7逆合成分析法與合成路線設(shè)計

1、第 6 章 逆合成分析法與合成路線設(shè)計20世紀(jì)60年代，Corey在總結(jié)前人和他自己成功合成多種復(fù)雜有機分子的基礎(chǔ)上，提出了合成路線設(shè)計及邏輯推理方法。創(chuàng)立了由合成目標(biāo)逆推到合成用起始原料的方法逆合成分析法。該方法現(xiàn)在已成為合成有機化合物特別是對復(fù)雜分子的合成具有獨特體系的有效方法。6.1 逆合成分析法1,2 逆合成分析法概念有機合成是利用一種或數(shù)種結(jié)構(gòu)較簡單的原料經(jīng)一步或數(shù)步有機化學(xué)反應(yīng)得到既定目標(biāo)產(chǎn)物的過程。這一過程可用如下表示逆合成分析法是將合成目標(biāo)經(jīng)過多種逆合成操作轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)簡單的前體，再將前體按同樣方法進行簡化，反復(fù)進行直到得出與市售原料相同結(jié)構(gòu)為止。其整個過程可表示如下對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜

2、的化合物，可能有多個前體及多個前體的前體，因此產(chǎn)生多條逆合成路線(圖6-1)圖6-1 多路線逆合成分析示意圖圖中A、B、C可以是目標(biāo)分子的一級前體或另外的目標(biāo)結(jié)構(gòu)，E、F、G等為二級前體，其余類推。1合成子根據(jù)Corey的定義:合成子是指分子中可由相應(yīng)的合成操作生成該分子或用反向操作使其降解的結(jié)構(gòu)單元。一個合成子可以大到接近整個分子，也可以小到只含一個氫原子。分子的合成子數(shù)量和種類越多，問題就越復(fù)雜。例如在這些結(jié)構(gòu)單元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因為(d)可以修飾為C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修飾為。識別這些有效合成子是特別重要的，因其與分子骨架的形成有直接關(guān)系

3、。而識別的依據(jù)是有關(guān)合成的知識和反應(yīng)，也就是說有效合成子的產(chǎn)生必須以某種合成的知識和反應(yīng)為依據(jù)。親電體和親核體相互作用可以形成碳-碳鍵，碳-雜原子鍵及環(huán)狀結(jié)構(gòu)等，從而建立起分子骨架。例如：若把上述反應(yīng)中的親電、親核體提出來，上述反應(yīng)便簡化為：再把上述式子反向，我們便得到將目標(biāo)分子簡化為親電體、親核體基本結(jié)構(gòu)單元的方法，從而也就產(chǎn)生了相應(yīng)的合成子。在這類合成子中，帶負電的稱為給予合成子(donor synthon)，簡稱為d合成子；帶正電的稱為接受合成子(acceptor synthon)，即a合成子。與合成子相應(yīng)的化合物或能起合成子作用的化合物稱為等價試劑。依照官能團和活性碳原子的相對位置將合

4、成子進行編號分類。如果官能團本身的碳原子C1具有活性，則該試劑為a1或d1合成子，如果a-碳原子C2是反應(yīng)中心，我們稱它為a2或d2合成子。如果b-碳原子C3是反應(yīng)部位，則相應(yīng)地稱為a3或d3合成子等等。官能團中電負性的雜原子也能與電子接受體合成子形成共價鍵，這種情況稱為d0合成子。沒有官能團的烷基合成子稱為烷基化合成子。常見合成子及其關(guān)系2如下表6-1 常見合成子和等價試劑合成子簡稱合成子等價試劑官能團d0CH3SCH3SHd1KCN-CºNCH3NO2d2CH3COOEt-COOEta0ÅPMe2Me2PCl-PMe2a1Me2COa2a3表6-2 a和d合成子轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換

