萬(wàn)古霉素應(yīng)用與其它抗陽(yáng)性球菌藥物比較課件

1、 萬(wàn)古霉素應(yīng)用與其它萬(wàn)古霉素應(yīng)用與其它 抗陽(yáng)性球菌藥物比較抗陽(yáng)性球菌藥物比較 (北京北京2010年年5月講稿月講稿)黃仲義黃仲義 E-mail：H黃仲義簡(jiǎn)歷黃仲義簡(jiǎn)歷19361936年生，年生，19571957年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教院國(guó)家藥品臨床研

2、究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專(zhuān)題研授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專(zhuān)題研討會(huì)主席，上海藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)顧問(wèn)，上海藥學(xué)會(huì)藥物討會(huì)主席，上海藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)顧問(wèn)，上海藥學(xué)會(huì)藥物治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員，治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國(guó)新藥與臨床雜志中國(guó)新藥與臨床雜志副主編，副主編，中國(guó)藥房中國(guó)藥房雜志主編，雜志主編，中國(guó)藥師中國(guó)藥師副主編，副主編，長(zhǎng)江流域醫(yī)院用長(zhǎng)江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)藥分析系統(tǒng)主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來(lái)，在醫(yī)院主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來(lái)，在醫(yī)院藥學(xué)及臨床藥學(xué)

3、積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無(wú)菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無(wú)菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理應(yīng)用及臨床藥代動(dòng)力學(xué)有很深的造詣。應(yīng)用及臨床藥代動(dòng)力學(xué)有很深的造詣。9090年代初就享受?chē)?guó)務(wù)院特殊年代初就享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)及上海市勞動(dòng)模范等光榮稱號(hào)。參與津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)及上海市勞動(dòng)模范等光榮稱號(hào)。參與臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)教材的編著，并主編教材的編著，并主編中國(guó)非處方藥選用指南中國(guó)非處方藥選用指南一一書(shū)。從書(shū)。從8080年初至今發(fā)表論文一百余篇，

4、年初至今發(fā)表論文一百余篇，20012001至今發(fā)表論文二十余篇。至今發(fā)表論文二十余篇。家庭用藥家庭用藥雜志的雜志的“黃藥師錦囊黃藥師錦囊”專(zhuān)欄作家。專(zhuān)欄作家。 萬(wàn)古霉素臨床地位評(píng)估萬(wàn)古霉素臨床地位評(píng)估 萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用至今已53年，53年后今天萬(wàn)古霉素仍具有肯定臨床地位與價(jià)值，原因如下：n萬(wàn)古霉素質(zhì)量提高。50年前問(wèn)世時(shí)純度僅為75%，通俗地稱為密西西比河污泥，而今純度達(dá)97%以上，大大地改善質(zhì)量，保證了本品安全性。n50年來(lái)臨床藥理研究進(jìn)展促進(jìn)臨床合理應(yīng)用。n50年來(lái)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)積累，使其應(yīng)用更合理。n50年來(lái)至今其抗菌特點(diǎn)仍顯著。年前，發(fā)現(xiàn)并提取了萬(wàn)古霉素1958年禮來(lái)科學(xué)家Kornfel

5、d歷盡艱辛在印尼婆羅洲熱帶叢林的土壤中找到一種“放線菌”發(fā)酵后提取了萬(wàn)古霉素所有金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素仍保持所有金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素仍保持100%敏感率敏感率2007年ZAAPS細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果Jones RN ,Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program(2007) for Linezolid resistance: results from 5591 Gram-Positive clinical isolates in 23 countries.Diagnostic Microbiology and Infecti

6、ous Disease 2009, 64:191-201.敏感率%國(guó)內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素保持國(guó)內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素保持 敏感率敏感率2008年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果(n=3525)(n=2313)耐藥金葡菌敏感率 (%)汪復(fù),朱德妹,胡付品等. 2008年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè).中國(guó)感染與化療雜志 2009, 9(5):321-329.國(guó)內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素保持國(guó)內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素保持 敏感率敏感率全國(guó)主要抗生素對(duì)葡萄球菌屬敏感率監(jiān)測(cè) (Mohnarin) 2008(n=10409)(n=5981)肖永紅，王 進(jìn)，趙彩云等，20062007年Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè),

