肝動(dòng)脈化療栓塞在原發(fā)性肝癌治療中的地位和作用

1、    肝動(dòng)脈化療栓塞在原發(fā)性肝癌 治療中的地位和作用        原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，至今，肝切除仍是HCC的最佳治療方法。雖然近10年來(lái)利用超聲和甲胎蛋白(AFP)對(duì)高危人群的普查，小肝癌檢出率有所提高，但總的手術(shù)切除率仍不超過(guò)30%1。大部分病人在診斷確立時(shí)，由于受腫瘤的大小、部位以及肝臟的基本病變、肝功能狀況、肝臟儲(chǔ)備功能和病人的全身疾病的影響，不能耐受手術(shù)切除。此時(shí)，姑息

2、性治療方法就成為治療HCC的重要手段。在眾多的姑息療法中，肝動(dòng)脈化療栓塞(hepatic arterial chemoembolization, HACE)是最有效的治療方法之一。自從1975年Goldstain等2首先報(bào)道經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞術(shù)(transcatheter arterial embolization, TAE)治療肝臟惡性腫瘤以來(lái)，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)在全球廣泛應(yīng)用。但是，對(duì)TACE治療HCC的療效、病例的選擇、實(shí)施的時(shí)機(jī)等，目前仍有不同看法。作者根據(jù)中山醫(yī)科大學(xué)的臨床經(jīng)驗(yàn)，將如何合理

3、應(yīng)用TACE，以取得更好治療效果進(jìn)行討論。一、TACE的理論依據(jù)1.HCC的血供：正常肝臟的血供25%來(lái)自于肝動(dòng)脈，75%來(lái)自于門靜脈。Breedis等3(1954)發(fā)現(xiàn)肝癌的血供主要來(lái)源于肝動(dòng)脈，只要阻斷了肝動(dòng)脈的血流，可使腫瘤缺血壞死而產(chǎn)生治療作用。Gelin等4(1968)證實(shí)肝動(dòng)脈結(jié)扎后，腫瘤血供減少90%而肝臟缺血只減少30%-40%，表明治療腫瘤的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)對(duì)肝臟的損害。臨床大量血管造影材料表明，直徑大于2 cm的HCC，除少數(shù)彌漫型或硬化小結(jié)節(jié)型(約占5%-7%)外，幾乎均為肝動(dòng)脈供血的多血供型。多血供型HCC的肝動(dòng)脈擴(kuò)張，肝固有動(dòng)脈平均直徑可達(dá)6.6 mm，出現(xiàn)腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈(

4、feeding artery, FA)，F(xiàn)A分成多支進(jìn)入腫瘤，形成新生腫瘤血管，這些血管粗細(xì)不一，排列零亂，末梢成囊性擴(kuò)張，并出現(xiàn)肝動(dòng)脈-門靜脈分流或肝動(dòng)靜脈瘺5，故行肝動(dòng)脈結(jié)扎或栓塞，可引起大部分多血供腫瘤的瘤體缺血、壞死。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)大部分HCC結(jié)節(jié)受肝動(dòng)脈和門靜脈的雙重血供、壞死，門靜脈分支多在腫瘤的周邊，而肝動(dòng)脈則直接深入到腫瘤中心，在兩者之間有細(xì)小的吻合支形成5。由于腫瘤血管的差異性、腫瘤血供的特點(diǎn)以及栓塞后引起的肝動(dòng)脈-門靜脈間交通支開放6，只有極少數(shù)HCC行TACE治療后可獲得完全壞死，絕大部分在腫瘤周邊、腫瘤包膜下及包膜內(nèi)顯微鏡下可見(jiàn)存活的肝癌細(xì)胞。對(duì)門靜脈癌栓的血供研究表

