藥物涂層球囊應(yīng)用進(jìn)展和展望

1、藥物涂層球囊應(yīng)用進(jìn)展和展望衛(wèi)生部北京醫(yī)院 作者：季福綏 文章號(hào)：W090802  2013-8-11 16:34:32涂層支架（DES) 在真實(shí)世界應(yīng)對(duì)支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率的效果仍然不是絕對(duì)理想，且治療過程易引起支架內(nèi)血栓等不利結(jié)果，其促使冠脈介入治療領(lǐng)域引進(jìn)了新的成員藥物涂層球囊（Drug-eluting Balloon，DEB）。 早期德國學(xué)者在DEB 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)紫杉醇涂層球囊與血管壁接觸1 分鐘，即可顯著降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率（新生內(nèi)膜面積減少63)，且完全不破壞支架內(nèi)皮化，也無支架內(nèi)血栓發(fā)生。 目前獲得歐洲CE 認(rèn)證的兩種DEB 為: SeQu

2、ent Please 和Dior 球囊系統(tǒng)，藥物都是紫杉醇，濃度均為3ug/mm2, 其中SeQuentPlease 球囊系統(tǒng)的涂層材料為PACCOCATH 基質(zhì)，其主要成分是碘普羅胺（優(yōu)維顯-370），而Dior 球囊系統(tǒng)使用納米多孔（nanoporous）技術(shù)直接將紫杉醇結(jié)合于球囊表面 。 藥物球囊已有廣泛的的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)正式在特殊的病變方面具有很好的效果，但最新的試驗(yàn)表明在急性心肌梗死和新病變的應(yīng)用方面仍有很大的爭議。 1. 支架內(nèi)再狹窄 2004 年德國學(xué)者首次證明了DEB 在預(yù)防支架內(nèi)再狹窄方面的安全性和有效性。 2006 年Bruno Scheller 等設(shè)計(jì)隨機(jī)雙盲多中心研究（P

3、ACCOCATH ISR I）發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上，入選52 例支架內(nèi)再狹窄患者，隨機(jī)分為藥物球囊組和非藥物球囊組，6 個(gè)月隨訪支架節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失非藥物球囊組為0.74mm±0.86mm，藥物球囊組為0.03mm±0.48mm，（P =0.002)。再狹窄發(fā)生率非藥物球囊組43，藥物球囊組5(P =0.002)。該研究結(jié)果的發(fā)表揭開了DEB 臨床應(yīng)用方面研究的序幕。 PACCOCATH ISR I 和II 研究隨訪2 年的綜合分析顯示： 6 個(gè)月時(shí)DEB 組與普通球囊組相比晚期管腔丟失顯著降低（0.1mm±0.5 mm vs. 0.8mm±0.8

4、 mm，P <0.01）；再狹窄率分別為6和49；MACE 率分別為11和46；2 年隨訪期間未發(fā)生支架內(nèi)血栓事件，顯示出良好的安全性和有效性。2011 年公布的PACCOCATHISR I 和II 長期（平均5.5年）隨訪結(jié)果： DEB 組較普通球囊組TLR 顯著降低（9.3vs. 38.9 ，P <0.01）；MACE 在普通球囊組為59.3 ，而DEB 組為27.8( P =0.002)。 2009 年P(guān)EPCAD II-ISR研究評(píng)價(jià)“紫杉醇DEB （SeQuentPleaseTM）+BMS”與紫杉醇DES（TaxusTM）對(duì)減少支架內(nèi)再狹窄的作用。131 例BMS 支架內(nèi)

5、再狹窄患者被隨機(jī)分為紫杉醇DEB (3ug/mm2) 組和紫杉醇DES。隨訪6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，DEB組晚期管腔丟失（0.17mm±0.42mm vs. 0.38mm±0.61mm，P =0.03）、再狹窄率（7vs. 20，P =0.06）顯著降低，兩組TVR（6 vs. 15 ，P =0.15）相似。隨訪12 個(gè)月，DEB 組無事件累積生存率仍顯示出優(yōu)于DES 組的趨勢，且MACE（包括心肌梗死、TVR 和心源性死亡）發(fā)生率顯著低于DES 組（9vs. 22，P =0.08）。 PEPCAD III 是前瞻性隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究，比較DEB 與 Cypher ( 西羅莫司