7、中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2008,18(8):1051-1056穩(wěn)可信上市穩(wěn)可信上市 年全球僅出現(xiàn)年全球僅出現(xiàn) 株耐藥株耐藥1997年日本首先報(bào)告了對(duì)萬(wàn)古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌(VISA)12002年07年在北美地區(qū)先后共確定9株耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)2我國(guó)尚無(wú)報(bào)道1, Chemother JA, Hiramatsu K, Janaki H. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility.1997,40:135-1362, Finks

8、 J, Wells E, Dyke TL,et al. Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus ,Michigan USA,2007.Emerging Infectiuos Diseases 2009, 15(6):943-945.重殺菌機(jī)制重殺菌機(jī)制相對(duì)于人工合成抗生素的單一抑菌機(jī)制萬(wàn)古霉素讓葡萄球菌更無(wú)從抵抗1. 影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性2. 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成3. 抑制細(xì)菌漿內(nèi)RNA合成123MDRSP=多藥耐藥菌株,MRSH=溶血性葡萄球菌實(shí)用抗感染治療學(xué)第一版 汪復(fù)、張嬰元主編，第九章 多肽類(lèi)抗生素：pp281, pp284.重殺菌機(jī)制賦

9、予萬(wàn)古霉素持久不變的敏感率重殺菌機(jī)制賦予萬(wàn)古霉素持久不變的敏感率同屬糖肽類(lèi)抗生素葡萄球菌的敏感率有顯著不同 (RESIST研究1)MRSH (n=257)MSSH (n=13)萬(wàn)古霉素三重殺菌機(jī)制2替考拉寧單純作用于細(xì)胞壁2作用機(jī)制不同敏感率%敏感率%1. Sanches IS ,Mato R,Lencastre HD, et al. Patterns of multidrug resistance among Methicillin Resistant Hospital Isolates of Coagulase-Positive and Coagulase-Negative Staphyl

10、ococci Colleted in the International Muticenter Study RESIST in 1997 and 1998. Microbial Drug Resistance 2000,6(3):199-211.2. 實(shí)用抗感染治療學(xué)第一版 汪復(fù)、張嬰元主編,第九章 多肽類(lèi)抗生素：pp281, pp284.利奈唑胺目前的利奈唑胺目前的MIC分布情況圖分布情況圖220004008001200160020001248利奈唑胺MIC (g/ml)株數(shù) (N)6株4株2007年ZAAPS細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果1萬(wàn)古霉素對(duì)于金葡菌的MIC90僅為1mg

11、/LJones RN ,Kohno S, Ono Y, et al. ZAAPS International Surveillance Program(2007) for Linezolid resistance: results from 5591 Gram-Positive clinical isolates in 23 countries.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2009, 64:191-201.作用于核糖體作用于核糖體單一單一抑菌機(jī)制的抑菌機(jī)制的利奈唑胺的耐藥現(xiàn)狀利奈唑胺的耐藥現(xiàn)狀199199年出現(xiàn)耐年出現(xiàn)耐利奈唑胺

12、腸球利奈唑胺腸球菌菌(LRE)(LRE)2000年利年利奈唑胺上市奈唑胺上市20012001年利奈年利奈唑胺不敏感唑胺不敏感的金葡菌的金葡菌2005年美國(guó)年美國(guó)某某ICU出現(xiàn)出現(xiàn)LRCNS爆發(fā)爆發(fā)利奈唑胺驚人的耐藥現(xiàn)狀利奈唑胺驚人的耐藥現(xiàn)狀1、Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:10105 2、Lancet. 2001 Jul 21;358(9277):207-8. Linezolid resistance in a clinical isolate of

13、Staphylococcus aureus. 3、Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus StrainInfection 2008; 8587利奈唑胺耐藥由核糖體靶位改變介導(dǎo)利奈唑胺耐藥由核糖體靶位改變介導(dǎo)利奈唑胺的耐藥表現(xiàn)為利奈唑胺的耐藥表現(xiàn)為23S rRNA V domain 的的點(diǎn)突變，例如以下點(diǎn)突變導(dǎo)致腸球菌、金葡菌以及點(diǎn)突變，例如以下點(diǎn)突變導(dǎo)致腸球菌、金葡菌以及凝固酶因陰性葡萄球菌對(duì)利奈唑胺出現(xiàn)耐藥的報(bào)道：凝固酶因陰性葡萄球菌對(duì)利奈唑胺出現(xiàn)耐藥的報(bào)道： 23S