5、明，癌栓全部由門靜脈或肝動(dòng)脈供血分別占1/2及1/3，其余具有雙重血供5，故TACE對(duì)大部分門靜脈癌栓治療無(wú)效。2.栓塞劑及化療藥物的選擇：傳統(tǒng)上用于TACE的栓塞劑主要有：明膠海綿、鋼圈、TH膠、微球、碘油等。目前，臨床上最常使用超液化碘油(Lipiodol)。碘油為末梢型栓塞劑，可栓塞腫瘤的末梢血管，并停留在相應(yīng)的血管內(nèi)，形成持久的栓塞作用，可防止側(cè)支循環(huán)的形成。光鏡和電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，碘油大部分以顆粒的形式存在于癌細(xì)胞有胞漿甚至胞核內(nèi)，使癌細(xì)胞壞死7。由于腫瘤多耐藥基因(multiple drug resistance, MDR)的存在，HCC系統(tǒng)化療效果差，總的反應(yīng)率不超過(guò)10%，且副作用

6、大8。但當(dāng)聯(lián)合TAE局部用藥時(shí)，化療藥物混在碘油微粒內(nèi)，使藥物的治療部位濃度提高。藥代動(dòng)力學(xué)研究證明，經(jīng)肝動(dòng)脈給藥時(shí)肝內(nèi)的藥物濃度為靜脈給藥的(2-22)倍，肝中藥物濃度為全身的(100-400)倍，而藥物與血漿蛋白的結(jié)合量明顯減少，因此可提高療效，減少副作用9。臨床應(yīng)用于TACE的藥物有：5-FU、多柔比星(阿霉素)、絲裂霉素、柔紅霉素、順鉑等，一般都使用聯(lián)合用藥，如以5-FU為基礎(chǔ)，加用其他一種或兩種藥物，或以多柔比星為基礎(chǔ)加用另一種藥物，可獲得大于30%的反應(yīng)率8。文獻(xiàn)報(bào)道一種新藥：CB3717(quinozoline antifolate)，二期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明HCC治療反應(yīng)率可達(dá)50

7、%8。3.栓塞的方法：常用的方法有：中心栓塞、末梢栓塞、葉/段或亞段超選擇栓塞、側(cè)支栓塞、肝動(dòng)脈-門靜脈聯(lián)合栓塞等。理想的栓塞方法應(yīng)是僅栓塞腫瘤血管的肝段/亞段甚至腫瘤供血血管的超選擇栓塞。近年不少報(bào)道使用小口徑的導(dǎo)管，使TACE對(duì)非腫瘤肝的損害減低到最小，從而減少并發(fā)癥、增加安全性和提高療效10。使用栓塞劑最為有效的是“夾心”栓塞法，常用的模式為碘油-化療藥物栓塞后，再用明膠海綿栓塞主干。二、TACE的臨床應(yīng)用狀況目前我國(guó)TACE的臨床應(yīng)用，存在以下幾個(gè)問(wèn)題：(1)應(yīng)用指征不明確，有濫用的趨勢(shì)。表現(xiàn)在：對(duì)所有HCC病人，不論是否可一期切除，一律先行TACE；對(duì)于肝功能不良(如Child C級(jí)

8、)的病人亦行TACE，從而使病人肝功能急劇惡化，甚至造成病人的死亡。(2)對(duì)“不可切除”概念的理解目前尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有相當(dāng)大的主觀性，缺乏明確的客觀指標(biāo)，從而使一些可能切除的HCC，誤認(rèn)為不能切除，而作TACE治療。(3)接受TACE的病例，大多數(shù)術(shù)前均缺乏病理診斷，臨床上將如肝海綿狀血管瘤、結(jié)節(jié)樣增生等良性病變誤診為HCC而行TACE的例子屢見(jiàn)不鮮，從而造成對(duì)評(píng)價(jià)TACE的臨床療效有很大的誤差，使對(duì)TACE的治療觀點(diǎn)有所偏頗。至于如何正確取用TACE，我們有以下意見(jiàn)。1.可切除HCC術(shù)前TACE的療效評(píng)價(jià)：有作者認(rèn)為，術(shù)前行TACE，可使腫瘤體積縮小，減少術(shù)中出血量，減少術(shù)中因擠壓而造成的

