PY受體拮抗劑

1、P2Y12受體拮抗劑P2Y12受體拮抗劑是一類作用于血小板P2Y12受體，對(duì)二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的藥物，臨床上主要用于預(yù)防和治療心血管疾病的血栓事件。P2Y12受體拮抗劑與阿司匹林聯(lián)用的雙重抗血小板治療方案，是各種指南推薦、臨床上常用的心血管病抗栓治療方案。目前，臨床上可供選用的P2Y12受體拮抗劑有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，這些藥物各自有哪些作用特點(diǎn)，療效和安全性又有何差異？氯吡格雷氯吡格雷是第二代P2Y12受體拮抗劑（注：第一代P2Y12受體拮抗劑為1979年上市的噻氯匹定，其副作用較多，在臨床應(yīng)用中逐漸被氯吡格雷所取代），其在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬噻吩并吡啶類化合物，是前體藥物

2、，需要在肝臟中通 過 細(xì) 胞 色 素 P450（CYP 450）酶代謝成為活性代謝物后，才會(huì)不可逆地抑制P2Y12受體，抑制血小板的聚集反應(yīng)。因此，氯吡格雷抗血小板活性的發(fā)揮存在延遲現(xiàn)象，即起效時(shí)間比較長(zhǎng)。氯吡格雷在臨床應(yīng)用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期較長(zhǎng)，個(gè)體差異較大，部分患者服用該藥后未產(chǎn)生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）合用時(shí)可能會(huì)升高不良反應(yīng)的發(fā)生率。目 前，已 經(jīng) 明 確CYP 2C19是與氯吡格雷抵抗相關(guān)的代謝酶之一，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA ）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建議臨床醫(yī)生選用氯吡格雷前對(duì)患者進(jìn)行基因檢測(cè)，對(duì)弱代謝患者應(yīng)增加劑量。普拉格

3、雷普拉格雷是第三代P2Y12受體拮抗劑，同氯吡格雷相同，此藥也是噻吩并吡啶類化合物和前體藥物，需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物后，才會(huì)不可逆地抑制P2Y12受體從而發(fā)揮作用。研究顯示，與氯吡格雷的標(biāo)準(zhǔn)劑量或更大劑量相比，普拉格雷對(duì)血小板的抑制作用更快、更持續(xù)、更強(qiáng)。同時(shí)，由于普拉格雷的強(qiáng)抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物（氯吡格雷和普拉格雷）的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類不同，替格瑞洛是一種環(huán)戊烷三唑并吡啶類的新型抗血小板藥物，故之前的中文名“替卡格雷”現(xiàn)已更換為“替格瑞洛”。 與氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一個(gè)可以口服卻不需要生物轉(zhuǎn)化就可直接發(fā)揮藥效且可與P2Y12受

4、體可逆結(jié)合的抗血小板藥物。因其與受體的結(jié)合是可逆性的，故一天須服藥2 次。替格瑞洛具有快速起效、非前體藥物可直接作用、不受個(gè)體基因差異影響等優(yōu)勢(shì)，且與血小板可逆結(jié)合，停藥后血小板功能迅速恢復(fù)。與普拉格雷類似，替格瑞洛對(duì)P2Y12受體的抑制效果也要強(qiáng)于氯吡格雷。替格瑞洛的療效已經(jīng)PLATO研究證實(shí)，被國(guó)內(nèi)外多部指南列于一線推薦地位，歐洲指南更是在2011年將替格瑞洛的推薦級(jí)別列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推薦使用氯吡格雷。上述三種藥物主要藥理學(xué)性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較見表。小結(jié)氯吡格雷臨床適應(yīng)證較廣泛，禁忌證相對(duì)較少，是目前臨床上雙重抗血小板治療的首選藥物，但其療效受到

5、基因多態(tài)性的限制，存在起效緩慢、可能與PPI 產(chǎn)生藥物間相互作用等缺陷，限制了其在臨床中的應(yīng)用。與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、個(gè)體差異小、對(duì)血小板抑制活性更高，但出血風(fēng)險(xiǎn)亦增加，也在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。  不同的P2Y12受體拮抗劑具有不同的作用特點(diǎn)，在療效和安全性方面各具優(yōu)勢(shì)，孰優(yōu)孰劣不能一概而論。臨床醫(yī)生在選用P2Y12受體拮抗劑前，應(yīng)首先對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，可根據(jù)不同的患者情況選擇不同的藥物。臨床醫(yī)生在考慮藥物作用特點(diǎn)和個(gè)體差異的同時(shí)，亦應(yīng)權(quán)衡藥物的療效和安全風(fēng)險(xiǎn)，從而提高藥物的臨床治療效果、減少不良事件的發(fā)生，使患者最大程度受益。氯吡格雷的局限性氯吡格雷上