14、 rRNA V domain 2576 GU 2447 G U 2512 C U2513 G U2610 C G2505 G A1.Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004,39:101010152.Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G et al.Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001,358:2072083.Potoski

15、 BA., Adams J. Clarke L.et al.Epidemiological Profile of Linezolid-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006,43:165171重殺菌機(jī)制賦予萬(wàn)古霉素持久不變的敏感率重殺菌機(jī)制賦予萬(wàn)古霉素持久不變的敏感率同屬糖肽類(lèi)抗生素葡萄球菌的敏感率有顯著不同 (RESIST研究1)MRSH (n=257)MSSH (n=13)萬(wàn)古霉素三重殺菌機(jī)制2替考拉寧單純作用于細(xì)胞壁2作用機(jī)制不同敏感率%敏感率%1. Sanches IS

16、,Mato R,Lencastre HD, et al. Patterns of multidrug resistance among Methicillin Resistant Hospital Isolates of Coagulase-Positive and Coagulase-Negative Staphylococci Colleted in the International Muticenter Study RESIST in 1997 and 1998. Microbial Drug Resistance 2000,6(3):199-211.2. 實(shí)用抗感染治療學(xué)第一版 汪復(fù)

17、、張嬰元主編,第九章 多肽類(lèi)抗生素：pp281, pp284.萬(wàn)古霉素三重殺菌機(jī)制萬(wàn)古霉素三重殺菌機(jī)制作用作用機(jī)制的機(jī)制的不同不同MSSHMRSH替考拉寧單純作用于細(xì)胞壁替考拉寧單純作用于細(xì)胞壁汪復(fù)，張嬰元，實(shí)用抗感染治療學(xué)，第一版，汪復(fù)，張嬰元，實(shí)用抗感染治療學(xué)，第一版，P377，P381RESIST研究研究RESIST研究研究三重殺菌機(jī)制三重殺菌機(jī)制賦予萬(wàn)古霉素持久不變的敏感率賦予萬(wàn)古霉素持久不變的敏感率葡萄球菌對(duì)同屬糖肽類(lèi)抗生素的耐藥率有顯著不同葡萄球菌對(duì)同屬糖肽類(lèi)抗生素的耐藥率有顯著不同n糖肽類(lèi)抗生素糖肽類(lèi)抗生素n臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用n嚴(yán)重陽(yáng)性球菌感染嚴(yán)重陽(yáng)性球菌感染n對(duì)其它抗生素耐藥對(duì)其

18、它抗生素耐藥,諸如諸如MRSn對(duì)氨芐西林耐藥腸球菌對(duì)氨芐西林耐藥腸球菌n對(duì)青霉素過(guò)敏患者敏感陽(yáng)性球菌感染對(duì)青霉素過(guò)敏患者敏感陽(yáng)性球菌感染n藥效學(xué)特征藥效學(xué)特征n殺菌劑作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成殺菌劑作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成n時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性n對(duì)部分腸球菌對(duì)部分腸球菌MIC值較高值較高,表現(xiàn)為抑菌作用表現(xiàn)為抑菌作用萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素PK與與PD（一）（一）nPK/PD分類(lèi)：兼具時(shí)間依賴性與濃度依賴性雙分類(lèi)：兼具時(shí)間依賴性與濃度依賴性雙重特微重特微n萬(wàn)古霉素血藥濃度要求萬(wàn)古霉素血藥濃度要求峰濃峰濃20-40ug/ml谷濃谷濃10-15ug/ml最佳殺菌效應(yīng)應(yīng)為最佳殺菌效應(yīng)應(yīng)為MIC3-5倍倍n單次給藥間隔

19、單次給藥間隔TMIC或或T3MIC以上時(shí)間應(yīng)以上時(shí)間應(yīng)40%萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素PK與與PD（二）（二）以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注結(jié)束即刻峰濃60ug/ml 2hr后峰濃 25ug/ml計(jì)1.0g q12h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素PK與與PD（三）（三）以以t1/2 6hr 0.5g 滴注滴注 30分滴注結(jié)束即刻峰濃分滴注結(jié)束即刻峰濃33ug/ml 6hr后峰濃后峰濃 2.8ug/ml計(jì)計(jì)0.5g q8h MIC值TMIC

