血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性肽鏈內(nèi)切酶的雙重抑制劑

1、血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑133血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#"鼻"和管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性肽鏈內(nèi)切酶的雙重抑制劑予能剛,塗進(jìn)舍/吳曉明(中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇南京210009)播 要：新型血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性肽鏈內(nèi)切酶的雙重抑制劑在作用機(jī)制上較單純ACE抑制劑有一定的優(yōu)越 性。它仃通過抑制ACE和NEP的活性而發(fā)揮降低血壓增加體內(nèi)ANP水平，促進(jìn)尿鈉排浪的作用。同時(shí)還具有 抑制心M肥厚,改善心、腎功能尊作用。因此ACE和NEP雙重抑制刑為高血壓和心衰的治療開辟了一條新途輕。 本文簡要

2、綜述其藥理作用機(jī)制、構(gòu)敦關(guān)系和研究開發(fā)現(xiàn)狀。關(guān)鍵詞:醴戦空塑；£性肽錘空切酣;雙重抑制劑;構(gòu)效關(guān)系中 0B分類號:R972* .4文itt標(biāo)識碼:A文章編號:1001 - 5094(2(X)0)03 - 0133-04Dual Inhibitors of Angiotensin Converting Enzyme andNeutral EndopeptidaseLI Neng-gang, XU Jin yi. WIJ Xno-mrng(Department of Medianal Chemi戎ry China Pharmaceutical Umvtriry, Nanjing 2100

3、09Abstract: New dual ACE/NEP inhibitors are superior to single ACE inhibitors in their mechanism of action. They can decline blood pressure, raise the level of ANP and prexnote the urine Na* excreting from body by inhibiting the activity of ACE and NEP. They cin also relieve the myocardial hyperto-

4、phy and improve the cardionephric function In this repon, a number of new dual ACE/NEP inhibitors are reviewed, including their pharmacological effects, structure activity relationships and development status.Key words： Angiotensin converting enzyme; Neutral endopepticase; Dual inhibitor; Structure-

5、activity relationship血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#血管緊張素II (angiotensin 口 AngU )在血壓 調(diào)節(jié)及水和電解質(zhì)的代謝中起著重要作用'在體 內(nèi)，它在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的作用下.由血管緊張素I (angiotensin I . Angl )轉(zhuǎn)變而形成，故ACE抑制劑能 夠有效抑制AngU的生成，起到降血壓，治療心衰等 作用，如卡托普利和依那普利已在臨床應(yīng)用多年。心鈉素(atrial natriuretic pepti

6、de, ANP)是一種 具有強(qiáng)利尿、利鈉、擴(kuò)張血管和降低血壓等作用的肽 類激素，能抑制Ai)gn所致的腎血管及其它血管床 和大動脈的收縮，還能作用于腎上腺皮質(zhì)和腎小球 旁器，與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相拮抗。環(huán) 鳥昔單磷酸(cGMP),腦鈉素(BNP)和C型利尿鈉 肽(CNP)是與心鈉素高度同源的家族分了，其結(jié)構(gòu)、 功能與心鈉素相似。BNP的利尿、利鈉、擴(kuò)張血管 和降壓作用均比AZP強(qiáng)C1,o ANPBNP和CNP的 代謝與中性肽鏈內(nèi)切酶(neutral endopeptidase 24. 11, NEP)有關(guān)，研究表明NEP能夠分解ANP、BNP 和CNP等肽類激索。由此可見,NEP的抑

7、制將 有助于提高體內(nèi)ANP等促利鈉激索的水平。另有 研究顯示,ACE抑制劑和NEP抑制劑的聯(lián)合使用 具有協(xié)同效應(yīng)卩。尋找同時(shí)抑制ACE和NEP的 單一結(jié)構(gòu)化合物分子已成為許多制藥公司的研究方 向之一。一系列具有ACE和NEP雙重抑制活性的 化合物已見報(bào)道，可望用于治療高血壓和心衰。1 ACE和NEP雙重抑制劑的構(gòu)效關(guān)系R厲ine等研究了不同化合物抑制ACE和 NEP活性的構(gòu)效關(guān)系、建立了 ACE抑制的復(fù)合三 維模板以及NEP抑制的活性位點(diǎn)假想模型，可用來 區(qū)分不同化合物的抑制活性，指導(dǎo)新化合物的分了 設(shè)計(jì)。在這兩種模型里，抑制化合物須采取不同的 分了構(gòu)象。提示化合物分了中除了剛性結(jié)構(gòu)部分，血管

8、緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#收稿日撅 1999-09-13;修日期:2000-04-07血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#還須有柔性鏈部分。用CGS 28106(其ACE和NEP 的抑制Go值分別為40nmol幾和48nmol/L)的酶 抑制模型(見下圖)可說明抑制劑與酶的作用方式。血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#(A)CGS 28106血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑135已知ACE抑制劑須具有三個(gè)結(jié)構(gòu)特