6、洗脫支架) 的療效，2009 年公布該研究未達(dá)到預(yù)期結(jié)果, 節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失DEB 組與Cypher 組分別為0.20mm 和0.11mm( P =0.06)；TLR 在DEB組與Cypher 組分別為10.5和4.7。支架內(nèi)血栓發(fā)生率在兩組無顯著差異。Christian Hamm 指出, 盡管DEB 與 Cypher支架的比較未達(dá)到預(yù)期結(jié)果, 但DEB 與目前的紫杉醇藥物支架的晚期管腔丟失結(jié)果是等同的。 2011 年TCT 發(fā)表的PEPCAD-DES 是一個(gè)隨機(jī)、單盲、多中心研究，目的是比較DEB 和普通球囊治療藥物支架內(nèi)再狹窄的療效。110 例患者2:1 隨機(jī)到DES 和普通球囊組。6

7、個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，晚期管腔丟失在普通球囊組為1.03mm±0.77mm，藥物球囊組為0.43mm±0.61mm,( P <0.001)。 2. 小血管病變及糖尿病 前瞻性PEPCADI 研究是DEB 治療小血管病變的第一個(gè)臨床研究，評(píng)價(jià)了對(duì)于小血管病變，DEB 是否優(yōu)于DEB+BMS，共入選118 例患者, 其中紫杉醇涂層球囊治療組82 例，紫杉醇涂層球囊加金屬裸支架組32 例，病變血管直徑在2. 25mm2. 8 mm ，長度 22 mm，管腔直徑狹窄 70 ，主要終點(diǎn)為6 個(gè)月時(shí)的晚期管腔丟失，次要終點(diǎn)包括：即刻手術(shù)成功率，6 個(gè)月再狹窄發(fā)生率，6 個(gè)月MACE

8、等。其中DEB 組術(shù)后服用氯吡格雷(75 mg/ 日) 1 個(gè)月，而DEB+BMS 組術(shù)后服用氯吡格雷3 個(gè)月。6 個(gè)月冠脈造影隨訪QCA，DEB 組和DEB+BMS 組晚期管腔丟失分別為0.16 mm±0.38mm 和0.62mm ±0.73mm ( P < 0.01) ；節(jié)段內(nèi)再狹窄率分別為5.5 和44.8；12 月隨訪MACE分別為6.1 和37.5 ，TLR 率分別為4.9和28.1 ，心肌梗死發(fā)生率分別為1.3和3.1；36 月隨訪，MACE 率分別為7.3和40.6 ，TLR 率分別為4.9和34.4，心肌梗死發(fā)生率分別為2.4和6.3，支架內(nèi)血栓發(fā)生率

9、分別為0 和6.3。兩組均無死亡病例。 DEB 治療后，由于冠脈急性彈性回縮或嚴(yán)重的夾層，28的患者需要額外BMS 置入的高發(fā)生率是PEPCADI 試驗(yàn)的主要限制。但該研究是第一個(gè)在高?；颊叩淖陨砉诿}狹窄中應(yīng)用DEB 的研究，也是到目前為止發(fā)表的DEB 治療小血管病變的唯一臨床研究，其結(jié)果仍鼓勵(lì)我們在小血管病變和其他高危自身病變中進(jìn)行DEB 與DES 的隨機(jī)對(duì)照研究。 PEPCAD IV 研究針對(duì)原發(fā)病變和糖尿病患者進(jìn)行研究，共入選84 例患者，隨機(jī)分配至DEB+BMS 組或DES 組。入選病變標(biāo)準(zhǔn)為血管直徑 2.5mm 且 3.5mm，狹窄長度 10mm 且 22mm。主要終點(diǎn)：隨訪9 個(gè)月