20、T3MIC0.5100%100%1.0100% 62.5%1.5100%50%2.0100%萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素PK與與PD（四）（四）從萬(wàn)古霉素從萬(wàn)古霉素PK與與PD關(guān)系知萬(wàn)古霉素可采關(guān)系知萬(wàn)古霉素可采用用0.5g q8h 或或1.0g q12h 給藥完全可以給藥完全可以達(dá)到治療學(xué)要求達(dá)到治療學(xué)要求臨床推薦：臨床推薦： 1.0g q12h 爭(zhēng)議：是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行爭(zhēng)議：是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行TDM？n適用于接受大劑量治療以持續(xù)維持谷濃度在適用于接受大劑量治療以持續(xù)維持谷濃度在15-20mg/L15-20mg/Ln具有發(fā)生腎毒性危險(xiǎn)具有發(fā)生腎毒性危險(xiǎn)( (如低灌注或合用藥物）的患者如低灌注或合用藥物）的患者

21、n對(duì)于腎功能不穩(wěn)定（腎功能惡化或顯著改善）的患者和對(duì)于腎功能不穩(wěn)定（腎功能惡化或顯著改善）的患者和接受長(zhǎng)期治療（接受長(zhǎng)期治療（7-147-14天）的患者，推薦天）的患者，推薦TDMTDMn老年患者可酌情監(jiān)測(cè)老年患者可酌情監(jiān)測(cè)n短期治療或低強(qiáng)度治療（目標(biāo)谷濃度短期治療或低強(qiáng)度治療（目標(biāo)谷濃度15mg/L15mg/L）的患者）的患者，無(wú)需監(jiān)測(cè)，無(wú)需監(jiān)測(cè) 如何看待如何看待“組織濃度高組織濃度高”與與“臨床療效臨床療效”的關(guān)系？的關(guān)系？u從從藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)看組織濃度藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)看組織濃度u從臨床療效看組織濃度從臨床療效看組織濃度u決定抗生素療效最重要的因素是抗菌活性決定抗生素療效最重要的

22、因素是抗菌活性1、從藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)看組織濃度、從藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)看組織濃度時(shí)間依賴性的抗生素時(shí)間依賴性的抗生素（短抗生素后效應(yīng)）（短抗生素后效應(yīng)）時(shí)間依賴性的抗生素時(shí)間依賴性的抗生素（長(zhǎng)抗生素后效應(yīng)）（長(zhǎng)抗生素后效應(yīng)）濃度依賴性的抗生素濃度依賴性的抗生素1、從藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)看組織濃度、從藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)看組織濃度n利奈唑胺以及萬(wàn)古霉素均屬于利奈唑胺以及萬(wàn)古霉素均屬于時(shí)間依賴性的藥物時(shí)間依賴性的藥物1。n對(duì)于時(shí)間依賴性的藥物而言，對(duì)于時(shí)間依賴性的藥物而言，維持在有效濃度上的時(shí)間長(zhǎng)短維持在有效濃度上的時(shí)間長(zhǎng)短是決定時(shí)是決定時(shí)間依賴性藥物臨床療效的間依賴性藥物臨床療效的關(guān)鍵因素關(guān)

23、鍵因素，而不是決定于濃度的高峰。，而不是決定于濃度的高峰。n濃度越高臨床療效越好濃度越高臨床療效越好，這，這是濃度依賴性藥物的特點(diǎn)是濃度依賴性藥物的特點(diǎn)，但很可惜利奈，但很可惜利奈唑胺是一個(gè)時(shí)間依賴的抗生素，而非濃度依賴性的抗生素，包括萬(wàn)古唑胺是一個(gè)時(shí)間依賴的抗生素，而非濃度依賴性的抗生素，包括萬(wàn)古霉素也是如此。霉素也是如此。n因此采用濃度指標(biāo)去衡量時(shí)間依賴性藥物的優(yōu)劣是十分不科學(xué)的。因此采用濃度指標(biāo)去衡量時(shí)間依賴性藥物的優(yōu)劣是十分不科學(xué)的。2、從臨床療效看組織濃度、從臨床療效看組織濃度n組織濃度必須為其帶來(lái)臨床療效的優(yōu)勢(shì)才能顯現(xiàn)其價(jià)值。組織濃度必須為其帶來(lái)臨床療效的優(yōu)勢(shì)才能顯現(xiàn)其價(jià)值。n評(píng)價(jià)