9、癌細(xì)胞播散，從而主張對(duì)HCC病人，術(shù)前常規(guī)行TACE11。但是，大量臨床資料研究表明，對(duì)可切除的HCC術(shù)前行TACE，病人的生存率無(wú)明顯提高，甚至反而降低；術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率亦無(wú)明顯降低，甚至?xí)共∏檠诱`，使本來(lái)可切除的HCC，由于耽誤了時(shí)間，反而不能切除12，13。1995年Wu等14報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究，將52例可切除的HCC隨機(jī)分為兩組，A組為術(shù)前行(1-5)次TACE后手術(shù)切除，B組為診斷成立后即行手術(shù)切除。結(jié)果表明，兩組術(shù)中出血量、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)死亡率差異無(wú)顯著意義，術(shù)后無(wú)瘤生存率(disease-free survival rate)差異亦無(wú)顯著意義；但術(shù)中發(fā)現(xiàn)鄰近器官轉(zhuǎn)移

10、而被切除的發(fā)生率A組明顯高于B組，實(shí)際生存率(actual survival rate)A組明顯低于B組。中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院曾對(duì)從其他醫(yī)院轉(zhuǎn)送來(lái)的11例HCC病人進(jìn)行臨床回顧分析，此11例病人均為當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確定為“不可切除”性HCC，作過(guò)1至數(shù)次TACE后再轉(zhuǎn)送來(lái)我院尋求二期切除。入院后，我們對(duì)11例病人首次診斷時(shí)的資料(肝功能、B-US和CT片)進(jìn)行再估價(jià)，可明確判斷腫瘤當(dāng)時(shí)是可能切除的，但因病人行多次TACE而拖延了(2-14)個(gè)月時(shí)間，11例病人均出現(xiàn)腫瘤進(jìn)一步增大、肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，耽誤了治療。我們認(rèn)為，對(duì)可切除的HCC，在診斷成立后，應(yīng)盡快手術(shù)切除，術(shù)前TAC

11、E是不可取的，應(yīng)該避免。2.復(fù)發(fā)性肝癌和切除有困難的HCC的TACE治療：因HCC術(shù)后有極高的復(fù)發(fā)率，而復(fù)發(fā)性HCC的再手術(shù)切除的機(jī)會(huì)較少，此時(shí)TACE就成為重要的治療措施，且療效是肯定的。但若第一次術(shù)前曾行TACE，使肝動(dòng)脈閉塞，復(fù)發(fā)的結(jié)節(jié)的血供主要來(lái)自側(cè)支循環(huán)，再次行TACE就較為困難。從這觀點(diǎn)來(lái)看，術(shù)前TACE亦是無(wú)益的。對(duì)處于可切除與不可切除臨界的HCC，如位于中肝的大肝癌，與肝靜脈、下腔靜脈緊靠或粘連，肝癌的邊界不清楚或包膜不完整；或者雖然腫瘤可切除，但由于肝硬化嚴(yán)重，手術(shù)切除可引起肝功能衰竭者均可先作超選擇的TACE。此時(shí)TACE的作用在于使肝瘤縮小，與肝靜脈、下腔靜脈等重要血管的

12、分界更清楚，而且經(jīng)TACE后，腫瘤可形成一炎性包膜，使模糊的邊界變得清楚，便于手術(shù)切除；而對(duì)肝硬化嚴(yán)重者，TACE前后可給醫(yī)師有時(shí)間予充分護(hù)肝及支持治療，部分病人的非癌肝葉可以增生、加大，增強(qiáng)肝臟儲(chǔ)備功能，另一方面，腫瘤縮小后，可減少肝切除量，減少術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生。3.不可切除的中晚期HCC的TACE療效評(píng)價(jià)：對(duì)不可切除的中晚期HCC，TACE是治療的主要手段之一。其療效是肯定的，可明顯提高此期HCC病人的生存率15，16。近年來(lái)，隨著介入技術(shù)的進(jìn)步(如肝段、亞肝段、腫瘤供血血管的超選擇栓塞)、栓塞劑和化療藥物的發(fā)展，TACE的療效較前有所提高，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率亦有所減少。日本一組病例報(bào)道