6、市至今已有二十年時(shí)間，期間各國(guó)學(xué)者進(jìn)行了大量的臨床研究，極大的推動(dòng)了ACS患者抗栓的進(jìn)展，促進(jìn)了以氯吡格雷為基礎(chǔ)的抗栓策略不斷優(yōu)化及演變。盡管氯吡格雷非常優(yōu)秀，但自身仍存在一定局限性，因此有學(xué)者嘗試研發(fā)能夠克服氯吡格雷缺陷的新型藥物。首先是氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱，平均IPA在55%左右；其次氯吡格雷的前體藥無(wú)效，需經(jīng)過肝臟代謝（兩個(gè)步驟）后才能發(fā)揮作用，這一過程中氯吡格雷代謝產(chǎn)物易與其他藥物發(fā)生相互作用，導(dǎo)致藥效的個(gè)體間差異較大；再者是氯吡格雷起效較慢，75 mg/天需要45天才能達(dá)到滿意效果，300 mg/天需46小時(shí)起效，600 mg/天需要2小時(shí)，但仍無(wú)法滿足急診PCI需求；最后是

7、氯吡格雷作用不可逆，患者停藥后57天才能恢復(fù)血小板活性，難以應(yīng)對(duì)大出血事件或需緊急手術(shù)的情況。新型P2Y12受體抑制劑目前已經(jīng)做到二期、三期臨床或上市使用的四種新型藥物包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛和依諾格雷。普拉格雷  是最早出現(xiàn)的有望取代氯吡格雷的藥物，與氯吡格雷相比，普拉格雷有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)：一是起效時(shí)間稍快，1個(gè)多小時(shí)即可發(fā)揮作用；雖然普拉格雷也需要經(jīng)過肝臟代謝（一步代謝），但減少了個(gè)體差異；二是比氯吡格雷更有效的抑制血小板活性，對(duì)血小板活性的壓制可達(dá)60%70%。基礎(chǔ)研究顯示普拉格雷較氯吡格雷略有進(jìn)步，TRITON-TIMI 38研究就驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)，但其結(jié)果并不理想，因?yàn)槠绽?/p>

8、格雷在減少患者事件的同時(shí)也增加了大出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在75歲及有卒中史患者中，該藥在急診PCI患者中有一定用武之地。替格瑞洛  與氯吡格雷相比，替格瑞洛是非前體藥，不需要經(jīng)肝臟代謝，進(jìn)入人體后快速起效，半小時(shí)對(duì)血小板的抑制作用即可達(dá)40%，2小時(shí)可達(dá)80%，而且個(gè)體差異比普拉格雷更?。坏诙切Ч赡?，當(dāng)患者發(fā)生大出血或需緊急手術(shù)時(shí)可及時(shí)處理。PLATO研究在43個(gè)國(guó)家的862家中心納入了18624例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者終點(diǎn)事件下降，且出血事件無(wú)顯著性增加，因此近期的大量指南都予以了優(yōu)勢(shì)推薦?？哺袢鹇? 坎格瑞洛是一種靜脈用ADP受體拮抗劑，注射5分鐘內(nèi)即可達(dá)到滿意的血小板抑制

9、效果，避免了口服藥經(jīng)吸收、代謝才能發(fā)揮作用的過程，可用于急診患者的快速抗血小板治療。早期研究包括CHAMPION-PCI與CHAMPION-PLATFORM，各入選5000余例冠心病患者進(jìn)行治療，結(jié)果并不理想，但給出了一定希望；另一項(xiàng)是CHAMPION PHOENIX研究，其設(shè)計(jì)方案較以往有所改進(jìn)，更貼合臨床實(shí)踐，結(jié)果坎格瑞洛組患者死亡、心梗及血栓事件明顯減少，但是部分大出血事件增加。針對(duì)坎格瑞洛的薈萃分析顯示，坎格瑞洛治療對(duì)總體死亡事件無(wú)明顯影響，但支架內(nèi)血栓明顯減少，心梗事件有下降趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；小出血及中等程度出血有所增加。因此該藥的臨床應(yīng)用仍存在很多困惑，靜脈用藥與口服用藥的切換過程也存在問題。依諾格雷  依諾格雷也是靜脈用ADP受體拮抗劑，注射后迅速起效，而且可以口服起效，對(duì)血小板壓制作用很強(qiáng)，但是其二期臨床研究結(jié)果一般，各劑量組的出血事件明顯增加