臭氧滅菌原理

1、美國(guó)食品藥品管理局于1962-1963年制定和頒發(fā)了第一部藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ GMP ）至今，美國(guó)實(shí)施GMP已有近40年的歷史并在實(shí)踐中做了幾次 修訂。我國(guó)衛(wèi)生行政部門(mén)在1985年實(shí)施藥品管理法以后，于1988年根據(jù)藥品管理法規(guī)定，晌郎 孑L櫓 泄刈 移鴆薟 洳劑宋夜 諞桓觥滇MP條 例，即藥品生產(chǎn)管理規(guī)范作為正式法規(guī)。然而，這個(gè)規(guī)范比較原則。又于 1990年衛(wèi)生部又組織了有關(guān)專(zhuān)家起草了實(shí)施細(xì)則。于 1990年，決定將規(guī)范和實(shí)施細(xì)則合并，編成藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范修訂本，并于 1992年12月28日頒布。最近，根據(jù)多年來(lái)在我國(guó)推行 GMP和藥品監(jiān)督的實(shí)踐， 加上國(guó)際上實(shí)施GMP在建立統(tǒng)一組織機(jī)構(gòu)

2、執(zhí)法方面經(jīng)驗(yàn)，我國(guó)于 1998年根據(jù)國(guó)務(wù)院指示，改革并統(tǒng)一了藥品監(jiān)督的機(jī)構(gòu)，新組建了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。該 局安全監(jiān)督司又專(zhuān)門(mén)設(shè)立了藥品生產(chǎn)監(jiān)督處， 該處具體負(fù)責(zé)GMP執(zhí)法工作。同時(shí)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局又于1999年新頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP1998 年版）并制定了附錄。該局又印發(fā)了藥品 GMP認(rèn)證管理辦法和藥品 GMP認(rèn)證工作程序。GMP是我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)管理的基本法則。目前我國(guó)不 同劑型的藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)到國(guó)家 GMP認(rèn)證要求者就要被淘汰，就不能繼續(xù)進(jìn)行該藥品生產(chǎn)。所以，當(dāng)前企業(yè)越來(lái)越重視GMP的國(guó)家認(rèn)證，也越來(lái)越要在認(rèn)證之前，做好按國(guó)家規(guī)定的驗(yàn)證工作。在我國(guó)GMP中臭

3、氧滅菌是被推薦的重要滅菌方法之一。當(dāng)前的實(shí)際形勢(shì)給臭氧滅菌的應(yīng)用帶來(lái)了前所未有的機(jī)遇。為了做到藥品的菌檢合格： 要求藥品生產(chǎn)和環(huán)境是合格的，不同劑型的藥品生產(chǎn)車(chē)間潔凈區(qū)應(yīng)劃分下列不同的潔凈級(jí)別（表1） 1998版GMP附錄中對(duì)GMP的驗(yàn)證規(guī)定了塵粉和微生物的具體要求（表 2） GMP對(duì)無(wú)菌藥品的具體要求（表3）表1不同劑型及工序的潔凈度要求潔凈級(jí)別適用劑型及工序100級(jí)不滅菌藥品的灌封、分裝、凍干、壓塞、內(nèi)包材處理；無(wú)菌原料藥精烘包的暴露工序；可滅菌大針劑（50m）灌圭寸1萬(wàn)級(jí)可滅菌針劑稀配、過(guò)濾、小針灌封，內(nèi)包材處理；不滅菌藥品灌裝前需除菌過(guò)濾的配制， 滴眼劑配制、灌裝10萬(wàn)級(jí)不滅菌口服液的

4、暴工序，不滅菌藥品的軋蓋；原料血漿的合并、非低溫提?。簧畈客庥盟?；可滅菌針 劑濃配30萬(wàn)級(jí)可滅菌口服液的暴露工序；口服液固體制劑；表皮外用藥；一般表2潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別潔凈度級(jí)別塵粒最大允數(shù)/立方米微生物最大允數(shù)>0.5um>5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100級(jí)3,50005110,000 級(jí)350,0002,0001003100,000 級(jí)3,500,00020,00050010800,000 級(jí)10,500,00060,000-15表3新版GMP對(duì)無(wú)菌藥品的要求（無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑）100級(jí)或10,000級(jí)背景下的局部100級(jí)大容量注射劑