10、的晚期管腔丟失。DEB+BMS（SeQuent Please 紫杉醇藥物洗脫球囊+Coroflex Blue）組45 例，DES（TAXUS 紫杉醇 1ug/mm2）治療39 例，9 個(gè)月時(shí)晚期管腔丟失在DEB+BMS 組為0.37mm±0.59mm，DES 組為0.35mm±0.63mm，TLR 在DES+BMS 組為8.9，DES 組為10.3。紫杉醇藥物球囊聯(lián)合BMS 置入療效和紫杉醇藥物支架組相似。 3. 分叉病變 分叉病變的介入治療同樣經(jīng)歷了POBA，BMS 和DES階段，單支架和雙支架的策略選擇，操作技術(shù)的不斷改進(jìn)，都未能得到令人滿意的結(jié)果。2009 年TCT

11、會(huì)議公布的PEPCAD V 分叉病變的研究結(jié)果顯示紫杉醇洗脫球囊對(duì)分叉病變的療效令人振奮。PEPCAD V 評(píng)價(jià)了B.BraunsSeQuent Please 紫杉醇藥物洗脫球囊對(duì)28 例患者冠狀動(dòng)脈分叉病變治療的可行性和安全性。主支和分支分別用DEB進(jìn)行擴(kuò)張，主支置入BMS，分支只有在TIMI 血流小于3 級(jí)和/ 或狹窄 50 才置入BMS。手術(shù)成功率100，冠脈造影主支成功率為97，分支成功率為89。30 天MACE 率為0。9 個(gè)月隨訪，無死亡事件發(fā)生，2 例支架內(nèi)血栓，3 例再狹窄，1 例TLR，在聯(lián)合應(yīng)用DEB 和BMS 組邊支的晚期管腔丟失更高（0.66mm±0.59mm

12、 比0.12mm±0.40mm）。這提示DEB 對(duì)于分叉病變的介入治療的初步結(jié)果有其優(yōu)越性，但仍需積累臨床經(jīng)驗(yàn)及探索性研究去證實(shí)。 4. CTO 治療 PEPCAD CTO 是評(píng)價(jià)DEB 聯(lián)合BMS 治療慢性閉塞性病變的有效性和安全性，共入選48 例患者，病變血管直徑為2.5mm4.0mm，主要終點(diǎn)是6 個(gè)月的晚期管腔丟失，次要終點(diǎn)是6 個(gè)月的血管狹窄百分比，6 個(gè)月二次血管造影再狹窄率， 6 個(gè)月、12 個(gè)月的靶血管的再次血運(yùn)重建及MACE。研究結(jié)果發(fā)布在2012 年的Publication CCI 上，顯示DEB+BMS 組與DES 組12 個(gè)月TLR 均為14.6，MACE 率

13、分別為14.6 和18.8，血管造影和臨床結(jié)果兩組無顯著差異。對(duì)于需要較短雙聯(lián)抗血小板治療、已接受抗凝治療或者存在DES 置入禁忌癥的患者，DEB 不失為一種有優(yōu)勢的替代方式。但是由于為單臂研究、病例數(shù)少，遠(yuǎn)期效果還需要進(jìn)一步期待 5急性心肌梗死 意大利的Anouar Belkacemi將DEB應(yīng)用于急性心肌梗死的患者，將150例急性心肌梗死的患者分為三組，分別應(yīng)用BMS、BMS+DEB和DES三種方法治療，96.7的病人均手術(shù)成功，晚期血管丟失相應(yīng)的分別為 0.74±0.57 mm, 0.64±0.56 mm, and 0.21±0.32 mm (p<0.

