奇異型平滑肌瘤、平滑肌母細(xì)胞瘤或上皮樣平滑肌肉瘤 以及胃腸道自主神經(jīng)瘤(gastrointestinal autonomic nerve tumors) 等都曾用來(lái)描述這種腫瘤，目前，GIST雖然已被廣

2、泛接受，但該命名未被正式認(rèn)可。 近年，隨著研究的深入，對(duì)其來(lái)源有了較明確的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)就GIST的組織發(fā)生、分化及命名的研究近況作一綜述。一、GIST概念的提出及早期研究多年來(lái)，胃腸道間葉源性腫瘤主要是指平滑肌腫瘤，包括平滑肌瘤、平滑肌 肉瘤和形態(tài)上難以明確良惡性的潛在惡性的平滑肌瘤。此外，少見的有雪旺 瘤、神經(jīng)纖維瘤和惡性神經(jīng)鞘膜瘤以及罕見的顆粒細(xì)胞瘤、球瘤和血管肉瘤 等。平滑肌源性的腫瘤，其形態(tài)學(xué)的多樣性很早就引起了人們的注意。1962年，Stout描述過(guò)一組胃的“奇異的平滑肌瘤”，主要形態(tài)學(xué)特征：細(xì)胞圓形 或多邊形，無(wú)肌原纖維，胞質(zhì)微嗜伊紅，瘤細(xì)胞核周往往有透亮的區(qū)域，該區(qū) 對(duì)糖原、粘液、脂

3、肪染色均無(wú)反應(yīng)。Stout認(rèn)為是一種特殊類型的平滑肌腫 瘤，稱為平滑肌母細(xì)胞瘤及惡性平滑肌母細(xì)胞瘤。80年代和90年代初，免疫組織化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的研究表明：胃腸道內(nèi)典 型的平滑肌瘤少見，雪旺瘤和神經(jīng)纖維瘤則更少，大多數(shù)間葉源性腫瘤與其他 部位的平滑肌瘤不同，這些腫瘤較少表達(dá)結(jié)蛋白，肌動(dòng)蛋白往往局灶陽(yáng)性或陰 性。電鏡很少見到肌微絲。有些腫瘤表現(xiàn)出向神經(jīng)方向分化(如灶性S-100陽(yáng)性)，或部分向平滑肌、部分向神經(jīng)的雙相分化以及缺乏特異分化的免疫表型 和超微結(jié)構(gòu)。在HE形態(tài)上亦呈多樣化，部分病例的腫瘤細(xì)胞呈束狀、交叉狀排 列，提示平滑肌起源，但與經(jīng)典的平滑肌瘤相比，這些腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜伊紅性 不強(qiáng)，可

4、出現(xiàn)上皮樣細(xì)胞；部分病例，細(xì)胞核呈柵欄狀排列，提示神經(jīng)起源； 而有些病例出現(xiàn)粘液樣或顯著纖維化，類似脂肪肉瘤和纖維肉瘤。這些腫瘤暫 被稱為胃腸道間質(zhì)瘤，以代表缺乏可信的分化特征和不恒定的廣譜表型。這個(gè)名 詞不包括典型的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神經(jīng)纖維瘤和惡性神經(jīng)鞘膜瘤：1, 2： o80年代末，一些研究者報(bào)道部分 GIST具有神經(jīng)分化的特征：如腫瘤細(xì)胞 有長(zhǎng)的胞質(zhì)突起，突起之間有細(xì)胞連結(jié)，胞內(nèi)含有致密顆粒，球狀突觸樣結(jié) 構(gòu)，其內(nèi)含有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒等?；诔⒔Y(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)，命名為胃腸道自主神 經(jīng)瘤或神經(jīng)叢肉瘤(plexosarcoma )刀。但由于報(bào)道病例較少且 GIST中所謂 的胃腸道自主神經(jīng)瘤特