5、（A 50毫升）的灌封最終滅菌藥品10,000 級(jí)注射劑的稀配、過(guò)濾，小容量注射劑的灌封，直接接觸藥品的包裝材料 的最終處理。100,000 級(jí)注射劑配濃或采用密閉系統(tǒng)的稀配100級(jí)或10,000級(jí)背景下的灌裝前不需除菌濾過(guò)的藥液配制，注射劑的灌封、分裝和壓塞，直接接非最終滅菌藥品局部100級(jí)觸藥品的包裝材料的最終處理的暴露環(huán)境。10,000 級(jí)灌裝前需除菌濾過(guò)的藥液配制軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料。100,000 級(jí)最后一次精洗的最低要求。水消毒無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈級(jí)別要求：為了達(dá)到上述要求，我們應(yīng)選擇什么樣的凈化滅菌工藝呢？當(dāng)前有四種滅菌方法。其中臭氧滅菌是其中的一項(xiàng)重要方法。但無(wú)論

6、用什么樣的消毒方法，都要達(dá)到上述規(guī)定，臭氧滅菌也不例外。臭氧作為一種取代傳統(tǒng)消毒方法的消毒手段，人們對(duì)它的要求更嚴(yán)而且更為省事易行，否則就難以立足。所以說(shuō)，GMP驗(yàn)證對(duì)臭氧滅菌提出了嚴(yán)格要求。一、臭氧滅菌在藥品生產(chǎn)上的應(yīng)用1、傳統(tǒng)滅菌方法的缺陷和臭氧滅菌的特點(diǎn)傳統(tǒng)的滅菌方法主要有三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅菌。這些方法已被人們習(xí)慣使用，其安全性可靠性已被長(zhǎng)期的實(shí)踐所確認(rèn)，人們對(duì) 它們放心。但是任何事情都有一分為二的它們也有各自的缺陷。紫外線以光波輻射作用殺菌，光波為直線傳播，其照射強(qiáng)度與距離平方成反比，只有照射到的位置且達(dá)到照射標(biāo)準(zhǔn)才有殺菌效果。并且所有紫外燈的殺菌能力隨使用

7、時(shí)間的增加而減弱。紫外線滅菌的主要問(wèn)題在于：它穿透能力小，在紫夕卜線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著使用時(shí)間的增加而減小，而且燈管壽命短，更換過(guò)于頻繁，運(yùn)行費(fèi)用高。化學(xué)試劑滅菌，藥味大，不能自然排出，需要空調(diào)長(zhǎng)時(shí)間置換新風(fēng)，從而增加了能耗。同時(shí)也存在二次污染的問(wèn)題，剩余的藥物直接排入大氣，造成對(duì)周?chē)h(huán)境的污染.如甲醛熏蒸，操作麻煩，熏蒸時(shí)間長(zhǎng)，有二次污染物，對(duì)人體有一定的危害。做一次甲熏蒸需 8個(gè)小時(shí)，殘留物附著潔凈的墻壁上和設(shè)備的表面上，需 要擦除。在消毒后的幾天內(nèi)，其懸浮粒子數(shù)會(huì)增加。而且要求風(fēng)管為不銹鋼管 ，這也增加了一次性投資費(fèi)用。加熱滅菌包括干熱和濕熱，其缺點(diǎn)是溫度高，能

8、耗大，有的物品如原材料，儀器儀表，塑料制品等就不宜加熱。以上三種滅菌方法的弊端是客觀存在，但在沒(méi)有更好的方法替代之前，人們還只好用它。如果能夠做到充分發(fā)揮臭氧的優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)上述方法的缺點(diǎn)，就為臭氧滅菌進(jìn)入藥品生產(chǎn)開(kāi)辟了通道。臭氧消毒滅菌有它許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)： 較高的擴(kuò)散性：臭氧為氣體，擴(kuò)散性好，無(wú)死角，濃度分布均勻。 殺菌能力強(qiáng)：臭氧殺菌能力與過(guò)氧乙酸相當(dāng)，高于其它消毒劑。 廣譜性：適合多種致病微生物，對(duì)大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、金黃色葡萄球菌及甲乙型肝炎病毒、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。 原料易得：臭氧制備是利用我們周?chē)拇髿庵迫。恍鑳?chǔ)藏設(shè)施，節(jié)省原料儲(chǔ)儲(chǔ)所需的占地面積。環(huán)保性：臭氧能快速分