9、征:鋅離子 配位基團(tuán)，酰胺里的按基和C-端竣酸。以結(jié)購特征 來區(qū)分ACE抑制劑的活性是不夠的。采用作者建 立起的ACE抑制化合物的復(fù)合三維模板，可見CGS 28 106在活性位點(diǎn)與酶結(jié)合的分子構(gòu)象(應(yīng)變能為 10 KJ)與模板重合得非常好(團(tuán)A) ,CGS 28 106的 苯環(huán)與酶的5位點(diǎn)產(chǎn)生疏水作用，可以預(yù)測它有強(qiáng) 的ACE抑制活性。NEP的抑制模型是模仿嗜熱菌 蛋白Sl(thermolysin)的抑制模型而建立的(團(tuán)B)c NEP抑制劑的結(jié)構(gòu)包含:一個(gè)鋅配位基團(tuán)，一個(gè)疏 水基團(tuán)，一個(gè)酰胺結(jié)溝或者替代物，末端竣酸也有利 于與酶的活性中心結(jié)合。根據(jù)假想模型，CGS 28106的苯環(huán)與酶的S/位

10、點(diǎn)作用，酰胺與&'位點(diǎn) 的Ar.Asn112形成氫鍵，靠近竣酸的按基與 Asn&形成一人氫纏，妓酸與S/位點(diǎn)作用(Arg20'、 Asn均指嗜熱菌蛋白酶的氨基酸殘基)。通過測 定CGS 28106與嗜熱菌蛋白酶配合物的X-射線晶 體結(jié)構(gòu)證實(shí)了這種作用方式。X-射線晶體結(jié)構(gòu)還顯 示CGS 28106的筑基與Zn2+成單齒配合，鄰位按基 的氧沒有參與配合。在這個(gè)摸型中,CGS 28106分 子的結(jié)構(gòu)構(gòu)象應(yīng)變能為7 KJ,可以預(yù)測它也具良好 的NEP抑制活性c通過比較,發(fā)現(xiàn)在NEP的結(jié)合 位點(diǎn)S廠袋“(pocket)要比嗜熱菌蛋白酶的袋” 更深更寬。這種NEP抑制模型

11、較成功地解釋和預(yù) 測了抑制劑分子的活性。2研究開發(fā)中的ACE和NEP雙直抑制劑2.1 OmapatrilatOmapatrilatC 1)是BMS公司開發(fā)的強(qiáng)效ACE go r 5 OwnJ/L) /NEP (】臥=8 Onmol/L)雙重 抑制劑。目前正在進(jìn)行用于高血壓的III期臨床 試驗(yàn)和治療心衰的I!期臨床試驗(yàn)。動物實(shí)驗(yàn)表明， 大鼠經(jīng)口眼或注射給藥，猴經(jīng)口服給藥后，有強(qiáng)而持 久的抑制Angl的作用。該藥對低、中、高腎索高血 壓大亂模型具有強(qiáng)效持久的抗高血壓作用，能顯著 增強(qiáng)外源性ANP對猴的促尿鈉、尿ANP和cGMP 排泄作用。在I期臨床試驗(yàn)中,36例正常血壓受試者分別 接受該藥(10,

12、25.50和75mg/d),第10天時(shí)平均動 脈壓有明顯下降。藥后24小時(shí)內(nèi)，血漿NEP被明 顯抑制，尿ANP和血漿cGMP水平增加;血漿ACE 被抑制，血漿腎索的抑制也呈劑量依賴性。在對369例心衰病人進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,受試 者毎天用藥1次，劑員分別為2.5, 5, 10, 20或 40tng,持續(xù)12周。結(jié)果顯示,病人心率有滅慢的傾 向,心搏量得到改善并呈劑量依賴性,動脈壓也呈劑 童依賴性降低，心臟指數(shù)沒有變化。試驗(yàn)表明心衰 病人服用該藥后有確切療效。2.2 FasidotrilFasidotri)(2)是 aiatrioprilat 的口 服前藥，由 Bio- project 公司開發(fā)。

13、Alatrioprilat(3)是強(qiáng)效 ACE仃C50 = 9.8nmol/L)和 NEP( 1(0 = 5. lnmol/IJ雙重抑制 劑，而fasidotril抑制ACE和NEP的 心。值分別為 215nmol/L和13.7nmol/L,目前正處于U期臨床試 驗(yàn)加。在動物實(shí)驗(yàn)中給轉(zhuǎn)基因大鼠注射alatriopri- lat能降低血壓，增強(qiáng)腎臟排尿、排鈉和cGMP的排 泄，增加血漿ANP.cGMP和腎素水平，這些作用呈 劑量依賴性;可見fasidotril在降低血壓同時(shí)能顯著 改善腎功能。分別給予充血性心衰大鼠模型卡托普利 (10mg/kgt bid) Jasidotril(lOOmg/kg

