血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性肽鏈內(nèi)切酶的雙重抑制劑

1、血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑133血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#"鼻"和管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性肽鏈內(nèi)切酶的雙重抑制劑予能剛,塗進(jìn)舍/吳曉明(中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇南京210009)播 要：新型血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性肽鏈內(nèi)切酶的雙重抑制劑在作用機(jī)制上較單純ACE抑制劑有一定的優(yōu)越 性。它仃通過抑制ACE和NEP的活性而發(fā)揮降低血壓增加體內(nèi)ANP水平，促進(jìn)尿鈉排浪的作用。同時(shí)還具有 抑制心M肥厚,改善心、腎功能尊作用。因此ACE和NEP雙重抑制刑為高血壓和心衰的治療開辟了一條新途輕。 本文簡(jiǎn)要

2、綜述其藥理作用機(jī)制、構(gòu)敦關(guān)系和研究開發(fā)現(xiàn)狀。關(guān)鍵詞:醴戦空塑；£性肽錘空切酣;雙重抑制劑;構(gòu)效關(guān)系中 0B分類號(hào):R972* .4文itt標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào):1001 - 5094(2(X)0)03 - 0133-04Dual Inhibitors of Angiotensin Converting Enzyme andNeutral EndopeptidaseLI Neng-gang, XU Jin yi. WIJ Xno-mrng(Department of Medianal Chemi戎ry China Pharmaceutical Umvtriry, Nanjing 2100

3、09Abstract: New dual ACE/NEP inhibitors are superior to single ACE inhibitors in their mechanism of action. They can decline blood pressure, raise the level of ANP and prexnote the urine Na* excreting from body by inhibiting the activity of ACE and NEP. They cin also relieve the myocardial hyperto-

4、phy and improve the cardionephric function In this repon, a number of new dual ACE/NEP inhibitors are reviewed, including their pharmacological effects, structure activity relationships and development status.Key words： Angiotensin converting enzyme; Neutral endopepticase; Dual inhibitor; Structure-

5、activity relationship血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#血管緊張素II (angiotensin 口 AngU )在血壓 調(diào)節(jié)及水和電解質(zhì)的代謝中起著重要作用'在體 內(nèi)，它在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的作用下.由血管緊張素I (angiotensin I . Angl )轉(zhuǎn)變而形成，故ACE抑制劑能 夠有效抑制AngU的生成，起到降血壓，治療心衰等 作用，如卡托普利和依那普利已在臨床應(yīng)用多年。心鈉素(atrial natriuretic pepti

6、de, ANP)是一種 具有強(qiáng)利尿、利鈉、擴(kuò)張血管和降低血壓等作用的肽 類激素，能抑制Ai)gn所致的腎血管及其它血管床 和大動(dòng)脈的收縮，還能作用于腎上腺皮質(zhì)和腎小球 旁器，與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)相拮抗。環(huán) 鳥昔單磷酸(cGMP),腦鈉素(BNP)和C型利尿鈉 肽(CNP)是與心鈉素高度同源的家族分了，其結(jié)構(gòu)、 功能與心鈉素相似。BNP的利尿、利鈉、擴(kuò)張血管 和降壓作用均比AZP強(qiáng)C1,o ANPBNP和CNP的 代謝與中性肽鏈內(nèi)切酶(neutral endopeptidase 24. 11, NEP)有關(guān)，研究表明NEP能夠分解ANP、BNP 和CNP等肽類激索。由此可見,NEP的抑

7、制將 有助于提高體內(nèi)ANP等促利鈉激索的水平。另有 研究顯示,ACE抑制劑和NEP抑制劑的聯(lián)合使用 具有協(xié)同效應(yīng)卩。尋找同時(shí)抑制ACE和NEP的 單一結(jié)構(gòu)化合物分子已成為許多制藥公司的研究方 向之一。一系列具有ACE和NEP雙重抑制活性的 化合物已見報(bào)道，可望用于治療高血壓和心衰。1 ACE和NEP雙重抑制劑的構(gòu)效關(guān)系R厲ine等研究了不同化合物抑制ACE和 NEP活性的構(gòu)效關(guān)系、建立了 ACE抑制的復(fù)合三 維模板以及NEP抑制的活性位點(diǎn)假想模型，可用來 區(qū)分不同化合物的抑制活性，指導(dǎo)新化合物的分了 設(shè)計(jì)。在這兩種模型里，抑制化合物須采取不同的 分了構(gòu)象。提示化合物分了中除了剛性結(jié)構(gòu)部分，血管

