無菌操作風(fēng)險(xiǎn)管理綜述-

1、國際藥物科學(xué)與研究雜志無菌操作風(fēng)險(xiǎn)管理摘要：無菌操作是一種廣泛應(yīng)用于制藥、生物技術(shù)、醫(yī)療器械等領(lǐng)域用于制備無菌材料的技術(shù)。在制藥工業(yè)中的無菌工藝是指在一定的潔凈環(huán)境中滅菌組件的組裝和制造。在制藥行業(yè)中無菌過程是最難的生產(chǎn)過程。由于無菌工藝的性質(zhì)，無菌生產(chǎn)過程對病人造成的風(fēng)險(xiǎn)要高于最終滅菌產(chǎn)品。由于風(fēng)險(xiǎn)較高，為了保護(hù)病人，有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序是必要的。一種有效的風(fēng)險(xiǎn)管理程序，有助于嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程，減少污染的風(fēng)險(xiǎn)，減少在小風(fēng)險(xiǎn)上浪費(fèi)精力。 關(guān)鍵詞：無菌、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、驗(yàn)證、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)評估工具序言：無菌產(chǎn)品都是從生物體中游離的，無論是在營養(yǎng)還是孢子狀態(tài)。這是一個(gè)絕對的條件，不能是部分無菌或接

2、近無菌，一個(gè)有活力的單細(xì)胞生物體的存在就意味著產(chǎn)品的失敗，系統(tǒng)（環(huán)境，設(shè)備，操作程序不當(dāng)）就會(huì)產(chǎn)生。無菌，該規(guī)定適用于所有無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，不能建立“似無菌”。無菌操作是最苛刻的制造工藝，它需要對操作員的行為進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)，工藝驗(yàn)證，生產(chǎn)過程文件管理，設(shè)備維護(hù)，變更控制與管理。 無菌產(chǎn)品可大致分為2個(gè)主要類別，根據(jù)它們的方式分為最終滅菌和非最終滅菌。在非最終滅菌的情況下，為了防止二次污染，所有的后續(xù)處理（通常包括灌裝，密封操作）都必須進(jìn)行無菌操作。眾所周知，最終滅菌工藝在無菌產(chǎn)品生產(chǎn)過程中起重要作用。然而，最終滅菌，特別是使用濕熱滅菌，在無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)中被認(rèn)為是增強(qiáng)無菌保證的明智選擇。

3、制造商選擇制造無法最終滅菌的無菌產(chǎn)品，必須證明該產(chǎn)品不能最終滅菌，證明產(chǎn)品即使在高壓釜中進(jìn)行周期滅菌處理，細(xì)菌依然有幸存概率，即不能最終滅菌。制藥過程中最常見的兩種無菌處理方法是（a）液體產(chǎn)品的灌裝（b）滅菌粉末的填充。 制藥企業(yè)無菌操作：無菌操作在制藥生產(chǎn)過程中要求最苛刻。它需要對操作員培訓(xùn)、過程驗(yàn)證、生產(chǎn)過程、設(shè)備和設(shè)備的維護(hù)以及變更控制與管理等做好管理。監(jiān)管機(jī)構(gòu)將努力確保醫(yī)療保健消費(fèi)者的安全永遠(yuǎn)不會(huì)受到損害。由于無菌操作這種類型制造業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)，其潛在的不利影響和與醫(yī)療保健品相關(guān)，所以必須采取嚴(yán)格的監(jiān)管審查。無菌工藝的污染可能嚴(yán)重影響公司的財(cái)務(wù)、生產(chǎn)許可證和行業(yè)聲譽(yù)。GMP規(guī)范監(jiān)管人類和獸醫(yī)

