休克的病理、分類和學說的進展

1、休克的病理、分類和學說的進展         06-05-18 15:58:00     作者：楊友竹 譯    編輯：studa9ngns關鍵詞： 休克 病理 分類 進展  一、休克的病理狀態(tài) 1.心收縮力降低心輸出量是每搏量與心率的乘積，每搏量則由心臟前負荷、心收縮力和后負荷所決定。在循環(huán)血流量減少性休克時前負荷降低，心輸出量減少，如體克遷延，則冠脈灌注減少，心收縮力因心肌缺血而受到

2、抑制，泵功能失調，心輸出量降低。在過敏性休克時，心肌本身由于抗原抗體反應而成為靶器官，因心收縮力的抑制和低心輸出量致休克全面惡化。在燒傷中由于介質向血中釋放心收縮力也受到抑制。 于敗血癥性休克時，在心輸出量增加的高動力型中也可見到心肌抑制，引起左、右室驅出率減低和心臟擴張。此時即使給與輸液負荷，心輸出量的增加也很有限。Parrillo等的研究顯示，在敗血癥性休克患者的血液中可出現(xiàn)引起心肌抑制的物質，即細胞因子（TNF-、IL-1、IL-6）的相乘作用。 Finkel等提出“STITCH，即S（敗血癥）、T（外傷）、I（缺血）、T（心臟移植排斥反應）、C（心肌炎）、H（充血性心力衰竭）綜合征”的

3、概念，認為其共同特征是全身性炎癥反應、心肌抑制（可逆性）和兒茶酚胺反應性低下。這不僅存在于敗血癥性休克時，還有心收縮力被抑制的病理狀態(tài)，這就表明細胞因子為其扳機。  2.循環(huán)血量減少 循環(huán)血量減少可因為出血引起血管內容量減少所致，但細胞外液（間質液）也減少。面對出血，間質液水可向血管骨移動，Ht也逐漸降低。在燒傷時血管通透性亢進，水分向間質液移動，也呈現(xiàn)循環(huán)血量減少傾向。 在循環(huán)血量減少的出血時，可見交感神經緊張和外周血管收縮，以保持血壓的正常。根據(jù)心率增塊、尿量減少，手足皮膚發(fā)冷、蒼白、出汗和意識模糊等臨床癥狀早期輸液，并參考輸液導致的全身癥狀改善的程度調節(jié)輸液量。 輸液

4、可選擇電解質或膠溶液，目前尚難確定兩者孰優(yōu)孰劣。在電解質溶液方面，日本使用乳酸林格氏液和醋酸林格氏液，歐美則正在試用高張鹽水（7.5%）。這些液體可望有增加血漿容量、改善心臟功能和擴張外周血管的效果，作為院前輸液和外傷、燒傷及出血時的輸液而使用。據(jù)說這種高張鹽水的特點是保持T細胞功能，對免疫功能有良好影響。在外傷患者中使用可減少ARDS和敗血癥的發(fā)生。這些特點令人很感興趣。 3.血流分布異常在休克時，如心輸出量減少，是可見腦、心肌血流得以維持，而肌肉、內臟血流減少的不均勻等分配。這對于內環(huán)境穩(wěn)定雖很重要，但為此作出犧牲的臟器則會受到由血流減少和缺血造成的損害。因內臟在休克進血流減少明顯，且腸壁

5、絨毛部對缺血、缺氧敏感，故不能行使屏障作用，以致腸內細菌遂通過腸壁向血內移行，而進展為內毒素血癥（細菌移行）。 門脈血流減少作為休克的病理狀態(tài)有重要意義，而消化管粘膜pH測定對發(fā)現(xiàn)此種內臟缺氧有所幫助，已在臨床中應用。雖肝臟血流為門脈血流和肝動脈血流之和，但肝動脈血流增加代償門脈血流減低的機制是肝動脈緩沖反應（HABR），但在內毒素休克時這一反應則難以發(fā)揮作用，肝血流的維持就成為問題。  4.微小、/關系正常人供氧量為1000ml/分，氧耗量（）為250ml/分，但在休克時不能維持正常而成為供氧依賴性水平，是這兩類休克的一個側面；在敗血癥性休克時如未能因心輸出量的增加而達到正常以上的

6、水平，則也不能維持正常。這是由于重要臟器血流分布減少并出現(xiàn)血流量超過正常的臟器之故。在微循環(huán)中也可因分流增加而不能維持有效臟器血流。其機制還有血管與組織之間因水貯留而屏障作用增大，以致氧的移行不能進行，進行因線粒體功能減低使氧耗受到抑制。 5.缺血、再灌注損傷 組織陷入缺血就是休克，此后就開始再灌注。不僅在出血性休克和心源性休克，在心肌缺血和腸動脈閉塞等休克以外，也可見到這種損害。此時起不良作用的是活性氧類物質（ROS），因血管內皮缺血，ATP轉化為次黃嘌呤，而在再灌注時則產生和H2O2，這些物質對組織有損傷作用。正常時流向的      06-