5、類型化學(xué)反應(yīng)a1®d1(交換雜原子)a1®d1（加成）d2®a2（取代）構(gòu)建分子骨架除了親電體和親核體相互作用之外，還有自由基反應(yīng)和協(xié)同反應(yīng)，它們生成的產(chǎn)物可依據(jù)各自的反應(yīng)拆開成相應(yīng)的自由基合成子（r-合成子）和電中性非自由基合成子（e-合成子）。表6-3 g和e合成子合成子簡稱合成子反應(yīng)與試劑re2合成子產(chǎn)生的基本方法3逆合成轉(zhuǎn)變是產(chǎn)生合成子的基本方法。這一方法是將目標(biāo)分子通過一系列轉(zhuǎn)變操作加以簡化，每一步逆合成轉(zhuǎn)變都要求分子中存在一種關(guān)鍵性的子結(jié)構(gòu)單元，只有這種結(jié)構(gòu)單元存在或可以產(chǎn)生這種子結(jié)構(gòu)時，才能有效地使分子簡化，Corey將這種結(jié)構(gòu)稱為逆合成子(retr

6、on)。例如，當(dāng)進行醇醛轉(zhuǎn)變時要求分子中含有-C(OH)-C-CO-子結(jié)構(gòu)，下面是一個逆醇醛轉(zhuǎn)變的具體實例：上式中的雙箭頭表示逆合成轉(zhuǎn)變，和化學(xué)反應(yīng)中的單箭頭含義不同。常用的逆合成轉(zhuǎn)變法是切斷法(disconnection縮寫dis)。它是將目標(biāo)分子簡化最基本的方法。切斷后的碎片便成了各種合成子或等價試劑。究竟怎樣切斷，切斷成何種合成子，則要根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)，可能形成此鍵的化學(xué)反應(yīng)以及合成路線的可行性來決定。一個合理的切斷應(yīng)以相應(yīng)地合成反應(yīng)為依據(jù)，否則，這種切斷就不是有效切斷。逆合成分析法涉及如下基本知識。表6-4逆合成切斷變換類型目標(biāo)分子 合成子 試劑和反應(yīng)條件一基團切斷（異裂）逆-Grig

7、nard變換 二基團切斷（異裂）逆羥醛縮合變換二基團切斷（均裂）逆-偶姻變換電環(huán)化切斷逆-Diels-Alder變換虛線箭頭表示合成子與等價試劑之間的關(guān)系。表6-5逆合成連接變換類型目標(biāo)分子 試劑和反應(yīng)條件連接逆臭氧解變換重排逆Beckmann變換 Connections(連接)， Rarrangement（重排）表6-6逆合成轉(zhuǎn)換變換類型目標(biāo)分子 試劑和條件官能團互變（FGI）官能團引入（FGA）官能團除去（FGR） FGI (functional group intercovertion）, FGA (functional group addition) FGR (functional g

8、roup remove) 逆合成分析法雖然涉及如上方面，但并不意味著每一個目示分子的逆分析過程都涉及各個過程。例如，2-丁醇的兩種切斷轉(zhuǎn)變?nèi)缦滤镜谝环N切斷得到的原料來源方便，故稱為較優(yōu)路線。對于叔醇的切斷轉(zhuǎn)變：顯然，disb的逆合成路線比disa短，原料也比較容易得到，其相應(yīng)的合成路線為：6.1.2 逆合成分析法4將目標(biāo)分子通過一系列逆合成操作使得簡化，把簡化與合成這兩個相逆過程放在一起討論，可能會有利于直接理解簡化的依據(jù)，這對進行分子拆分的初學(xué)者是有益的。1.逆合成分析法的一般策略1)在不同部位將分子切斷對分子切斷部位的選擇是否合適，對合成的成敗有著決定性的影響。當(dāng)分子有一個以上可供切斷的