5、征并不常見，多數(shù)胃腸道自主神經(jīng)瘤中，S-100蛋白局灶陽(yáng)性，人們懷疑超微結(jié)構(gòu)及免疫組織化學(xué)反應(yīng)的神經(jīng)分化特征只不過(guò)是卷入 腫瘤組織的神經(jīng)成分而已，而其中 S-100彌漫陽(yáng)性的病例實(shí)際上就是雪旺瘤。 那么，GIST是否是一個(gè)新病種？起源于什么細(xì)胞？有無(wú)特征性超微結(jié)構(gòu)、免疫及遺傳表型？近年來(lái)廣泛的研究，使得上述令人困擾的GIST 問(wèn)題似漸明朗。二、胃腸道壁卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞1. 卡哈爾細(xì)胞及其超微結(jié)構(gòu)：在胃腸道壁，有一種間質(zhì)細(xì)胞穿插在平滑肌 組織內(nèi)，包繞奧爾巴赫神經(jīng)叢形成細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，這種細(xì)胞叫做卡哈爾細(xì)胞 ( interstitial cell of Cajal)，是以 100 多年前西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家

6、Santiago Ramony Cajal 的名字命名的。但直到近 20 年，才重新引起人們的注 意。最初，對(duì)卡哈爾細(xì)胞的特性有很大爭(zhēng)議，推測(cè)這些細(xì)胞可能是纖維母細(xì)胞 或纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞，也可能來(lái)源于神經(jīng)嵴；另一些研究者則認(rèn)為是未發(fā)育的 平滑肌細(xì)胞或特化的平滑肌細(xì)胞。Rumesser等3，勺對(duì)卡哈爾細(xì)胞進(jìn)行了長(zhǎng)期的研究，發(fā)現(xiàn)卡哈爾細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)特征：胞體呈長(zhǎng)橢圓形，有數(shù)個(gè)細(xì)胞突起，胞 核橢圓形，胞質(zhì)有發(fā)育良好的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，多量線粒體，高電子密度小體，豐 富的中間絲，但無(wú)肌球蛋白粗絲，多數(shù)微飲泡，基板不完全或缺如，細(xì)胞突起 的頂端有粘著斑或緊密連接結(jié)構(gòu)，與平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)纖維終端相互均有細(xì)胞 連接

7、結(jié)構(gòu)。在奧爾巴赫神經(jīng)叢周圍還可觀察到的細(xì)胞有平滑肌細(xì)胞、纖維母細(xì) 胞樣細(xì)胞、肥大細(xì)胞樣細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及炎癥細(xì)胞。通過(guò)比較，認(rèn) 為卡哈爾細(xì)胞更類似于平滑肌細(xì)胞，不仔細(xì)的觀察很易與后者混淆。2. 卡哈爾細(xì)胞與c-kit原癌基因：由于在常規(guī)HE切片上鑒別卡哈爾細(xì)胞非 常困難，而且對(duì)這種細(xì)胞一直缺乏有效的標(biāo)記手段，因此，難以追溯卡哈爾細(xì) 胞的起源?？ü柤?xì)胞的研究得以進(jìn)一步深入，來(lái)自一次偶然但卻十分重要的 發(fā)現(xiàn)，卡哈爾細(xì)胞表達(dá) c-kit 蛋白。 c-kit 原癌基因是一個(gè)早已認(rèn)識(shí)的基因， 位于人染色體4q11-12，它的產(chǎn)物是III型酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體，屬免疫 球蛋白超家族成員，為 C

8、D117。 c-kit 是白色斑點(diǎn)顯性基因( domirart white spotting ，Wlocus)的等位基因。研究表明，c-kit在黑色素細(xì)胞、生殖細(xì)胞以及造血細(xì)胞等3系細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中起著重要作用。1992年，Maeda等:句利 用 c-kit 單克隆抗體拮抗 c-kit 的功能試研究未知的在發(fā)育過(guò)程中依賴 c-kit 的細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)小鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重的腸功能紊亂，進(jìn)一步研究顯示腸壁存 在 c-kit 陽(yáng)性細(xì)胞，這些陽(yáng)性細(xì)胞不是腸肌叢的神經(jīng)細(xì)胞，它們具有調(diào)節(jié)腸自 律運(yùn)動(dòng)的功能。 c-kit 陽(yáng)性細(xì)胞在腸壁的分布使得他們將該細(xì)胞與卡哈爾細(xì)胞 聯(lián)系起來(lái)。受Maeda工作的啟發(fā)，19