13、，對(duì)不可切除的HCC行TACE后，(1，3，5)年生存率可達(dá)60%，25%，15%17。目前國(guó)內(nèi)最大宗的一組TACE病例(850例)報(bào)道，HCC經(jīng)TACE治療后，(1，2，3)年生存率為46.0%，11.8%，4.2%18。中晚期HCC經(jīng)TACE治療，使腫瘤發(fā)生不同程度的缺血壞死，瘤體縮小，部分病人可獲得二期切除的機(jī)會(huì)。影響腫瘤壞死的因素很多，如腫瘤血供的差異性、癌周邊部分的門靜脈供血的程度、介入的技術(shù)及時(shí)機(jī)的掌握、栓塞劑及抗癌藥的選擇等均對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。TACE的治療的局限性是它不能完全徹底殺滅腫瘤細(xì)胞。我們最近對(duì)經(jīng)TACE和未經(jīng)TACE的兩組肝癌切除標(biāo)本進(jìn)行了病理學(xué)和分子生物學(xué)的檢測(cè)，

14、發(fā)現(xiàn)經(jīng)TACE后，僅有5%左右病例的腫瘤完全壞死，其余95%的腫瘤包膜內(nèi)外均可見(jiàn)存活的癌細(xì)胞；經(jīng)TACE治療后，未壞死的腫瘤細(xì)胞大部分處于增殖活躍狀態(tài)，表現(xiàn)為PCNA指數(shù)增高，P53高表達(dá)13。故經(jīng)TACE治療后，對(duì)有手術(shù)切除指征的病人，應(yīng)及時(shí)行二期切除，否則腫瘤可在近期內(nèi)發(fā)生肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移。三、關(guān)于HCC的二期切除中晚期HCC經(jīng)TACE或其他介入治療后，由于腫瘤的縮小或肝功能的改善，使原來(lái)不能切除的病人獲得手術(shù)切除，但這部分病例不多，文獻(xiàn)報(bào)道HCC的二期切除率只有10%-20%19，20。我們的經(jīng)驗(yàn)與此大致相符。HCC二期切除的時(shí)機(jī)：HCC需經(jīng)幾次TACE治療和治療后間隔多長(zhǎng)時(shí)間再行肝切除為合適

15、?目前尚無(wú)定論。臨床觀察到對(duì)TACE治療有效的中晚期HCC，以首次TACE后腫瘤縮小的比例為最大，第二次TACE次之，而往后再行TACE即效果不明顯，甚至完全無(wú)效。而且，多次TACE治療后，肝動(dòng)脈血流明顯減少甚至閉塞，肝十二指腸韌帶粘連和增厚，肝臟周圍粘連嚴(yán)重，肝臟出現(xiàn)明顯的脂肪變性，從而增加手術(shù)難度，影響病人肝功能及對(duì)手術(shù)的耐受能力，對(duì)病人恢復(fù)不利。我們認(rèn)為，對(duì)TACE治療有效的中晚期HCC，TACE的次數(shù)最好不超過(guò)3次。至于手術(shù)切除距末次TACE的時(shí)間，文獻(xiàn)報(bào)道不一。Nagasue等21報(bào)道的平均間隔為130 d。Wu等14認(rèn)為，此時(shí)間間隔最小為4周，因?yàn)榇藭r(shí)肝和肝十二指腸韌帶由TACE產(chǎn)