4、產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)，充分研究產(chǎn)品無菌事故或產(chǎn)品灌裝污染， 同時(shí)，監(jiān)管制造商建立環(huán)境監(jiān)測程序，正確驗(yàn)證以確保環(huán)境污染檢測。第一步：根據(jù)預(yù)定的生產(chǎn)記錄和分級進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識別第二步：根據(jù)預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級第三步：按預(yù)定影響程度的對評估影響程度分級第四步：預(yù)防性的行動(dòng)計(jì)劃，以控制和消除風(fēng)險(xiǎn)圖 1: 風(fēng)險(xiǎn)管理的步驟表一：制藥企業(yè)主要研究領(lǐng)域研究領(lǐng)域詳 解環(huán)境監(jiān)測結(jié)果與趨勢對環(huán)境中存在的微生物含量，進(jìn)行系統(tǒng)的監(jiān)控和增加趨勢預(yù)測。環(huán)境凈化對環(huán)境清潔文件進(jìn)行審查，以確保符合程序。操作行為對操作員在潔凈室的行為，按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察評估。空調(diào)控制系統(tǒng)對空調(diào)運(yùn)行數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確保符合要求。滅菌過程控制監(jiān)測高壓滅菌器，熱

5、空氣滅菌，環(huán)氧乙烷和射線照射等的操作數(shù)據(jù)，以確保符合要求。過程偏差/觀察資料對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行審查。檢驗(yàn)方法對控制無菌產(chǎn)品質(zhì)量和測試微生物的方法進(jìn)行研究，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)尿?yàn)證，以確保合符要求。變更控制調(diào)查生產(chǎn)過程中是否進(jìn)行了變更，確定什么樣的變化可以影響無菌過程。無菌處理的風(fēng)險(xiǎn)管理：在制藥行業(yè)中進(jìn)行的無菌操作是最難的過程，基于無菌過程的性質(zhì)，無菌生產(chǎn)過程對病人造成的風(fēng)險(xiǎn)要高于最終滅菌產(chǎn)品產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)楦唢L(fēng)險(xiǎn)的存在，制定一個(gè)有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序是必要的，這樣可以更好的保護(hù)病人。一個(gè)有效的風(fēng)險(xiǎn)管理程序，有助于嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程，減少污染的風(fēng)險(xiǎn)，減少在小風(fēng)險(xiǎn)中浪費(fèi)精力。無菌工藝：無菌處理是在一

6、定潔凈級別的環(huán)境中使用精密的技術(shù)來生產(chǎn)無菌產(chǎn)品的操作。雖然無菌處理通常包括最終藥物的灌裝，還有其他類型的無菌工藝：包括設(shè)備的無菌裝配或產(chǎn)品的混合，無菌結(jié)晶或無菌沉淀的方法生產(chǎn)無菌原料，最終制成藥物無菌制劑。所有的無菌過程都有很高的風(fēng)險(xiǎn)。他們需要精確控制無菌環(huán)境，人員的操作和程序，設(shè)備和組件，環(huán)境的監(jiān)測，還有許多其他控制?？刂频膰?yán)格要求和控制失敗的后果使無菌處理成為制藥過程的最高風(fēng)險(xiǎn)之一。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）：風(fēng)險(xiǎn)是危害可能性和危害嚴(yán)重性的組合。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)對病人來說這是很重要，不像其他利益相關(guān)者的風(fēng)險(xiǎn)如政府、工業(yè)、醫(yī)療職業(yè)等，根據(jù)ICH Q9，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理定

7、義為“在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中對產(chǎn)品質(zhì)量的審查、評估、控制、溝通的系統(tǒng)管理過程”。在這個(gè)定義中的一些關(guān)鍵概念：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是一個(gè)系統(tǒng)的過程，它是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期用來管理產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。為持續(xù)提供高品質(zhì)的產(chǎn)品給客戶，管理產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)過程是至關(guān)重要的。ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的定義有兩個(gè)基本原則： l 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)以科學(xué)知識為基礎(chǔ)，最終以保護(hù)病人為目的。l 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的工作記錄、程序文件與風(fēng)險(xiǎn)水平相匹配因?yàn)橛羞@些原則，生產(chǎn)商生產(chǎn)注射用的藥物需要一個(gè)正式的風(fēng)險(xiǎn)管理程序。因?yàn)檫@些產(chǎn)品，包括大多數(shù)生物技術(shù)衍生的藥物，這些藥可以繞過許多身體的防御系統(tǒng)，對病人的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于口腔或外用產(chǎn)品。雖然質(zhì)量