14、.bid)和空白對 照劑，結(jié)果卡托普利和fasidotril均能顯著減少心肌 肥厚。前者使右心室和心房的肥厚降低了 35%和 21%后者則均降低了 47%(PV0.05)。而且兩藥血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#均能抑制左冠狀動脈結(jié)扎所致心室ANP水平的升平明顯降低。高。但與fasidotril比較，卡托普利可使血漿ANP水血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#CH?- Rt.-H, R2:-ir血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑

15、制劑#2- 3 SampatrilatSampatrilat(4)是 Roberts 公司從 Pfizer 公司接 受轉(zhuǎn)讓的 ACE ( Ki = 1. 2nmoi/L )和 NEP(Ki = 8nmoHJ雙重抑制劑，正處于U期臨床試驗(yàn)階 段。給慢性容量超載的主動脈-腔靜脈痿管大鼠 模型靜脈注射candoxatrilat (NEP選擇性抑制劑) 后，尿鈉和尿cGMP的排泄迅速增加,但血壓、腎小 球?yàn)V過率投有顯著改變;靜脈給予賴諾普利,可抑制 Angl的加壓反應(yīng)，但尿鈉排泄和血壓也沒有明顯變 化。但當(dāng)給予sampatrilat后，則既抑制了 Angl的 加壓反應(yīng),降低平均動脈壓，又產(chǎn)生了持久的利

16、尿利 鈉和cGMF的排泄作用。在fl期臨床試驗(yàn)中,13例輕中度高血壓用sam- patrilat后，呈現(xiàn)劑量依賴性的利尿及對ACE和 NEP的抑制作用,血壓下降至少可維持24小時(shí)，血 漿紹30小時(shí)。2.4 MDL-100240MDL-100240(5)是 MDL-100173(6)的前藥，可 口服。兩者抑制ACE和NEP的Ki值分別為110, 0. 08mmol/L (MDL-100240和 0. 11,0. 08nmol/L (MDL-100173)o MDL-100240能顯著增強(qiáng)外源性 ANP對麻醉大鼠的降壓、利尿和利鈉作用增強(qiáng)外 源性緩激孤的降壓作用。而且，其和MDL-100173 均

17、能明顯抑制Ang I的加壓反應(yīng)(。MDL-100240 由Hochest Marion Rousel公司開發(fā)，目前正處于 期臨床試驗(yàn)6山。血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑1372.5 Z-13752AZ43752A(刀是由Zambon公司開發(fā)的強(qiáng)效ACE 和NEP雙重抑制劑，其IQ分別為3.2nmol/L和 1.8nmol/I.0目前該藥尚處I期臨床試驗(yàn)階段。該 藥能降低自發(fā)性高血壓大鼠和醋酸脫氧皮質(zhì)酬-鹽 性(DOCA-Salt)高血壓大鼠的血

18、壓;并可明顯降低 狗血漿ACE活性，增加血漿和尿的ANP水平。該 藥的絕對生物利用度為：大鼠61%,狗67%。該藥 的I期臨床試驗(yàn)顯示了良好的安全性和耐受性，能 降低人體內(nèi)ACE活性，增加血漿ANP、cGMP和尿 cGMP水平。2.6其它ER 32935(8)和 EMS -182657(9)亦具有良好的 ACE和NEP雙重抑制活性，正處于臨床前研究階 段站、3結(jié)語ACE和NEP雙重抑制劑在作用機(jī)制上較單純 ACE抑制劑有一定的優(yōu)越性。動物試驗(yàn)和臨床試 驗(yàn)表明，它們通過抑制ACE和NEP的活性而發(fā)揮 降低血壓，增加體內(nèi)ANP水平，促進(jìn)尿鈉排泄的作 用，同時(shí)還具有抑制心肌肥厚，改善心、腎功能等作

19、用，因此ACE和NEP雙重抑制劑為高血壓和心衰 的治療開辟了一條新途徑。然而,NEP較ACE作 用的底物更多，例如胃泌素、神經(jīng)降壓素、生長抑素 等，作用機(jī)制更為復(fù)雜I，故由NEP抑制所造成的 這些激素水平的變化，其作用尚待進(jìn)一步觀察和闡 明。參考文織：1J徐曉利.馬涓泉.醫(yī)學(xué)生物化學(xué)：M 北京:人民衛(wèi)生 出版社J998.914-9152 BMS°s new dual inhibitor for hypertension and heart failure J.Scrip. 1999,(2403):23.3 Pharm 1. Gcmzasles W. El Amerani AIK, e

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21、els during inhibition of neutral endopeptidase 3. 4. 24. 11 and angiotensin converting enzyme in conscioixs dogs with pacing induced hear: fatlorej. J Phanriacol Exp Ther9 1993, 266:872-883.5 &gine B, Stephane DL, Colin MM» et al. Three-dimensional models of ACE and NEP inhibitors and their

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