9、95年，Huizinga等證實(shí)W位點(diǎn)突變的 小鼠腸道缺少卡哈爾細(xì)胞及起搏活動(dòng)，因此，W立點(diǎn)突變受影響的細(xì)胞也從已知的 3 系細(xì)胞延伸到卡哈爾細(xì)胞。3. 卡哈爾細(xì)胞的起源：上述工作的重要意義不僅證明 c-kit 在卡哈爾細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中起著重要作用，還在于發(fā)現(xiàn)了卡哈爾細(xì)胞的標(biāo)記物，為揭開卡哈 爾細(xì)胞起源提供了手段。1996年， Lecoir 等7通過(guò)鵪鶉-雞嵌合技術(shù) (quailchick chimeratechrique) 及離體器官培養(yǎng) ,發(fā)現(xiàn)在缺少神經(jīng)嵴衍生細(xì)胞的情況 下，腸道內(nèi)仍能出現(xiàn) c-kit 陽(yáng)性細(xì)胞，直接排除了神經(jīng)起源的可能性，證實(shí)卡 哈爾細(xì)胞來(lái)源于中胚層。1997年， Tori

10、hashi 等8利用 c-kit 抗體標(biāo)記追蹤卡哈爾細(xì)胞的發(fā)育及電節(jié)律的產(chǎn)生，得出類似結(jié)論： c-kit 陽(yáng)性細(xì)胞可能是成熟 卡哈爾細(xì)胞及縱行肌共同的前體細(xì)胞，而非神經(jīng)起源，他們將此前體細(xì)胞稱為 ICC blast ，腸肌叢 c-kit 陽(yáng)性細(xì)胞的發(fā)育與電節(jié)律的產(chǎn)生有關(guān)。三、c-kit在GIST研究中的意義將c-kit運(yùn)用到GIST的研究中，使GIST細(xì)胞起源的問(wèn)題逐漸明朗。研究 表明c-kit在GIST上有相當(dāng)高的表達(dá)率，比CD34更敏感：9"。當(dāng)前，結(jié)合c- kit標(biāo)記與超微結(jié)構(gòu)觀察是研究 GIST較為有效的手段。GIST中c-kit陽(yáng)性率高 達(dá)81%-100%胃腸道平滑肌瘤、雪

11、旺瘤 c-kit均為陰性。超微結(jié)構(gòu)可見 GIST 腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)有纖細(xì)的偽足樣突起，許多區(qū)域見到橋粒樣結(jié)構(gòu)及少量縫隙樣連 結(jié)。胞質(zhì)中可見豐富的大線粒體、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、較大不規(guī)則的高爾基區(qū)、中間 絲及微管。部分病例，散在的瘤細(xì)胞內(nèi)可見成束的細(xì)絲，腫瘤細(xì)胞的基板不完 全或缺如，可見成簇的致密顆粒，分布在胞質(zhì)突起或高爾基區(qū)附近，沿細(xì)胞膜 不規(guī)則地分布著一些微飲泡。超微結(jié)構(gòu)和免疫表型均提供了令人較為信服的證 據(jù)，提示GIST具有向卡哈爾細(xì)胞分化的特征。四、對(duì)GIST的最新認(rèn)識(shí)當(dāng)前人們對(duì)間葉源性腫瘤的認(rèn)識(shí)如下：大多數(shù)腫瘤應(yīng)該是GIST，平滑肌瘤、平滑肌肉瘤不常見，雪旺瘤、神經(jīng)纖維瘤及惡性神經(jīng)鞘膜瘤更少，顆粒

12、細(xì) 胞瘤、球瘤、血管肉瘤等則十分罕見。GIST無(wú)論在形態(tài)、免疫表型、遺傳特征上都有不同于平滑肌瘤及雪旺瘤的特征。GIST形態(tài)變化很大，主要呈梭形細(xì)胞 型、上皮樣細(xì)胞型、梭形和上皮樣細(xì)胞混合型。GIST瘤細(xì)胞豐富，胞質(zhì)色淡，細(xì)胞核一端尖，核周往往有空亮的區(qū)域。間質(zhì)可有團(tuán)絲樣纖維（ skeinoid fiber ），也可出現(xiàn)粘液樣變，但僅憑 HE形態(tài)，有時(shí)與平滑肌瘤、雪旺瘤很難 區(qū)分。GIST免疫表型為c-kit彌漫陽(yáng)性，CD34常陽(yáng)性，肌動(dòng)蛋白有時(shí)陽(yáng)性，結(jié) 蛋白陰性，S-100、神經(jīng)元特異性稀醇化酶陰性或局灶陽(yáng)性。遺傳學(xué)上GIST較頻繁丟失 14號(hào)染色體長(zhǎng)臂，提示可能與此區(qū)某個(gè)新的抑癌基因的丟失