7、05-18 15:58:00     作者：楊友竹 譯    編輯：studa9ngns電子流在1%以下，缺血和再灌注時則顯著增加。減少缺氧（氧債）和縮短低灌注時間是此類損傷對策的第一步。 6.細胞因子網絡 在全身炎癥反應綜合癥（SIRS）中起主要作用者是ROS以外的因素。在細菌感染和外傷引起的炎癥反應中，局部可出現(xiàn)單核細胞、巨噬細胞分泌TNF、IL-1等細胞因子和C3、C5等補體。細胞因子擔負機體信息傳遞任務，白細胞（中性粒細胞）接受此信息而被激活，遂聚集于炎癥部位并與血管內皮發(fā)生反應。 血管內皮及炎癥

8、反應的場所，對后述的腎上腺髓質素（adrenomodullin）和內皮素等肽類的產生也有重要作用。白細胞開始在血管內皮上滾動，血管壁和白細胞兩方面都通過細胞因子而表達粘附因子，在兩種粘附因子的相互作用下細胞附著于血管內皮，然后通過血管壁間隙向外游走。通過白細胞所含的酶和產生的ROS激起機體防御作用，對組織也有損傷作用。 細胞因子介血流分布到全身，引起全身炎癥反應，形成SIRS，并出現(xiàn)高細胞因子血癥。此時白細胞一旦被啟動（priming）后再受到休克等侵襲，就會更大量釋放細胞因子，加重休克的進展（二次打擊學說）。 NO由iNOS在細胞因子刺激下亦大量產生，與ROS、細胞因子同時發(fā)揮作用，促進休克

9、進展，并形成休克與缺血共同進展的類型。 二、最近的休克學說 1.休克與NO 在機體內NO生理活性物質，內皮源性血管擴張因子（EDRF）即為此物。NO通過L-精氨酸NO途徑產生，目前已知在休克的病理生理中有NO通過種種機制參與作用。在休克中NO之所以引人注目，是因為它與循環(huán)調節(jié)和機體防御有關。前者如血管擴張和對血管平滑肌增生、白細胞粘附、血小板凝集等的抑制作用；后者如對巨噬細胞、心肌和神經細胞的影響等，有時對機體有利，有時則不利。 與NO合成有關的NO合成酶有3種，每一同功酶由不同的基因編碼。eNOS存在于血管內皮細胞，bNOS存在于神經細胞，iNOS存在于巨噬細胞，分別通過L-精氨酸

10、NO途徑產生。NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶而產生cGMP(血管平滑肌)，這就是血管擴張的機制。 eNOS、bNOS作為所在細胞的組成成分而存在并發(fā)揮生理功能調節(jié)作用，稱為結構型NOS。休克時eNOS起血管擴張、抑制血小板凝集和防止白細胞粘附作用。iNOS（誘導型）在生理狀態(tài)下不存在，而是在內毒素、TNF、IL-1等細胞因子的刺激下表達（巨噬細胞）；但iNOS在心肌細胞、血管平滑肌等部位也有表達，對自分泌、旁分泌作用引起不良影響。 eNOS因血流速度（切變應力）增加、乙酰膽堿及肝激肽的作用而增加，在以增加NO作為治療手段的肺動脈高壓癥中，從NO吸入和通過硝普鈉、硝酸甘油等擴張血管開始，給與L-精氨

11、酸產生的NOS、NO基因轉移、給與NO增量物質等目前也都在考慮之中。  TNF則可抑制eNOS表達，使eNOS減低，血流減少，使休克加重。 通過iNOS而產生的NO因Ca2+非依賴性，可在細胞因子刺激下大量產生。在這種NO產生中的一個有趣發(fā)現(xiàn)是iNOS基因表達被抑制。大量NO引起巨噬細胞和心肌功能減低。由于血管異常擴張，妨礙了血流向重要臟器集中。在心肌中NO向線粒擴散，減少ATP產生，而抑制心肌收縮力。在出血性休克中也發(fā)現(xiàn)，腸管和肝臟是休克時產生NO的部位。因此，抑制由iNOS產生NO的對策也在研討之中，其手段有選擇性iNOS抑制劑，NO清除劑和抑制iNOS基因表達等。抑制iNOS，