24、抗生素臨床療效的指標(biāo)包括：評(píng)價(jià)抗生素臨床療效的指標(biāo)包括：n臨床有效率臨床有效率n細(xì)菌清除率（包括細(xì)菌清除率（包括MRSA以及腸球菌等細(xì)菌的清除率）以及腸球菌等細(xì)菌的清除率）n起效時(shí)間起效時(shí)間n從上述任何一項(xiàng)療效判斷指標(biāo)來(lái)看，利奈唑胺并沒(méi)有超越萬(wàn)古從上述任何一項(xiàng)療效判斷指標(biāo)來(lái)看，利奈唑胺并沒(méi)有超越萬(wàn)古霉素，其組織濃度并未為其帶來(lái)任何價(jià)值和優(yōu)勢(shì)。霉素，其組織濃度并未為其帶來(lái)任何價(jià)值和優(yōu)勢(shì)。薈萃分析顯示斯沃治療肺炎的療效并沒(méi)有超越糖肽類(lèi)，薈萃分析顯示斯沃治療肺炎的療效并沒(méi)有超越糖肽類(lèi)，其肺部組織濃度并未帶來(lái)額外臨床獲益。其肺部組織濃度并未帶來(lái)額外臨床獲益。Falagas ME,Siempos II,

25、Vardakas KZ.Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections:meta-analysis of randomised controlled trials J.Lancet Infect Dis,2008,8(1):53-66有利于利奈唑胺有利于利奈唑胺有利于糖肽類(lèi)有利于糖肽類(lèi)2、從臨床療效看組織濃度、從臨床療效看組織濃度薈萃分析顯示利奈唑胺對(duì)于薈萃分析顯示利奈唑胺對(duì)于MRSA 以及腸球菌的細(xì)菌清除率并未超越萬(wàn)古霉以及腸球菌的細(xì)菌清除率并未超

26、越萬(wàn)古霉素，素，其肺部組織濃度并未帶來(lái)額外臨床獲益。其肺部組織濃度并未帶來(lái)額外臨床獲益。Vancocinpro20100226萬(wàn)古霉素治療萬(wàn)古霉素治療MRSA起效時(shí)間未被超越起效時(shí)間未被超越萬(wàn)古霉素1g q12h，7-21天(n=61),利奈唑胺600mg q12h，7-21天(n=57),*退熱定義為體溫完全恢復(fù)正常時(shí)間 (天)P=0.2057P=0.1760P=0.6149Http://documents/company-study_1864_0.pdfVancocinpro201002262、從臨床療效看組織濃度、從臨床療效看組織濃

27、度3、決定抗生素療效最重要的因素抗菌活性、決定抗生素療效最重要的因素抗菌活性n該研究按照萬(wàn)古霉素該研究按照萬(wàn)古霉素(1g q12h)以及利奈唑胺以及利奈唑胺(600mg q12h)的推薦劑的推薦劑量下所能達(dá)到的藥代動(dòng)力學(xué)制作感染模型來(lái)比較二者的抗菌活性。量下所能達(dá)到的藥代動(dòng)力學(xué)制作感染模型來(lái)比較二者的抗菌活性。3、決定抗生素療效最重要的因素抗菌活性、決定抗生素療效最重要的因素抗菌活性結(jié)果顯示對(duì)于結(jié)果顯示對(duì)于MSSA感染，萬(wàn)古霉素的殺菌作用能維持長(zhǎng)達(dá)感染，萬(wàn)古霉素的殺菌作用能維持長(zhǎng)達(dá)32小時(shí)，而利奈唑胺始終只能小時(shí)，而利奈唑胺始終只能起到抑菌細(xì)菌的作用。起到抑菌細(xì)菌的作用。細(xì)菌數(shù)量變化log10