9、解成氧氣和單原子氧，單原子氧又可自身結(jié)合成氧分子，故沒(méi)有二次污染的問(wèn)題。被公認(rèn)為是綠色消毒劑。附：在我國(guó)的 GMP 驗(yàn)證中，對(duì)臭氧有一段全面的介紹： “科學(xué)研究表明，臭氧具有強(qiáng)烈的殺菌作用 ”。臭氧（O3）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，很快自行分解成氧氣（。2）和單個(gè)氧原子（O）；后者具有很強(qiáng)的活性，對(duì)細(xì)菌有極強(qiáng)的氧化作用，臭氧氧化分解了細(xì)菌內(nèi)部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細(xì)胞膜，將它殺死，多余的氧原子則會(huì)自行重新結(jié)合成為普通氧原子（O2） ，不存在任何有毒殘留物，故稱(chēng)無(wú)污染消毒劑，它不但對(duì)各種細(xì)菌（包括肝炎病毒，大腸桿菌，綠濃桿菌及雜菌等）有極強(qiáng)的殺滅能力，而且對(duì)殺死霉

10、素也很有效?！绷硗庠谖覈?guó)衛(wèi)生部 1991 年頒布的 “消毒技術(shù)規(guī)范 ”中。對(duì)臭氧的殺菌作用， 使用范圍及使用方法都有明確的規(guī)定。 其中對(duì)臭氧的殺菌作用作了明確的肯定： “4.12.2 殺菌作用：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細(xì)菌霉體和芽胞，病毒、真菌等，可破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中的殺菌速度比氯快?！币陨线@些都是我們國(guó)家的法規(guī)，充分說(shuō)明了臭氧滅菌的原理和特點(diǎn)，它既是制藥廠選用臭氧滅菌工藝的依據(jù)，也是臭氧發(fā)生器制造工廠制造臭氧發(fā)生器的強(qiáng)大 推動(dòng)力。2 、藥品生產(chǎn)中應(yīng)用范圍盡管在我國(guó)的 GMP 驗(yàn)證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用是在近二年才開(kāi)始熱起來(lái)。用得比較成功的有以下幾個(gè)方

11、面：（一）容器的消毒滅菌 在藥品生產(chǎn)中，壇壇罐罐用得很多，分別用管道閥門(mén)，儀表連接起來(lái)，組成一個(gè)生產(chǎn)單元。對(duì)它的消毒，傳統(tǒng)方法中比較好的是用酒精浸泡。反應(yīng)罐，貯存罐 小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要灌滿(mǎn)酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉(zhuǎn)彎抹角處，儀表閥門(mén)的接頭處，還會(huì)有酒精的 殘留，去除這些殘留酒精，要用氮?dú)獯?，直到吹干為止。酒精用量多，消毒時(shí)間長(zhǎng)，操作過(guò)程復(fù)雜。用高壓蒸汽也存在同樣的問(wèn)題，都很費(fèi)力?，F(xiàn)在用臭氧消毒技術(shù)來(lái)代替，相對(duì)來(lái)說(shuō)要省事得多。具體方法是：將高濃度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達(dá)到消毒滅菌的要 求。因?yàn)槭菍?duì)管道容器進(jìn)行內(nèi)表

12、層的消毒，所以臭氧濃度用的高一點(diǎn)，我們的設(shè)計(jì)濃度大于50ppm 。用臭氧對(duì)管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點(diǎn)非常明顯，臭氧發(fā)生器可以流動(dòng)使用，對(duì)不同的罐進(jìn)行消毒，每個(gè)生產(chǎn)單元在每次換料前，都可以及時(shí)得到消毒，使用效 率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮?dú)?，也不要用高壓蒸汽。所以在制藥廠就能夠得到推廣。（二）中央空調(diào)凈化系統(tǒng)對(duì)潔凈區(qū)的消毒滅菌 在制藥廠，一般來(lái)說(shuō)，潔凈區(qū)面積較大，多用中央空調(diào)凈化系統(tǒng)完成對(duì)各潔凈區(qū)的凈化消毒。傳統(tǒng)的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少， 用臭氧消毒來(lái)代替是一個(gè)好方法。其方法是將臭氧發(fā)生器直接放在空調(diào)凈化系統(tǒng)的風(fēng)道中，稱(chēng)為內(nèi)置臭氧發(fā)生器。臭氧隨著風(fēng)道的氣