9、部位時，更多的情況是在某一部位切斷比在其它部位優(yōu)越，甚至還有這種情況，改在其它部位切斷會導(dǎo)致合成的失敗。因此，必須嘗試在不同部位將分子切斷，以便能從中選擇最合理的合成路線。例如： 顯然路線(b)優(yōu)于路線(a)在醇鈉存在下，烷基鹵會脫去鹵氫，其傾向是仲烷基鹵大于伯烷基鹵，因此應(yīng)選擇b處切斷。2)在逆合成轉(zhuǎn)變中將分子切斷有些目標(biāo)分子并不是直接由合成子構(gòu)成，合成子構(gòu)成的只是它的前體，而這個前體在形成后，又經(jīng)歷了不包括分子骨架增大的多種變化才成為目標(biāo)分子，因此，應(yīng)先將目標(biāo)分子變回到那個前體，然后再進行切斷。例如：注意頻哪醇重排前后結(jié)構(gòu)的變化：合成3)加入基團幫助切斷有些目標(biāo)分子要加入某些基團(或官能團

10、)才能切斷，從而找出正確的合成路線。例如這是一個惰性的目標(biāo)分子，當(dāng)在環(huán)己基中引入羥基后，便可進行下一步的切斷合成在進行逆合成轉(zhuǎn)變時，可以省去親核體和親電體過程，對逆合成轉(zhuǎn)變進一步簡化。合成在目標(biāo)分子中引入羥基幫助切斷：合成在目標(biāo)分子中引入酯基幫助切斷。例如，N-甲基哌啶酮的切斷利用Michael reaction進行合成。在目標(biāo)分子中引入?yún)㈡I幫助分析4)在雜原子兩側(cè)切斷碳原子與雜原子形成的鍵是極性共價鍵，一般可由親電體和親核體之間的反應(yīng)形成，對分子框架的建立及官能團的引入也可起指導(dǎo)作用，所以目標(biāo)分子中有雜原子時，可考慮選用這一策略。例如：丁烯二醇必須具有順式構(gòu)型，方可進一步切斷：合成合成有以下

11、兩種方法：方法一此法較成熟，但氯丙酮為催淚劑，操作不方便。方法二目標(biāo)物1-(2,6-二甲苯氧基)異丙胺鹽酸鹽是一種抗心律失常用藥。目標(biāo)分子中苯環(huán)上有三個吸電子基團，其氨基可由鹵代苯的親核取代反應(yīng)引入。在對氯三氟甲基苯中氯原子是第一類定位基，三氟甲基是強間位定位基，硝基可順利引入既定位置。經(jīng)鹵素交換反應(yīng)可將-CCl3轉(zhuǎn)變?yōu)镃F3，而CCl3可以從-CH3的徹底鹵代得到。甲基和三氯甲基是兩類不同性質(zhì)的定位基，因此要在甲基陛段引入對位氯原子。合成苯環(huán)側(cè)鏈氯代是自由基反應(yīng)。5)圍繞官能團處切斷，這是分子最活躍的地方。合成 合成 6)變不對稱分子為對稱分子某些目標(biāo)分子表面看起來是不對稱的，實際上是潛在的

12、對稱分子。例如：因為合成7）利用分子的對稱性進行切斷一些目標(biāo)分子常常含有一定的對稱因素，如對稱面、對稱中心等。在逆合成分析過程中，注意利用這些因素可以使問題簡化。如對顛茄酮的合成，考慮其對稱因素，在對其進行逆合成分析時成對地切斷一些對稱鍵，可得如下結(jié)果：這正是Robinson的合成方法。Corey在合成番木瓜堿時就利用了這一策略。番木瓜堿是一種具有藥理活性的大環(huán)內(nèi)酯類生物堿，利用其分子的對稱性切斷后得到兩個完全相同的前體番木瓜酸5。由番木瓜酸合成番木瓜堿是很方便的，成對切斷示意如下鷹爪豆堿的分子也具有對稱性，如果在中心的亞甲基上引入羰基，然后在兩側(cè)對稱地利用反Mannich切斷，便可將分子高度