14、01);再狹窄率分別為 26.2, 28.6, and 4.7 (p<0.01); MACE事件發(fā)生率為 23.5, 20.0, and 4.1(p< 0.02)。 在急性心肌梗死患者中是否能夠應(yīng)用或是否合適應(yīng)用DEB尚在討論之中，由于目前臨床應(yīng)用DES支架治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于BMS，所以該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示BMS、BMS+DEB兩組晚期血管丟失、再狹窄率和MACE事件發(fā)生率均不如DES組，故目前此種方法應(yīng)用與臨床患者欠妥，在急性心肌梗死患者如果應(yīng)用DEB，可能需要尋找合適的病人和合適的方法，需要長期的研究來解決。 6 de novo病變 2013年Georg M Fröhlic

15、h就DEB的研究進(jìn)行了薈萃分析，共篩選了84項(xiàng)臨床研究，僅有8個(gè)研究符合隨機(jī)對(duì)照的標(biāo)準(zhǔn)，總共有1706例病人（包括STEMI、Stable/Unstable CAD）納入分析。 結(jié)果表明DEB+BMS組與對(duì)照組（BMS、DES介入治療）相比，MACE事件（包括靶血管再次血運(yùn)重建，支架內(nèi)在狹窄、支架內(nèi)血栓，晚期官腔丟失、心肌梗死等）研究終點(diǎn)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1）。但由于各臨床試驗(yàn)差別較達(dá)，應(yīng)用的BMS 和DES均有，DES為Cypher DES和TAXUS DES，且TAXUS DES較多，僅有一個(gè)臨床試驗(yàn)應(yīng)用了Cypher DES，所以和我們目前的臨床實(shí)際情況差距很大，不能直接指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

16、 7 中國人群的數(shù)據(jù) 高潤霖教授今年在ESC上匯報(bào)了中國人群應(yīng)用DEB的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果。 該臨床研究主要是評(píng)估紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管 (SeQuent Please) 相對(duì)紫杉醇藥物洗脫支架 _(Taxus Liberte) 治療中國患者中藥物支架內(nèi)再狹窄(DES-ISR)的安全性和有效性。 主要研究終點(diǎn)：9個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失；次要研究終點(diǎn)：介入治療成功率、術(shù)后9個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)界定再狹窄率、術(shù)后30天、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月時(shí)器械相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點(diǎn)，包括心源性死亡、 靶病變失敗、術(shù)后30天、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月時(shí)患者相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點(diǎn)，包括全因死亡、所有心肌梗死及任

17、何再次血管重建、ARC定義的血栓事件發(fā)生率。 該臨床研究結(jié)果顯示，紫杉醇球囊導(dǎo)管與紫杉醇藥物支架比較， _9_個(gè)月時(shí)的節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失相似 (0.46±0.51mm vs 0.55±0.61mm,p=0.32)。證明了紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管的有效性。 盡管試驗(yàn)組術(shù)后的最小管腔直徑小于對(duì)照組(2.39±0.37 vs. 2.56±0.44，p=0.0026)，但9個(gè)月后兩組的最小管腔直徑并無差異(1.85±0.60 vs. 1.89±0.75, p=0.6588) 。 說明雖然SeQuent Please紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管治療后的

18、即刻效果略差于TAXUS藥物洗脫支架，但使用TAXUS治療后出現(xiàn)更多的血管內(nèi)膜增生。從9個(gè)月的造影結(jié)果來看，使用SeQuent Please治療ISR具有更長效穩(wěn)定。SeQuent Please球囊導(dǎo)管與TAXUS藥物支架相比，治療ISR一年后的TLF發(fā)生率相似(16.5 vs.16.0)，證明紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管具有良好的安全性及有效性。 該研究的結(jié)果證實(shí)了Byrne等的研究結(jié)果。9個(gè)月造影隨訪，對(duì)于支架內(nèi)再狹窄病變，紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管 (SeQuent® Please)的9個(gè)月病變節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失不劣于紫杉醇藥物洗脫支架 _(Taxus® Liberte)。12個(gè)月臨床隨訪的結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床事件發(fā)生率相似，表明紫杉醇釋放冠脈球囊導(dǎo)管具有良好的安全性及有效性。 使用藥物球囊治