8、風(fēng)險(xiǎn)管理（風(fēng)險(xiǎn)管理）是制藥行業(yè)的一個(gè)相對較新的概念，但是在其他行業(yè)它已被用了幾十年，甚至有一些風(fēng)險(xiǎn)評估工具，可以追溯到世界大戰(zhàn)時(shí)代。醫(yī)藥行業(yè)已經(jīng)慢慢地采取了許多方法，因?yàn)樵撔袠I(yè)的重點(diǎn)以合規(guī)性作為質(zhì)量的驅(qū)動(dòng)力。這種傳統(tǒng)的合規(guī)方法有其缺點(diǎn)，使行業(yè)變得多樣化和復(fù)雜化。一成不變的方法使質(zhì)量變得越來越不可行，所以美國食品和藥物管理局制定了新的質(zhì)量體系的監(jiān)管模式。在21世紀(jì)2002年8月美國食品藥物管理局推出新的藥物質(zhì)量管理體系CGMP 。在醫(yī)藥行業(yè)中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理有許多的潛在用途，包括： l 確定內(nèi)部和外部審計(jì)的范圍、復(fù)雜性和頻率。l 識別、評估缺陷、投訴和不合格品對產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響。l 提供一個(gè)環(huán)境

9、監(jiān)測數(shù)據(jù)的評價(jià)框架。l 評估設(shè)備和工藝改變等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。l 在產(chǎn)品和過程開發(fā)過程中，制定合適的規(guī)格和關(guān)鍵工藝參數(shù)。l 輔助設(shè)施的設(shè)計(jì)（例如，確定合適材料，設(shè)備，人員流動(dòng)，對生產(chǎn)區(qū)的合理清潔）。l 確定設(shè)施、建筑物、生產(chǎn)設(shè)備和/或?qū)嶒?yàn)室儀器（包括適當(dāng)?shù)男?zhǔn)方法）的范圍和程度。l 確定必要的清潔驗(yàn)證限度。l 確定驗(yàn)證頻率。l 確定計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證的程度。l 確定驗(yàn)證，資格和驗(yàn)證活動(dòng)的范圍。l 確定關(guān)鍵和非關(guān)鍵步驟以協(xié)助工藝驗(yàn)證設(shè)計(jì)。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具的使用幾乎是無限制的。這些工具在無菌處理中的應(yīng)用實(shí)例如下：設(shè)備與設(shè)施設(shè)計(jì): 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，如三維風(fēng)險(xiǎn)評估可用于識別高風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備和設(shè)施，以及低風(fēng)

10、險(xiǎn)的設(shè)備和設(shè)施；這將使風(fēng)險(xiǎn)控制工作的重點(diǎn)放在消除最高風(fēng)險(xiǎn)。通過輸入數(shù)據(jù)提高高風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計(jì)，如故障模式和影響分析，故障樹形圖分析已確定潛在的故障。這個(gè)輸入數(shù)據(jù)允許設(shè)備設(shè)計(jì)人員向設(shè)備增加預(yù)防措施，以減少故障發(fā)生，消除潛在的故障。設(shè)備和設(shè)施條件：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，可以用來識別無菌處理的設(shè)備或設(shè)施的關(guān)鍵方面，需要合格的質(zhì)量，和低風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備或設(shè)施。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，也可用于確定再確認(rèn)的努力程度和頻率。變更控制：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，可以用來識別高風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備和設(shè)施，但是必須保持在嚴(yán)格的變更控制下，設(shè)備和設(shè)施也可以放置一個(gè)簡單的工程變更管理程序。工藝驗(yàn)證：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具，可以用來識別關(guān)鍵輸入、工藝參