13、簡化，反應(yīng)過程表示如下6這樣便推出了三種基本原料：哌啶、甲醛和丙酮，其合成反應(yīng)都是經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)(Standard)反應(yīng)，一般是容易實現(xiàn)的。從表面上看，普梅雷爾酮(Pummerers Ketone)分子中并不存在對稱因素，但經(jīng)切斷后得到的兩個自由基皆出自同一前體：Corey將其稱為潛對稱因素7。2幾種重要類型目標(biāo)化合物的簡化1) 羥基羰基化合物和, 不飽和化合物的切斷-羥基羰基化合物可用醇醛型縮合反應(yīng)來制備。只要我們注意其形成前后分子結(jié)構(gòu)的變化，就可以得出切斷的方法。凡 羥基醛酮切斷有如下規(guī)律：1)切斷, 鍵；2)切斷 C上的氧-氫鍵，OH中的氫變?yōu)?C上的氫；3) C和它上的OH中的氧變?yōu)轸驶?/p>

14、例如 羥基醛或酮易于脫水而成, 不飽和醛或酮。這種易于脫水的特性，是與 羥基醛或酮分子中 氫原子具有活潑性，以及脫水后形成共軛體系密切相關(guān)。據(jù)此，對, 不飽和羰基化合物可以如此切斷：對這類化合物有如下切斷規(guī)律：1)切斷, 烯鍵；2) C上加兩個氫；3) C上變?yōu)轸驶?。例如：對于類化合物的簡化，可根?jù)下列反應(yīng)予以切斷。-和-羥基酸受熱易脫水形成內(nèi)酯：當(dāng)-或-羥基酸的鈉鹽酸化時會自動形成內(nèi)酯，特別是前者。當(dāng)內(nèi)酯與過量強堿回流時，就轉(zhuǎn)變?yōu)樗岬膲A金屬鹽。據(jù)此，對上述內(nèi)酯就有切斷的辦法了：合成環(huán)化和脫羧自動發(fā)生。2)1,3-二羰基化合物的切斷1,3-二羰基化合物的制備，通常是用克萊森(Claisen)縮

15、合反應(yīng)。根據(jù)該縮合反應(yīng)的特點，可以做如下切斷。酯分子內(nèi)縮合叫狄克曼(Dieckmann)環(huán)化。不同酯間的縮合產(chǎn)物同樣能夠用切斷法對分子簡化。例如切斷a法合成切斷b法合成切斷合成：丙酮不能與草酸縮合，但草酸二乙酯卻能與丙酮發(fā)生Claisen反應(yīng),反應(yīng)如下 切斷合成3)1,5-二羰基化合物的切斷Michael縮合，也稱Michael反應(yīng)，是合成1,5-二羰基化合物的重要反應(yīng)，是含有活潑氫化合物在, 不飽和羰基化合物上的共軛加成反應(yīng)。可用通式表示如下從縮合前后分子結(jié)構(gòu)的變化可以看出，1,5-二羰基化合物可以在兩個不同的部位切斷：這樣對1，5-二羰基化合物就有通常的切斷辦法了。【例27】 合成5，5-

16、二甲基-1，3-環(huán)己二酮切斷合成【例28】 合成（10-甲基-D1,9,3,4-六氫-2-萘酮）切斷合成【例29】 合成1，4-二苯基-2，6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯。切斷合成4）1,4和1,6-二官能團化合物1,4-二官能團化合物的常見形式：，等。合成1,4-二官能團化合物一般采用a-溴代羰基化合物與烯醇類負離子的新核取代反應(yīng)，據(jù)此，我們就可以對1,4-二官能團化合物進行逆合成分析。由于溴乙酸乙酯中a-碳上的氫比環(huán)己酮中的a-碳上的氫具有更強的酸性，在醇鈉的作用下，溴乙酸乙酯負離子優(yōu)先形成，它作為親核試劑進攻環(huán)己酮上的羰基碳原子進行Darzen反應(yīng)，形成a，b-環(huán)氧酸酯，這不是我們所希望發(fā)