12、選擇性增加eNOS以保持重要臟器血流的靶基因療法也在考慮之中。 2.休克與超氧亞硝酸 在NO產生同時還見到有活性氧產生量增加，可能也是損害機體的重要機制。在休克時NO與氧自由基因時產生，并由兩者生成ONOO-（超氧亞硝酸基），后者有強氧化作用。作用是引起細胞核的DNA單錠破壞，并以此為扳機激活聚ADP-核糖合成酶（PARS）。此酶可推進無效代謝，使細胞內ATP、NAD枯竭，將細胞推向死亡。      06-05-18 15:58:00     作者：楊友竹 譯    

13、;編輯：studa9ngns在由iNOS誘導產生NO更早的時候就由eNOS產生NO，并開始生成ONOO-。在出血性休克早期、eNO增加而iNOS尚無變化之時，就導致PARS產生，這在休克的病理中應當引起注意。 3.腎上腺髓質素（adrenomodullin,AM）的意義 為北村等自人嗜鉻細胞瘤中發(fā)現(xiàn)的新的降壓肽，是依發(fā)現(xiàn)部位將其命名為腎上腺髓質素。曾認為AM是由腎上腺產生分泌到血液中而形成，但已發(fā)現(xiàn)在肺、腎、心臟、消化管、血管等廣泛部位都有可與腎上腺相匹敵的AM基因表達。 血液中的AM，可能其分泌源并非腎上腺髓質，而是多種組織生成和分泌。特別是血管內皮和平滑肌，前者的AM基因表達為腎

14、上腺的20倍，后者為腎上腺的4倍，AM的分泌量與內皮素相當。因血管內皮細胞和平滑細胞存在AM受體，故認為AM以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮擴張血管作用。 在內皮細胞和平滑肌細胞可見到AM的擴張作用。在平滑肌中通過AM受體增加cAMP的產生，在內皮細胞同樣使cAMP受體增多，還能增高Ca2+濃度，激活eNOS使NO產生增多。NO激活平滑肌的鳥苷酸環(huán)化酶，通過cGMP增高引起血管擴張。在AM的血管擴張中部分也由于NO所致，所以AM在休克中的意義引人注目。 在對AM前體的分析中，發(fā)現(xiàn)在AM生成的同時還生成在體內具有降壓作用的肽前腎上腺髓質素N-終端20肽（PAMP）。該肽可抑制交感神經末梢分泌去甲腎上腺素

15、而引起降壓。血管內皮和平滑肌細胞的AM基因表達增加可由LPS、TNF、IL-1等內毒素休克時的介質而誘導。 AM在健康成人血液中以數(shù)fmol/ml的濃度存在，在高血壓、心衰、休克患者可見其增高。在敗血癥性休克中AM濃度顯著增高，心輸出量與AM濃度呈正相關，而與外周血管阻力呈負相關。 本研究室的小野等對各部位血管、心臟、消化管和中樞神經的AM基因表達進行了廣泛研究。確認AM基因并不局限于血管系統(tǒng)，在其他臟器中也見增多，認為AM可能不僅有血管調節(jié)功能，而且對機體有多方面病理生理功能。如同NO一樣，AM的產生和AM基因的表達可由TNF和IL-1引起，但NO本身與AM的相互作用關系尚有待闡明。已發(fā)現(xiàn)A

16、M有抑制平滑肌細胞增生和游走作用，對內皮細胞有抗細胞凋亡作用等等，認為對血管系統(tǒng)有保護作用。 4.熱休克應答 對機體給與侵襲時可見細胞水平的應答，這是機體維持內環(huán)境穩(wěn)定的適應反應。在施以熱侵襲之后，若再度暴露于高熱時就會產生耐受性，由此進行研究發(fā)現(xiàn)，此種熱休克應答是細胞對熱刺激在體內誘導熱休克蛋白（HSP）的現(xiàn)象。這種對機體的侵襲不僅限于熱，缺血、再灌注、氧化應激、感染、重金屬（在動物實驗模型中為砷）也可誘導。 對此種HSP以HSP70家族為中心進行研究發(fā)現(xiàn)，其作用是在細胞內重新引起mRNA轉錄，增加其產生量，再通過轉譯而合成蛋白質。這種新生蛋白質通過折疊形成高級結構而發(fā)揮生理功能，而HSP對這種折疊有幫助，因而被稱為“分子服務員”，為機能蛋白的構筑所必需。 HSP可分為結構型和誘導型，結構型在平時就產生并發(fā)揮其功能，而在應激（如熱）作用下發(fā)生蛋白變性的進行再生和處理者則為誘導型。作為HSP的一種的血氧合酶（hemooxygenase），有HO-1（誘導型）和HO-2（結構型）之分。 熱休克因子（heat shock factor）被激活發(fā)生熱休克應答，而轉錄因子NF-B則出現(xiàn)抑制。細胞因子等通過轉錄因子NF-B的亢進發(fā)揮生理活性，細胞質的NF-B則向核內移動，激活mRNA。I