8、緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化誨和中性肽鏈內(nèi)切酶的取重抑制劑#收稿日撅 1999-09-13;修日期:2000-04-07血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#還須有柔性鏈部分。用CGS 28106(其ACE和NEP 的抑制Go值分別為40nmol幾和48nmol/L)的酶 抑制模型(見下圖)可說明抑制劑與酶的作用方式。血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#(A)CGS 28106血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑135已知ACE抑制劑須具有三個(gè)結(jié)構(gòu)特

9、征:鋅離子 配位基團(tuán)，酰胺里的按基和C-端竣酸。以結(jié)購(gòu)特征 來區(qū)分ACE抑制劑的活性是不夠的。采用作者建 立起的ACE抑制化合物的復(fù)合三維模板，可見CGS 28 106在活性位點(diǎn)與酶結(jié)合的分子構(gòu)象(應(yīng)變能為 10 KJ)與模板重合得非常好(團(tuán)A) ,CGS 28 106的 苯環(huán)與酶的5位點(diǎn)產(chǎn)生疏水作用，可以預(yù)測(cè)它有強(qiáng) 的ACE抑制活性。NEP的抑制模型是模仿嗜熱菌 蛋白Sl(thermolysin)的抑制模型而建立的(團(tuán)B)c NEP抑制劑的結(jié)構(gòu)包含:一個(gè)鋅配位基團(tuán)，一個(gè)疏 水基團(tuán)，一個(gè)酰胺結(jié)溝或者替代物，末端竣酸也有利 于與酶的活性中心結(jié)合。根據(jù)假想模型，CGS 28106的苯環(huán)與酶的S/位

10、點(diǎn)作用，酰胺與&'位點(diǎn) 的Ar.Asn112形成氫鍵，靠近竣酸的按基與 Asn&形成一人氫纏，妓酸與S/位點(diǎn)作用(Arg20'、 Asn均指嗜熱菌蛋白酶的氨基酸殘基)。通過測(cè) 定CGS 28106與嗜熱菌蛋白酶配合物的X-射線晶 體結(jié)構(gòu)證實(shí)了這種作用方式。X-射線晶體結(jié)構(gòu)還顯 示CGS 28106的筑基與Zn2+成單齒配合，鄰位按基 的氧沒有參與配合。在這個(gè)摸型中,CGS 28106分 子的結(jié)構(gòu)構(gòu)象應(yīng)變能為7 KJ,可以預(yù)測(cè)它也具良好 的NEP抑制活性c通過比較,發(fā)現(xiàn)在NEP的結(jié)合 位點(diǎn)S廠袋“(pocket)要比嗜熱菌蛋白酶的袋” 更深更寬。這種NEP抑制模型

11、較成功地解釋和預(yù) 測(cè)了抑制劑分子的活性。2研究開發(fā)中的ACE和NEP雙直抑制劑2.1 OmapatrilatOmapatrilatC 1)是BMS公司開發(fā)的強(qiáng)效ACE go r 5 OwnJ/L) /NEP (】臥=8 Onmol/L)雙重 抑制劑。目前正在進(jìn)行用于高血壓的III期臨床 試驗(yàn)和治療心衰的I!期臨床試驗(yàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明， 大鼠經(jīng)口眼或注射給藥，猴經(jīng)口服給藥后，有強(qiáng)而持 久的抑制Angl的作用。該藥對(duì)低、中、高腎索高血 壓大亂模型具有強(qiáng)效持久的抗高血壓作用，能顯著 增強(qiáng)外源性ANP對(duì)猴的促尿鈉、尿ANP和cGMP 排泄作用。在I期臨床試驗(yàn)中,36例正常血壓受試者分別 接受該藥(10,