17、生的反應(yīng)。一個有效的合成目標(biāo)物方法是將環(huán)己酮變?yōu)橄┌?，進而合成所需的目標(biāo)化合物。這里，是烯胺進攻活潑的a-羰基鹵化物，而不是羰基本身。合成a,b-不飽和酮，也可以采用上述方法。例如切斷合成飽和環(huán)狀內(nèi)酯類化合物可以轉(zhuǎn)換為1,4-二官能團化合物，在該化合物分子內(nèi)中引入叁鍵對其拆分。例如合成g-羥基丁酸極易自動環(huán)合成內(nèi)酯。g-羥基羰基化合物可以進行如下拆分合成取代5-烯-2-酮是1，4-二官能團化合物，它的逆合成分析和合成可以如下進行用縮酮保護酮羰基，增加Wittig反應(yīng)的選擇性。合成根據(jù)在溫和條件下，環(huán)己烯衍生物可被氧化裂解生成1,6-二羰基化合物和環(huán)己烯衍生物可以通過Diels-Alder反應(yīng)制

18、得1,6-二羰基化合物的原理，我們可以對1,6-二官能團化合物進行分析與合成。分析在Diels-Alder反應(yīng)中，順丁烯酸酐是最好的親雙烯體試劑。合成另一個例子分析合成Birch反應(yīng)（10.2.1）能夠制備環(huán)己二烯化合物，環(huán)己烯衍生物可被氧化裂解生成1,6-二羰基化合物，據(jù)此，對-4-甲基-6-羥己烯-3-酸-1-甲酯分析、合成如下分析合成5）環(huán)加成反應(yīng)反應(yīng)切斷Diels-Alder反應(yīng)在六元環(huán)的合成中具有特別重要的意義，該反應(yīng)在加熱條件下進行。若親雙烯體雙鍵上帶有吸電子基團，反應(yīng)可以溫和條件下進行。反應(yīng)具有順式加成、內(nèi)側(cè)加成和生成鄰對位產(chǎn)物的特點，具有很好的選擇性。順式加成3和4為等量的對映

19、異構(gòu)體。內(nèi)側(cè)加成鄰對位產(chǎn)物（a）法可利用易得的馬來酸酐和異戊二烯為原料合成目標(biāo)物，而（b）法由于親雙烯體的雙鍵上的取代基吸電子能力不強，反應(yīng)條件苛刻。因此（a）法優(yōu)于(b)法。合成2+2環(huán)加成2+2環(huán)加成在面對面情況下，熱反應(yīng)是禁阻的，光反應(yīng)是允許的，反應(yīng)生成四員環(huán)化合物。切斷合成3.逆合成法系統(tǒng)應(yīng)用舉例以3-甲基丁醛為例由目標(biāo)分子通過官能團的系統(tǒng)變化（FGI， FGA， FGR）轉(zhuǎn)換為“替代目標(biāo)分子”，而這些替代的目標(biāo)分子往往更易合成2。為了使目標(biāo)分子更有效地簡化，有時可能需要幾種轉(zhuǎn)換方法同時應(yīng)用。例如26-羥基-3-甲基己酸甲酯是1，6-雙官能團目標(biāo)分子。雖然它的前體是環(huán)己烯和環(huán)己二烯衍生