28、 CFU/mlMSSA感染模型感染模型不同抗生素治療后細(xì)菌菌落數(shù)量變化對(duì)照不同抗生素治療后細(xì)菌菌落數(shù)量變化對(duì)照空白對(duì)照空白對(duì)照兩者細(xì)菌數(shù)兩者細(xì)菌數(shù)量減少幅度量減少幅度差異顯著差異顯著結(jié)果顯示對(duì)于結(jié)果顯示對(duì)于MRSA感染，萬(wàn)古霉素的殺菌作用能維持長(zhǎng)達(dá)感染，萬(wàn)古霉素的殺菌作用能維持長(zhǎng)達(dá)32小時(shí)，而利奈唑胺小時(shí)，而利奈唑胺始終只能起到抑菌細(xì)菌的作用。始終只能起到抑菌細(xì)菌的作用。3、決定抗生素療效最重要的因素抗菌活性、決定抗生素療效最重要的因素抗菌活性細(xì)菌數(shù)量變化log10 CFU/mlMRSA感染模型感染模型不同抗生素治療后細(xì)菌數(shù)量變化對(duì)照不同抗生素治療后細(xì)菌數(shù)量變化對(duì)照空白對(duì)照兩者細(xì)菌數(shù)兩者細(xì)菌數(shù)

29、量減少幅度量減少幅度差異顯著差異顯著為什么在重癥或復(fù)雜性感染中推薦的都是殺菌劑？為什么在重癥或復(fù)雜性感染中推薦的都是殺菌劑？n短程預(yù)防用藥短程預(yù)防用藥n感染性心內(nèi)膜炎感染性心內(nèi)膜炎n免疫缺陷者或粒細(xì)胞減少者的各種嚴(yán)重感染免疫缺陷者或粒細(xì)胞減少者的各種嚴(yán)重感染n老年患者老年患者n中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染n急性腎盂腎炎合并以下情況者：老年患者、合并血流感染急性腎盂腎炎合并以下情況者：老年患者、合并血流感染、全身中毒癥狀明顯的患者、全身中毒癥狀明顯的患者汪復(fù)，張嬰元，實(shí)用抗感染治療學(xué)，第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P788推薦殺菌劑理由是推薦殺菌劑理

30、由是n感染性心內(nèi)膜炎的病原菌深藏贅生物內(nèi)，血中必須有較高的藥感染性心內(nèi)膜炎的病原菌深藏贅生物內(nèi)，血中必須有較高的藥物濃度才能滲入贅生物而發(fā)揮作用，因此宜采用殺菌劑。應(yīng)用物濃度才能滲入贅生物而發(fā)揮作用，因此宜采用殺菌劑。應(yīng)用青霉素和氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合如療效不理想，宜改用萬(wàn)古霉素。青霉素和氨基糖苷類(lèi)聯(lián)合如療效不理想，宜改用萬(wàn)古霉素。n老年人由于免疫功能低下和組織器官功能退化，病灶內(nèi)細(xì)菌的老年人由于免疫功能低下和組織器官功能退化，病灶內(nèi)細(xì)菌的清除更有賴于抗菌藥物的殺菌作用。清除更有賴于抗菌藥物的殺菌作用。n中樞神經(jīng)系統(tǒng)為人體防御功能的薄弱區(qū)域，白細(xì)胞數(shù)少，體液中樞神經(jīng)系統(tǒng)為人體防御功能的薄弱區(qū)域，白細(xì)胞

31、數(shù)少，體液免疫和細(xì)胞免疫功能顯著低下，切缺乏特異抗體，因此腦膜炎免疫和細(xì)胞免疫功能顯著低下，切缺乏特異抗體，因此腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染需要采用殺菌劑治療。等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染需要采用殺菌劑治療。汪復(fù)，張嬰元，實(shí)用抗感染治療學(xué)，第一版，P135，P170，P613如何客觀看待萬(wàn)古的腎毒性如何客觀看待萬(wàn)古的腎毒性萬(wàn)古霉素的腎毒性萬(wàn)古霉素的腎毒性n單用很少發(fā)生，一般發(fā)生于與具腎毒性藥物合用時(shí)，或患者單用很少發(fā)生，一般發(fā)生于與具腎毒性藥物合用時(shí)，或患者原有腎臟疾病或是劑量過(guò)大，血藥谷濃度增高原有腎臟疾病或是劑量過(guò)大，血藥谷濃度增高n癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增