16、生的炎癥水腫已明顯消退，解剖相對(duì)容易，術(shù)中出血減少，但若間隔太長(zhǎng)，腫瘤新生血管形成，腫瘤細(xì)胞可沿新生血管播散。由于每例病人對(duì)TACE的反應(yīng)不一，腫瘤縮小的速度及程度不一，病人肝儲(chǔ)備功能的差異，TACE后肝功能恢復(fù)也不一，此時(shí)應(yīng)權(quán)衡多方面的利弊，根據(jù)每例病人而定，當(dāng)腫瘤已縮小到最大程度，并達(dá)到可切除的條件，病人肝功能恢復(fù)良好，應(yīng)為較理想的手術(shù)探查時(shí)機(jī)。我們認(rèn)為此時(shí)間間隔以末次TACE后30-60 d為宜20。二期切除為中晚期HCC病人提供一個(gè)根治的機(jī)會(huì)，其治療效果可跟小肝癌媲美19。但由于TACE后會(huì)造成肝臟炎癥水腫及與附近器官粘連，肝門結(jié)構(gòu)甚至解剖不清，給手術(shù)帶來(lái)困難，可能會(huì)使手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)

17、中出血增多，或損傷周圍器官，病人經(jīng)多次TACE治療后，影響肝儲(chǔ)備功能，使病人術(shù)后恢復(fù)慢甚至出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥等不利因素。但術(shù)前作好充分準(zhǔn)備，術(shù)中仔細(xì)解剖，術(shù)后予積極的護(hù)肝治療和支持治療，上述不利因素應(yīng)可避免。綜上所述，全面正確地認(rèn)識(shí)TACE在治療HCC的地位與作用是十分重要的。TACE的治療是有效的，尤其對(duì)中晚期HCC的治療，療效是肯定的。但TACE畢竟是姑息性治療，臨床應(yīng)用要嚴(yán)格篩選病例，不能因片面強(qiáng)調(diào)其治療作用而濫用。我們認(rèn)為TACE首先應(yīng)排除其禁忌證包括嚴(yán)重的腹水、黃疸、門靜脈癌栓、全身性疾病等，適于作TACE的情況在于：(1)直徑大于8cm，經(jīng)預(yù)測(cè)肝臟儲(chǔ)備功能不能承受切除手術(shù)或肝腫瘤的解剖

18、部位難以采用一期切除者；(2)較多腫瘤結(jié)節(jié)分布于左、右肝或彌漫性肝癌；(3)肝癌合并其他疾病，不能耐受剖腹手術(shù)者；(4)復(fù)發(fā)性肝癌，呈多發(fā)性，病灶3個(gè)；(5)影像學(xué)像顯示腫瘤邊界不清、無(wú)明顯包膜者。隨著對(duì)HCC的早期診斷條件和技術(shù)的不斷發(fā)展，外科手術(shù)技巧及圍手術(shù)技巧的不斷進(jìn)步，對(duì)肝臟儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)手段及準(zhǔn)確性的不斷提高、圍手術(shù)期的處理不斷完善，肝癌的手術(shù)切除率也在不斷升高，手術(shù)死亡率、術(shù)后并發(fā)癥不斷下降。實(shí)際上“不能切除”的肝癌愈來(lái)愈少。本院外科1986年12月-1989年3月共收治肝癌255例，采用HAE治療占41.2%，而切除率只有21%，但1996年12月-1998年12月共收治肝癌30

19、1例，手術(shù)切除率為58.8%，而HAE包括手術(shù)中的肝動(dòng)脈栓塞(OAE)、皮下埋藏藥盒僅占17.3%。鑒于TACE有其局限性，絕不能代替手術(shù)切除，TACE亦不是唯一的姑息性治療手段，應(yīng)配合采取序貫的、綜合的療法，才能整體提高HCC的預(yù)后。作者單位：黃潔夫（510080廣州市，中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科）李紹強(qiáng)（510080廣州市，中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科）梁力建（510080廣州市，中山醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科）參考文獻(xiàn)：1Wu MC, Chen H. Hepatectomy for primary liver cancer in 1102 cases. Asia J Surg

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