11、數(shù)，并根據(jù)需要監(jiān)測和控制的重要輸出。保證產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵是允許進(jìn)行重點(diǎn)的過程驗(yàn)證，確保工藝參數(shù)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程：風(fēng)險(xiǎn)評估：風(fēng)險(xiǎn)評估是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的第一部分。它包括識別潛在的危險(xiǎn)，分析危險(xiǎn)，和暴露這些危害的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評估過程中的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)包括：l 風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)該由一組合格的專家組成，例如工程、質(zhì)量保證、驗(yàn)證和制造，最好由熟悉風(fēng)險(xiǎn)評估程序的人提供協(xié)助。這個(gè)團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該清楚的界定風(fēng)險(xiǎn)問題。一個(gè)定義不明確的風(fēng)險(xiǎn)問題可能導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)評估不清楚。 l 在風(fēng)險(xiǎn)評估中應(yīng)該回答的三個(gè)基本問題：什么會(huì)出錯(cuò)，怎么做可能會(huì)錯(cuò)，以及會(huì)造成多么嚴(yán)重的后果。l 在“風(fēng)險(xiǎn)評估工具”部分給出了較為流行的風(fēng)險(xiǎn)評估方法。這些工具分享了風(fēng)

12、險(xiǎn)評估過程中的一些關(guān)鍵特性。l 涉及風(fēng)險(xiǎn)問題的系統(tǒng)辨識（風(fēng)險(xiǎn)識別）。l 有害風(fēng)險(xiǎn)的評估（風(fēng)險(xiǎn)分析）。l 確定和分析風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的比較（風(fēng)險(xiǎn)評估）。啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)交流風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評估不接受降低風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的輸出/結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評審回 顧 圖2：風(fēng)險(xiǎn)管理過程風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的風(fēng)險(xiǎn)評估被用于風(fēng)險(xiǎn)控制。風(fēng)險(xiǎn)控制：風(fēng)險(xiǎn)控制包括制定一項(xiàng)計(jì)劃來減少和接受風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)控制的目的是為了以一個(gè)可以接受的水平來降低風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)控制的形式和成就應(yīng)是與風(fēng)險(xiǎn)控制水平匹配，在這個(gè)階段有以下問題：a）風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受？b）我們能做什么來減少或消除風(fēng)險(xiǎn)？c）風(fēng)險(xiǎn)、收益和資源之

13、間的權(quán)利平衡是什么？d）風(fēng)險(xiǎn)控制工作是否會(huì)引入新的風(fēng)險(xiǎn)？風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃可能是風(fēng)險(xiǎn)控制過程的輸出，這項(xiàng)計(jì)劃可能包含在一個(gè)項(xiàng)目計(jì)劃或驗(yàn)證計(jì)劃中，作為風(fēng)險(xiǎn)溝通過程的一部分。風(fēng)險(xiǎn)溝通：風(fēng)險(xiǎn)溝通很簡單，決策者和其他利害關(guān)系方對無論是在公司內(nèi)部或外部的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行溝通。這可能是正式或非正式的，例如適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)評審：風(fēng)險(xiǎn)評審是作為持續(xù)質(zhì)量管理過程中風(fēng)險(xiǎn)的定期審查。正式或非正式的風(fēng)險(xiǎn)評審的例子包括定期管理評審，作為變更控制程序的一部分，或者作為年度產(chǎn)品回顧的一部分。然而，這是必須執(zhí)行的風(fēng)險(xiǎn)審查，應(yīng)納入質(zhì)量管理體系。風(fēng)險(xiǎn)評估工具：以下是醫(yī)藥行業(yè)中使用的一些風(fēng)險(xiǎn)評估工具的部分清單，這幾乎是一個(gè)全面