20、物。另一個可能的原料是香茅醛，它是容易從自然界得到的一種天然產(chǎn)物。62 合成路線設(shè)計借助逆合成分析，對下列目標(biāo)分子進行合成路線設(shè)計。6.2.1 合成路線設(shè)計實例【例34】 試對鎮(zhèn)痛藥度冷丁作切斷分析，并設(shè)計合成路線 切斷合成【例35】試對下面多烯化合物作切斷分析，并設(shè)計合成路線切斷目標(biāo)分子有叁個雙鍵，切斷中間的雙鍵把分子分為大小差不多的兩部分。進一步轉(zhuǎn)變或切斷就容易了。合成【例36】子試對下面稠環(huán)化合物作切斷分析,并設(shè)計合成路線切斷合成其中炔鍵的形成過程為:【例37】 試對下面橋環(huán)化合物作切斷分析，并設(shè)計合成路線切斷合成【例38】 試對2-茉莉酮作切斷分析，并設(shè)計合成路線 2-茉莉酮是一個a,

21、b-不飽和環(huán)戊酮，鍘鏈上帶有一個五碳的順式烯烴和一個甲基，有多種切斷和多種合成路線。切斷一合成一切斷二合成二切斷三在目標(biāo)物簡化中，對1,4-二酮羰基采用硫代縮酮保護以改變其極性。合成三【例39】試對非甾體雌激素己烯酚作切斷分析，并設(shè)計合在路線切斷一合成一切斷二合成二還可以有其它參考合成路線。從上述切斷分析和路線設(shè)計，可以進一步感受到，熟悉易得的起始原料和熟悉有機合成反應(yīng)，對于切斷分析和合成路線設(shè)計都是十分重要的，對于掌據(jù)逆合成分析法更是不言而喻。6.2.2 復(fù)雜化合物合成設(shè)計實例1b-紫羅酮1紫羅酮是一類天然香料的總稱，可從指甲花屬、廣木香等植物提取液中分離得到。b-紫羅酮（D5,6-雙鍵）是

22、其中主要成分之一。對b-紫羅酮的逆合成分析主要有兩條路線：路線（I）是通過逆Diels-Alder轉(zhuǎn)變將目標(biāo)分子中的六玩環(huán)切斷為雙烯體和親雙烯體而進行簡化的路線；路線（II）采用了分子內(nèi)親電加成成環(huán)及分子內(nèi)3，3d移位重排的逆向轉(zhuǎn)化最終簡化為普通原料。雖然路線（I）簡短，但由于本例的雙烯合成反應(yīng)收率很低而無實用價值，路線（II）盡管較長也較復(fù)雜，但由于采用了分子內(nèi)反應(yīng)，使收率明顯提高而具有實用性。其合成主要步驟如下：1）6-甲基-5-庚烯-2-酮的合成此化合物也可以通過逆醇醛縮合反應(yīng)自a，b-不飽和醛制備2）3,7-二甲基-6-辛烯-1-炔-3-醇（芳樟醇）的合成3）芳樟醇乙酰乙酸酯的合成4)

23、擬-紫羅酮的合成5)b-紫羅酮的合成2. (1S,2R,4S,5R)-5-乙基2,4-二甲基-6,8-二氧雜雙環(huán)3.2.1辛烷(a-多紋素,a-Multistriatin)的合成1a-多紋素是榆樹害蟲小蠹蟲的聚集信息素，合成這一信息素是為了尋找一種控制害蟲而又不傷害有益昆蟲的方法。a-多紋素是一種雙環(huán)縮酮，其逆合成分析和合成步驟如下：切斷合成6.2.3 合成路線的評價目標(biāo)物的合成可能會有多種合成路線，其可行性及優(yōu)劣可根據(jù)下列原則進行評價。1總體考查應(yīng)當(dāng)考慮是否符合原子經(jīng)濟學(xué)說和環(huán)境友好，在該前提下，盡可能采用收斂式合成路線。下面表示由原料A經(jīng)不同路線得到產(chǎn)物G進行分析：(1)為直線型合成路線，經(jīng)6步反應(yīng)得到產(chǎn)物，假如每步反應(yīng)的收率為90，則總收率為54。(2)為收斂型合成路線，其總收率為73?？梢娛諗啃吐肪€比直線型優(yōu)越。合成路線一般是越短越好，最好是一步完成。即便是由多步構(gòu)成