13、流，送入各潔凈區(qū)，對(duì)潔 凈區(qū)進(jìn)行消毒滅菌，剩余臭氧吸入回風(fēng)口，由中央空調(diào)帶走。也可以將臭氧發(fā)生器放在中央空調(diào)風(fēng)口的外面，將臭氧打入中央空調(diào)的風(fēng)道中，然后被送入各潔凈室，稱(chēng)為外置式臭氧發(fā)生器。外置式臭氧發(fā)生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點(diǎn)。兩種方法消毒效果都是一樣的。按照衛(wèi)生部消毒規(guī)范的要求，對(duì)空氣消毒的臭氧濃度是5ppm，但事實(shí)上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對(duì)空氣的消毒，實(shí)際上還包括了對(duì)物體表面的消毒，所以，我們?cè)O(shè)計(jì)的濃度為10ppm。每天上班前開(kāi)機(jī)二小時(shí)，下班時(shí)關(guān)機(jī)，就可以保證一天內(nèi)潔凈區(qū)的浮游菌和沉降菌達(dá)到 GMP 的要求。據(jù)檢測(cè)報(bào)告，應(yīng)用臭氧發(fā)生器，各潔凈區(qū)在 40 分鐘內(nèi)，臭氧濃度均達(dá)到 1

14、0ppm 以上，菌檢全部合格。而且每天都合格，完全替代了令人頭痛的甲醛熏蒸大消 毒。同時(shí)，使非生產(chǎn)作業(yè)減少，能耗減少，取得了滿(mǎn)意的效果。（三）空間的消毒滅菌 對(duì)于中央空調(diào)凈化系統(tǒng)以外的潔凈室，或需要滅菌的其他房間則需單獨(dú)進(jìn)行滅菌處理。方法是選用臭氧發(fā)生器，直接安裝在該房間內(nèi)。根據(jù)需要設(shè)定消毒時(shí)間， 消毒結(jié)束便自動(dòng)關(guān)機(jī)，所以使用非常方便。對(duì)于有潔凈度要求的房間，機(jī)內(nèi)裝有過(guò)濾器，使臭氧發(fā)生器具有自潔功能。臭氧濃度按 10-20ppm 設(shè)計(jì)。按房間空間體積的大小選型使用。只要滿(mǎn)足臭氧濃度 的要求，就可以達(dá)到消毒滅菌的目的。比用化學(xué)試劑對(duì)房間的熏蒸要省事得多。（四）物品的表面消毒滅菌在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，

15、常常要對(duì)原材料，工器具，包裝物等進(jìn)行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒。問(wèn)題主要是在消毒不徹底， 所以，若使用在諸如傳遞窗等要求不高的場(chǎng)合是可以的。但遠(yuǎn)不如臭氧的效果好。能用臭氧發(fā)生器做成的消毒柜在制藥廠是深受歡迎的。只要不怕臭氧腐蝕的 東西都可以放在柜內(nèi)進(jìn)行消毒。臭氧濃度可以設(shè)計(jì)的高一點(diǎn)?？梢匀〉?100ppm 以上。（五）水的消毒滅菌 在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區(qū)別。根據(jù)不同的水質(zhì)要求，采用不同的工藝流程，消毒工藝則用一般的臭氧水處理 方法即可達(dá)到滿(mǎn)意的效果。這里就不再詳細(xì)介紹了。二、臭氧滅菌在 HVAC 系統(tǒng)應(yīng)用方案在醫(yī)藥生

16、產(chǎn)工藝中，對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)、潔凈生產(chǎn)潔凈區(qū)域環(huán)境的微生物進(jìn)行有效的控制，需要選擇適宜的消毒滅菌劑，殺滅潔凈環(huán)境內(nèi)空氣中和浮在機(jī)械設(shè)備、 模具、容器、建筑物表面上的雜菌，以保持 “無(wú)菌藥品 ”生產(chǎn)所必須的相應(yīng)潔凈度環(huán)境（無(wú)菌室）。1 、應(yīng)用機(jī)理與優(yōu)越性利用 HVAC 系統(tǒng)的循環(huán)風(fēng)作為臭氧的載體，即將臭氧發(fā)生器生產(chǎn)的臭氧化氣體由 HVAC 系統(tǒng)中凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源， 擴(kuò)散至所控制的整個(gè)潔凈區(qū)域， 并且 使空氣中臭氧濃度均勻，在潔凈區(qū)域的生產(chǎn)環(huán)境中不增加任何消毒設(shè)備，即可達(dá)到滅菌的目的，同時(shí)對(duì) HVAC 系統(tǒng)起到殺滅雜菌和霉菌的效果，實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，該 消毒滅菌方式還能對(duì)高效過(guò)濾器起到溶菌疏導(dǎo)作用，延長(zhǎng)其