14、的列表，有眾多風(fēng)險(xiǎn)評估工具可供不同行業(yè)和給同一行業(yè)提供不同職能。三維風(fēng)險(xiǎn)評估：三維風(fēng)險(xiǎn)評估是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評估工具，考慮到工藝流程與工藝流程某個(gè)環(huán)節(jié)（如活性藥物成分的合成，提純，干燥，無菌過濾，灌裝，加塞等）和系統(tǒng)的復(fù)雜性。 圖3 三維風(fēng)險(xiǎn)評估矩形圖1）進(jìn)行細(xì)胞庫解凍和接種細(xì)胞培養(yǎng)2）生物細(xì)胞培養(yǎng)反應(yīng)器3）提純4）散裝制劑和無菌過濾5）產(chǎn)品經(jīng)無菌過濾、灌裝、凍干包裝后用于病人這個(gè)工具可以給整體系統(tǒng)分配風(fēng)險(xiǎn)等級， 在適當(dāng)?shù)那闆r下，可以使用它來評估制藥系統(tǒng)內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)。 失效模式及影響分析（FMEA）：失效模式與影響分析（FMEA）是一種最常用的藥物風(fēng)險(xiǎn)評估方法，這是一個(gè)基于團(tuán)隊(duì)的結(jié)構(gòu)化風(fēng)險(xiǎn)評估方

15、法，它可以根據(jù)相對感知風(fēng)險(xiǎn)，分配一個(gè)數(shù)值風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級。FMEA具有團(tuán)隊(duì)風(fēng)險(xiǎn)評估方法中可靠的專業(yè)知識。表2：樣本的FMEA補(bǔ)換線系統(tǒng)標(biāo)識使用故障模型潛在影響S潛在的原因O當(dāng)前控制DPRN風(fēng)險(xiǎn)減輕不同產(chǎn)品，其密封墊和硅膠管不能混用，以防止交叉污染，產(chǎn)品之間的密封墊和管沒有改變剩余的產(chǎn)品可以通過密封墊和膠管污染下一個(gè)產(chǎn)品5操作錯(cuò)誤，說明不充分5沒有5125使用操作記錄檢查，以確保執(zhí)行變更5未執(zhí)行CPI1防止沒有CPI/SIP的情況下使用填料聯(lián)鎖15目前的控制是足夠的填料清洗到位，以確保去除殘留的產(chǎn)品未清洗填料殘留的產(chǎn)品可能會(huì)污染下一個(gè)產(chǎn)品5高溫是蛋白質(zhì)變性的主要原因1超溫報(bào)警和中止循環(huán)15報(bào)警的周期性

16、測試和校準(zhǔn)5自動(dòng)增加化學(xué)物質(zhì)失敗3電導(dǎo)報(bào)警，檢測未添加化學(xué)物質(zhì)230報(bào)警的周期性測試和校準(zhǔn)S-嚴(yán)重，O-事件概率，D-發(fā)現(xiàn)概率，PRN-風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)是嚴(yán)重程度，事件概率，發(fā)現(xiàn)概率三個(gè)數(shù)據(jù)的乘積。危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）:危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）是被FDA食品安全中心批準(zhǔn)和應(yīng)用于海產(chǎn)品行業(yè)和其他食品加工行業(yè)的一個(gè)工具，它在制藥工業(yè)中的應(yīng)用是由世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）在2003年7月8日批準(zhǔn)的。HACCP的七項(xiàng)原則包括如下：l 進(jìn)行危險(xiǎn)分析l 確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（CCP）l 建立臨界極限l 建立一個(gè)CCP監(jiān)控系統(tǒng)l 當(dāng)監(jiān)控顯示某個(gè)特定CCP不受控制時(shí)，應(yīng)采取糾正措施l 建立

17、驗(yàn)證確認(rèn)HACCP系統(tǒng)有效運(yùn)行的程序l 建立與這些原則和應(yīng)用程序相關(guān)的程序和記錄的文件故障樹形圖分析（FTA）: 故障樹分析法是一種以失敗事件開始的風(fēng)險(xiǎn)評估方法并且使用邏輯圖來確定導(dǎo)致失敗的事件的順序,FTA經(jīng)常被用作關(guān)鍵系統(tǒng)的設(shè)計(jì)工具,FTA可使用其他工具如FMEA是為了確保所有的故障模式都包括在內(nèi)，并估計(jì)特定故障模式的頻率。這個(gè)工具尤其適用于設(shè)備設(shè)計(jì)和調(diào)試，可用于確定程序控制，以防止失敗的事件發(fā)生，并確定合格標(biāo)準(zhǔn)和控制策略。改良后它也可以被用來分配每個(gè)故障模式的發(fā)生概率。這個(gè)工具的限制是，它需要大量的時(shí)間和精力來建立，因?yàn)楦敿?xì)的補(bǔ)充使它迅速擴(kuò)大 。由于花費(fèi)時(shí)間和精力，所以相對于