32、高n中斷治療后、可恢復(fù)，故損害是可逆的中斷治療后、可恢復(fù)，故損害是可逆的n發(fā)生率與年齡有關(guān)，隨年齡增大，發(fā)生率增高發(fā)生率與年齡有關(guān)，隨年齡增大，發(fā)生率增高n19981998年年EltingElting報(bào)導(dǎo)報(bào)導(dǎo)726726例癌癥患者應(yīng)用本品后例癌癥患者應(yīng)用本品后17%17%（127127例）例）產(chǎn)生腎毒性，其發(fā)生與是否應(yīng)用其它腎毒性藥物及年齡有關(guān)產(chǎn)生腎毒性，其發(fā)生與是否應(yīng)用其它腎毒性藥物及年齡有關(guān)藥物性腎損害的常見(jiàn)臨床類(lèi)型及其引發(fā)藥物藥物性腎損害的常見(jiàn)臨床類(lèi)型及其引發(fā)藥物 萬(wàn)古霉素治療數(shù)天后，至少連續(xù)萬(wàn)古霉素治療數(shù)天后，至少連續(xù)2-3 次測(cè)定血清肌酐濃次測(cè)定血清肌酐濃度都升高：度都升高：與基線值

33、相比升高與基線值相比升高0.5 mg/dL 或與基線值相比增加或與基線值相比增加50%以幅度大者為準(zhǔn)以幅度大者為準(zhǔn)汪復(fù)，張嬰元等，實(shí)用抗感染治療學(xué)，第一版，P379萬(wàn)古霉素為何給人留萬(wàn)古霉素為何給人留下腎毒性的印象？下腎毒性的印象？早年萬(wàn)古霉素的制劑含有較多雜質(zhì)，早年萬(wàn)古霉素的制劑含有較多雜質(zhì)，不良反應(yīng)發(fā)生率較高不良反應(yīng)發(fā)生率較高既往研究及臨床用藥常常合并使用既往研究及臨床用藥常常合并使用氨基糖苷類(lèi)、速尿等腎毒性藥物氨基糖苷類(lèi)、速尿等腎毒性藥物臨床研究常合并使用腎毒性藥物、臨床研究常合并使用腎毒性藥物、文章研究方法本身存在很多缺陷文章研究方法本身存在很多缺陷還萬(wàn)古霉素還萬(wàn)古霉素真實(shí)的面貌！真實(shí)

34、的面貌！目前使用的制劑純度高達(dá)目前使用的制劑純度高達(dá)95%，不良反應(yīng)尤其腎毒性輕微不良反應(yīng)尤其腎毒性輕微單藥治療腎毒性的發(fā)生率僅略高于單藥治療腎毒性的發(fā)生率僅略高于其他認(rèn)為沒(méi)有腎毒性的抗菌藥其他認(rèn)為沒(méi)有腎毒性的抗菌藥(0-7%)所有動(dòng)物試驗(yàn)從未報(bào)道腎毒性，人所有動(dòng)物試驗(yàn)從未報(bào)道腎毒性，人體酶學(xué)試驗(yàn)也從未顯示萬(wàn)古霉素對(duì)體酶學(xué)試驗(yàn)也從未顯示萬(wàn)古霉素對(duì)腎有任何影響腎有任何影響萬(wàn)古霉素純度提高，腎毒性發(fā)生率大大減少萬(wàn)古霉素純度提高，腎毒性發(fā)生率大大減少 1.Rybak M, Lomaest o B,Rotschafer JC,et al. Therapeutic monitory of vancomy

35、cin in adult patients: A consensus review of the ASHP, IDSA and the SIDP.Am J Health-Syst Pharm 2009, 66:82-98.2.林東昉、吳菊芳、張嬰元等。利奈唑胺與萬(wàn)古霉素治療革蘭陽(yáng)性菌感染的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)。中國(guó)感染與化療雜志2009,9(1):10-173.Stevens D.L. Herr D, Lampiris H,et al.Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Sta

36、phylococcus aureus Infections. Clinical Infectious Diseases 2002, 34:1481904.Abad F, CalboF, Zapater P,et al. Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents ,2000,15:65715.Downs NJ, Robert E. Neihart, MD, Jean

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