17、使用壽命。2、臭氧發(fā)生器選型如何選用臭氧發(fā)生器，就必須知道臭氧發(fā)生器的評(píng)價(jià)指標(biāo)。一般評(píng)價(jià)一個(gè)臭氧發(fā)生器最基本的指標(biāo)是：臭氧產(chǎn)量，臭氧濃度，可靠性、使用壽命，電耗等。用于藥廠的臭氧發(fā)生器功率比較小，電耗是一個(gè)次要條件。臭氧濃度單位：國(guó)際通行用體積百分比濃度標(biāo)稱(chēng)臭氧濃度。1%空氣源臭氧濃度為12.9mg/L。1%氧氣源臭氧濃度為14.3mg/L。衛(wèi)生消毒界習(xí)慣用 ppm 做單位，即體積百萬(wàn)分之一。對(duì)于空氣中的臭氧， 1ppm=2.14mg/m 3。用HVAC系統(tǒng)集中投加時(shí)，臭氧發(fā)生器選用按以下方法計(jì)算：首先計(jì)算實(shí)際臭氧消毒體積，實(shí)行體積由三部分組成V=V1+V2+V3，V1潔凈區(qū)空間體積，V2空氣

18、凈化系統(tǒng)體積， V3 補(bǔ)充新風(fēng)量造成臭氧損失的有效體積，實(shí)際計(jì)算過(guò)程中 V3 等于循環(huán)系統(tǒng)總風(fēng)量的 1.1%。根據(jù)消毒技術(shù)規(guī)范及實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，三十 萬(wàn)級(jí)取 C=2.55ppm=5mg/m 3；十萬(wàn)級(jí)取 C=5ppm=10mg/m 3；萬(wàn)取 C=15ppm=30mg/m 3；百級(jí)取 C=20ppm=40mg/m 3。W=C*V/S 其中W :實(shí)際選用臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量，單位為 g/hC:車(chē)間消毒需保持的臭氧濃度V:實(shí)際臭氧消毒體積S:臭氧衰退系數(shù)0.4208如工廠為空氣滅菌，潔凈室所需臭氧濃度定為 C=5ppm ，但事實(shí)上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對(duì)空氣的消毒，實(shí)際上還包括物體表面的消毒，所以，我們的設(shè)

19、計(jì)濃 度 C 為 10ppm。工程技術(shù)參數(shù)消毒面積S=36*48=1728 m 2標(biāo)高H=2.6 m 送風(fēng)量為100000m 3/h根據(jù)工廠提供的工程參數(shù)V1=S*H=1728*2.6=4492.8mV2 忽略不計(jì)V3=100000*1.1%=1100m 3實(shí)際臭氧消毒體積 V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m 3所需臭氧投加量 W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h考慮管道及其它因素影響，選擇臭氧發(fā)生器的產(chǎn)量為 280g/h3、臭氧發(fā)生器安裝位置有以下幾種方法:（1）分體或移動(dòng)式放在單獨(dú)房間內(nèi)（2）組裝在空調(diào)機(jī)組中（3）在總送風(fēng)管道內(nèi)4）在總回風(fēng)管

20、道內(nèi)（5）單獨(dú)設(shè)置，只將排氣口插入送（回）風(fēng)管道內(nèi)現(xiàn)在都采用第五種方式，它由一套臭氧發(fā)生器產(chǎn)生臭氧可同時(shí)供多個(gè)車(chē)間使用。流程如下：空壓機(jī)-富氧機(jī)-臭氧發(fā)生器-空調(diào)總送風(fēng)管-各凈化區(qū)。臭氧發(fā)生器把產(chǎn)生的臭氧用尼龍管直接引到送風(fēng)主管道中，利用HVAC系統(tǒng)中凈化風(fēng)機(jī)產(chǎn)生的壓力風(fēng)源，擴(kuò)散至所控制的整個(gè)潔凈區(qū)域，此安裝方法對(duì)新建、改建廠房均適用。對(duì)沒(méi)有HVAC系統(tǒng)的房間，可以把臭氧直接通到房間內(nèi)，利用內(nèi)循環(huán)，把臭氧擴(kuò)散至整個(gè)房間，同樣可以達(dá)到消毒滅菌目的。4、臭氧滅菌經(jīng)濟(jì)效益分析臭氧設(shè)備運(yùn)行費(fèi)用電耗氣耗總運(yùn)行費(fèi)用kwh費(fèi)用（元）m3費(fèi)用（元）（元 /年）2.82.8 >30X11X0.65.65.6 X30X11X1.63511.2554.42956.8甲醛運(yùn)行費(fèi)用電耗甲醛