18、簡單系統(tǒng)來說，它更適合大的、復(fù)雜的系統(tǒng)。FATA涉及一下幾步：l 定義失敗（偶然事件）來研究l 獲得收集專家團(tuán)隊(duì)分析的系統(tǒng)知識l 構(gòu)建故障樹l 評估故障樹l 制定確定危害的控制策略風(fēng)險(xiǎn)評估對工藝過程的影響： 當(dāng)一個(gè)步驟或其他活動(dòng)被確定為高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，這些決定應(yīng)該引起工程活動(dòng)運(yùn)行以降低風(fēng)險(xiǎn)。然而，如果不可能還原到初始狀態(tài)，就應(yīng)該增加更多的過程控制，額外的測試、培訓(xùn)等?？傊?，本機(jī)構(gòu)應(yīng)花更多的精力來減輕或控制風(fēng)險(xiǎn)情況，同時(shí)，努力控制好過程和活動(dòng)以把風(fēng)險(xiǎn)降到最低。風(fēng)險(xiǎn)確定對驗(yàn)證的影響：當(dāng)驗(yàn)證高風(fēng)險(xiǎn)的過程或活動(dòng)時(shí)，應(yīng)按比例增加抽樣，測試，提供更大的保障，或使運(yùn)行過程中接受更嚴(yán)格的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2008版食品

19、藥品管理局流程驗(yàn)證指南草案，具體包括以下風(fēng)險(xiǎn)管理原則：l 風(fēng)險(xiǎn)分析方法可用于篩選潛在的變量，美國能源部的研究該方法可以盡量減少總的實(shí)驗(yàn)次數(shù)，但是同時(shí)最大限度地提高了信息的獲取。l 公共設(shè)備設(shè)施的質(zhì)量可以作為整體項(xiàng)目計(jì)劃或個(gè)人計(jì)劃的一部分。圖4：故障樹分析圖 該計(jì)劃應(yīng)考慮使用的要求，并可將風(fēng)險(xiǎn)管理納入優(yōu)先確定的活動(dòng)，并在資格活動(dòng)的性能和文件中確定為同一水平。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)施、設(shè)備和工藝的重大變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評估的方法應(yīng)該被用來確定驗(yàn)證的范圍和程度。風(fēng)險(xiǎn)評估工具：風(fēng)險(xiǎn)評估工具被用來確定驗(yàn)證的程度和頻率。低風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)：冷凍水系統(tǒng)是無菌過濾前的產(chǎn)品配方中用來冷卻夾套罐的，該系統(tǒng)接觸罐的外套，冷凍

20、水系統(tǒng)由帶圖表記錄器的溫度控制系統(tǒng)控制。表3：低風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)圖系統(tǒng)沿產(chǎn)品流的距離產(chǎn)品流距系統(tǒng)復(fù)雜性總成績冷凍水系統(tǒng)4114冷凍水系統(tǒng)是低風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)，因?yàn)闆]有必要的條件能超出工程調(diào)試系統(tǒng)。一旦授權(quán)，系統(tǒng)將按PM程序運(yùn)行，并每年對圖表記錄器和溫度控制器進(jìn)行校準(zhǔn)。中等風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)：在無菌過濾前，一個(gè)大的制劑罐用于混合一種注射制劑產(chǎn)品，這個(gè)罐是連接到一個(gè)分布式控制系統(tǒng)（集散控制系統(tǒng)），操作者從一個(gè)操作點(diǎn)輸入攪拌速度和溫度。除了操作人員手動(dòng)添加注射用水外，內(nèi)有注射用水的混合罐被操作人員從本地控制面板打開。通過連接的水箱液位變送器顯示加入罐內(nèi)的注射用水的量。 表4：中風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)圖 系統(tǒng)沿產(chǎn)品流的距離產(chǎn)品流距離