13、有關(guān)。以 往所謂的上皮樣或奇異形平滑肌瘤、上皮樣平滑肌肉瘤或平滑肌母細(xì)胞瘤，可 能就是上皮樣型GIST，因?yàn)檫@些腫瘤c-kit標(biāo)記為陽(yáng)性。胃腸道自主神經(jīng)瘤的 診斷主要依據(jù)超微結(jié)構(gòu)特征， Kindblom 等9及 Sircar 等11的研究中觀察到具 有胃腸道自主神經(jīng)瘤超微結(jié)構(gòu)特征的腫瘤 c-kit 呈陽(yáng)性，而且在臨床、組織學(xué) 和其他免疫表型上與GIST一致，因此，以前描述的胃腸道自主神經(jīng)瘤很有可能 是向卡哈爾細(xì)胞分化。五、尚存的問(wèn)題對(duì)卡哈爾細(xì)胞的深入了解以及 c-kit基因在GIST上的應(yīng)用，使得GIST的 研究獲取了一些進(jìn)展，GIST很有可能起源于卡哈爾細(xì)胞或向卡哈爾細(xì)胞分化。 但疑團(tuán)尚未完

14、全揭開：首先，卡哈爾細(xì)胞僅是胃腸道壁的一小部分細(xì)胞，何以 組成了這個(gè)部位占主導(dǎo)地位的腫瘤？其次，由于觀察到卡哈爾細(xì)胞與縱行肌可 能來(lái)源于共同的前體細(xì)胞 ，典型的平滑肌瘤是與 GIST屬同一腫瘤表型譜， 還是真正不同意義上的腫瘤？ GIST是一個(gè)廣泛接受的名稱，但尚未被正式認(rèn) 可，Kindblom等建議用胃腸道起搏細(xì)胞瘤取代 GIST。而Sircar等旳則認(rèn) 為胃腸道間葉源性腫瘤可分為純肌源性、純神經(jīng)分化，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其具 有卡哈爾細(xì)胞起源或向卡哈爾細(xì)胞分化，提出用卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞瘤代替GIST。由于問(wèn)題尚未圓滿解決，因此，目前無(wú)論用胃腸道起搏細(xì)胞瘤、卡哈爾間質(zhì)細(xì) 胞瘤代替GIST都是不全面的

15、。作者單位：侯英勇（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科 200032 上海） 朱雄增（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科 200032 上海）參考文獻(xiàn)1， Pike AM, Lloyd RV, Appelman HD. Cell markers in gastrointestinal stromal tumors. Human Pathol,1988,19:830-834.2， Antonioli DA. Gastrointestinal autonomic nerve tumors. Expanding the spectrum of gastrointestinal stromal tumors. Arc

16、h Pathol Lab Med, 1989,113:831-833.3， Rumessen JJ, Thuneberg L. Interstitial cells of Cajal in human small intestine. Ultrastructural identification and organization between the main smooth muscle layers. Gastroenterology, 1991,100:1417-1431.4， Rumessen JJ, Mikkelsen HB, Thuneberg L. Ultrastructure

17、of interstitial cells of Cajal associated with deep muscular plexus of human small intestine. Gastroenterology, 1992,102:56-68.5， Maeda H, Yamagata A, Nishikawa S, et al. Requirement of c-kit for development of intestinal pacemaker system. Development, 1992,116:369-375.6， Huizinga JD, Thuneberg L, K

18、luppel M, et al. W/kit gene required for interstitial cells of Cajal and for intestinal pacemaker activity. Nature, 1995,373:347-349.7， Lecoin L, Gabella G, le Douarin N. Origin of the c-kit-positive interstitial cells in the avian bowel. Development, 1996,122:725-733.8， Torihashi S, Ward SM, Sanders KM. Development of c-kit-positive cells and the onset of electrical rh