12、25.50和75mg/d),第10天時(shí)平均動(dòng) 脈壓有明顯下降。藥后24小時(shí)內(nèi)，血漿NEP被明 顯抑制，尿ANP和血漿cGMP水平增加;血漿ACE 被抑制，血漿腎索的抑制也呈劑量依賴性。在對(duì)369例心衰病人進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,受試 者毎天用藥1次，劑員分別為2.5, 5, 10, 20或 40tng,持續(xù)12周。結(jié)果顯示,病人心率有滅慢的傾 向,心搏量得到改善并呈劑量依賴性,動(dòng)脈壓也呈劑 童依賴性降低，心臟指數(shù)沒有變化。試驗(yàn)表明心衰 病人服用該藥后有確切療效。2.2 FasidotrilFasidotri)(2)是 aiatrioprilat 的口 服前藥，由 Bio- project 公司開發(fā)。

13、Alatrioprilat(3)是強(qiáng)效 ACE仃C50 = 9.8nmol/L)和 NEP( 1(0 = 5. lnmol/IJ雙重抑制 劑，而fasidotril抑制ACE和NEP的 心。值分別為 215nmol/L和13.7nmol/L,目前正處于U期臨床試 驗(yàn)加。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給轉(zhuǎn)基因大鼠注射alatriopri- lat能降低血壓，增強(qiáng)腎臟排尿、排鈉和cGMP的排 泄，增加血漿ANP.cGMP和腎素水平，這些作用呈 劑量依賴性;可見fasidotril在降低血壓同時(shí)能顯著 改善腎功能。分別給予充血性心衰大鼠模型卡托普利 (10mg/kgt bid) Jasidotril(lOOmg/kg

14、.bid)和空白對(duì) 照劑，結(jié)果卡托普利和fasidotril均能顯著減少心肌 肥厚。前者使右心室和心房的肥厚降低了 35%和 21%后者則均降低了 47%(PV0.05)。而且兩藥血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#均能抑制左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎所致心室ANP水平的升平明顯降低。高。但與fasidotril比較，卡托普利可使血漿ANP水血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#CH?- Rt.-H, R2:-ir血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑

15、制劑#2- 3 SampatrilatSampatrilat(4)是 Roberts 公司從 Pfizer 公司接 受轉(zhuǎn)讓的 ACE ( Ki = 1. 2nmoi/L )和 NEP(Ki = 8nmoHJ雙重抑制劑，正處于U期臨床試驗(yàn)階 段。給慢性容量超載的主動(dòng)脈-腔靜脈痿管大鼠 模型靜脈注射candoxatrilat (NEP選擇性抑制劑) 后，尿鈉和尿cGMP的排泄迅速增加,但血壓、腎小 球?yàn)V過率投有顯著改變;靜脈給予賴諾普利,可抑制 Angl的加壓反應(yīng)，但尿鈉排泄和血壓也沒有明顯變 化。但當(dāng)給予sampatrilat后，則既抑制了 Angl的 加壓反應(yīng),降低平均動(dòng)脈壓，又產(chǎn)生了持久的利

16、尿利 鈉和cGMF的排泄作用。在fl期臨床試驗(yàn)中,13例輕中度高血壓用sam- patrilat后，呈現(xiàn)劑量依賴性的利尿及對(duì)ACE和 NEP的抑制作用,血壓下降至少可維持24小時(shí)，血 漿紹30小時(shí)。2.4 MDL-100240MDL-100240(5)是 MDL-100173(6)的前藥，可 口服。兩者抑制ACE和NEP的Ki值分別為110, 0. 08mmol/L (MDL-100240和 0. 11,0. 08nmol/L (MDL-100173)o MDL-100240能顯著增強(qiáng)外源性 ANP對(duì)麻醉大鼠的降壓、利尿和利鈉作用增強(qiáng)外 源性緩激孤的降壓作用。而且，其和MDL-100173 均

17、能明顯抑制Ang I的加壓反應(yīng)(。MDL-100240 由Hochest Marion Rousel公司開發(fā)，目前正處于 期臨床試驗(yàn)6山。血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑#血管緊張素轉(zhuǎn)化陽和中性肽鏈內(nèi)切醉的雙重抑制劑1372.5 Z-13752AZ43752A(刀是由Zambon公司開發(fā)的強(qiáng)效ACE 和NEP雙重抑制劑，其IQ分別為3.2nmol/L和 1.8nmol/I.0目前該藥尚處I期臨床試驗(yàn)階段。該 藥能降低自發(fā)性高血壓大鼠和醋酸脫氧皮質(zhì)酬-鹽 性(DOCA-Salt)高血壓大鼠的血

18、壓;并可明顯降低 狗血漿ACE活性，增加血漿和尿的ANP水平。該 藥的絕對(duì)生物利用度為：大鼠61%,狗67%。該藥 的I期臨床試驗(yàn)顯示了良好的安全性和耐受性，能 降低人體內(nèi)ACE活性，增加血漿ANP、cGMP和尿 cGMP水平。2.6其它ER 32935(8)和 EMS -182657(9)亦具有良好的 ACE和NEP雙重抑制活性，正處于臨床前研究階 段站、3結(jié)語ACE和NEP雙重抑制劑在作用機(jī)制上較單純 ACE抑制劑有一定的優(yōu)越性。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試 驗(yàn)表明，它們通過抑制ACE和NEP的活性而發(fā)揮 降低血壓，增加體內(nèi)ANP水平，促進(jìn)尿鈉排泄的作 用，同時(shí)還具有抑制心肌肥厚，改善心、腎功能等作

19、用，因此ACE和NEP雙重抑制劑為高血壓和心衰 的治療開辟了一條新途徑。然而,NEP較ACE作 用的底物更多，例如胃泌素、神經(jīng)降壓素、生長(zhǎng)抑素 等，作用機(jī)制更為復(fù)雜I，故由NEP抑制所造成的 這些激素水平的變化，其作用尚待進(jìn)一步觀察和闡 明。參考文織：1J徐曉利.馬涓泉.醫(yī)學(xué)生物化學(xué)：M 北京:人民衛(wèi)生 出版社J998.914-9152 BMS°s new dual inhibitor for hypertension and heart failure J.Scrip. 1999,(2403):23.3 Pharm 1. Gcmzasles W. El Amerani AIK, e

20、t al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitor and neutral endopeptidase inhibitor on blood pressure and renal function in experirnentaJ hypertension J J Pharmacol Exp Ther 1993, 265:1339-1347.4J Seymour AA, Asaad MM, Lanoce VM, et al. Systemic hemodynamics, renal function and hormonal lev

21、els during inhibition of neutral endopeptidase 3. 4. 24. 11 and angiotensin converting enzyme in conscioixs dogs with pacing induced hear: fatlorej. J Phanriacol Exp Ther9 1993, 266:872-883.5 &gine B, Stephane DL, Colin MM» et al. Three-dimensional models of ACE and NEP inhibitors and their

22、 use in the design of potent dual ACE/NEP inhibitoisJ. J AmChem Soc 1996.118；823182496 Grad A> Leeson P, Cascaner J > et al Omapatrilat J Drugs Fut. 1999,24(3) ：269-277.-.7 Wegner Hirth DC、Knorr A. et al. Cardiorenal Consequences of dual angiotensin converting enzyme and neutral endopeptidase

23、24. 11 inhibition in transgenic rats with an extra geneJ. Hypertens Res 9 1996,(3):151459.8j Bralet J t Marie C. Mossiat C. et al. Effects of alatriopriL a mixed inhibitor of atriopqtidase and angiotensin 1-con verting enzyme > on cardiac hypertrophy and hoimonal responses in rats with myocardial infarction： oemparion with capcopri(J j. J Pharmacol Exp Ther, 1994»270 (1) : & 14.9 SampatriatJ . Phannaprojecu, 1998, May： a 46&10 J Kink JE> Wilkins MR. Renal effects o( concurrent en* dopeplidase 24.11 and ACE inhibition in the aortovemo- cava fistula rat J . Br J Pha