洛沙坦的藥動學(xué)特點(diǎn)及藥物相互作用

1、    洛沙坦的藥動學(xué)特點(diǎn)及藥物相互作用        腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是重要的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)。臨床上常用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換成血管緊張素，使血管舒張，血壓降低，具有一定的治療價(jià)值，但可引起干咳、踝關(guān)節(jié)水腫等副作用。近年來開發(fā)并已成功上市的新藥洛沙坦為一血管緊張素受體(AT1受體)拮抗劑，對治療高血壓和充血性心力衰竭有顯著療效，而較少引起干咳等副作用。本文對洛沙坦的藥動學(xué)特性及藥物相互作用綜述如下。 1洛沙坦的藥動學(xué)特點(diǎn)1.1吸收1.2.3

2、洛沙坦是第一個口服有效的非肽類AT1受體拮抗劑，口服吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間約1 h。洛沙坦的吸收受劑型因素影響較小，片劑和液體制劑的生物利用度相似，均為近1/3。洛沙坦生物利用度不高的原因，一方面是由于藥物在胃腸道吸收不完全，另一方面是由于強(qiáng)烈的肝臟首過效應(yīng)，在肝臟微粒體酶的作用下迅速轉(zhuǎn)化為5-羧酸代謝物E3174。1.2分布1.2.4洛沙坦及其代謝物E3174體內(nèi)主要分布在血漿中，其分布比率分別是0.53和0.58。洛沙坦極易和血漿蛋白結(jié)合，代謝物E3174為一酸性的羧酸化合物，比其母體具有更高的蛋白結(jié)合率。洛沙坦和E3174的血漿蛋白結(jié)合率分別為98.7%和99.8%。洛沙坦在體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)表現(xiàn)分

3、布容積為0.44 L.kg-1，而E3174僅為0.13 L.kg-1，這與后者的蛋白結(jié)合率較高也是一致的。1.3代謝和消除1.5.6洛沙坦主要經(jīng)肝臟代謝而消除，僅12%經(jīng)腎臟排泄，血漿清除率為8.1 ml.min-1.kg-1，口服或靜注時(shí)T1/2為2.1 h。靜注或口服洛沙坦，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為降壓活性更強(qiáng)的代謝物E3174。E3174的峰濃度可在3.54 h出現(xiàn)，其T1/2較長，約為6.4 h，血漿清除率比洛沙坦小得多，僅為0.6 ml.min-1.kg-1，因此，在體內(nèi)可維持較長時(shí)間的高濃度和比洛沙坦高幾倍的AUC。這便是洛沙坦給藥后具有較長時(shí)間降壓效應(yīng)的原因。E3174大約55%經(jīng)腎臟

4、排泄。在腎功能不全的病人中，洛沙坦和E3174的AUC幾乎不受影響，但藥物在尿中排出的量隨腎功能受損程度的加重而減少。2洛沙坦的藥物相互作用2.1與藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑的相互作用由于洛沙坦主要在肝臟被代謝成比它自身活性更強(qiáng)的E3174，因此，一些藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑與洛沙坦合用，可能改變洛沙坦和E3174的藥動學(xué)參數(shù)，以致影響其抗高血壓效能。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：合用苯巴比妥可使洛沙坦和E3174的AUC降低約20%，但無臨床治療的顯著意義5；合用西咪替丁使洛沙坦的AUC增加18%，但對其活性代謝物及血漿腎素活力無明顯影響；在合用氟康唑時(shí)，由于氟康唑較強(qiáng)的藥酶抑制作用而使口服洛沙坦的AUC和Cmax顯

5、著升高，使E3174的AUC和Cmax顯著降低，從而降低洛沙坦的降壓作用7；洛沙坦與紅霉素合用無明顯的藥動學(xué)影響；洛沙坦與利福平合用可極大地改變洛沙坦的藥動學(xué)性質(zhì)，使洛沙坦及其代謝物的T1/2下降一半，其AUC也顯著降低，這種改變將會影響療效，值得關(guān)注8。2.2與高蛋白結(jié)合率藥物的相互作用4.9因?yàn)槁迳程辜捌浯x物的E3174與血漿蛋白結(jié)合率極高，游離洛沙坦和E3174僅占1.3%和1.2%左右，一些易與血漿蛋白結(jié)合的藥物可能改變洛沙坦和E3174的蛋白結(jié)合率。治療濃度的萘普生(50 g.ml-1)、布洛芬(20 g.ml-1)、地西泮(0.35 g.ml-1)和乙酰水楊酸均能降低洛沙坦和E3

6、174的蛋白結(jié)合率，但由于洛沙坦的治療安全范圍較大，這些相互作用的臨床意義并不重要。華法林的血漿蛋白結(jié)合率極高，但和洛沙坦或E3174的蛋白結(jié)合位點(diǎn)不同，因此不影響洛沙坦的藥動學(xué)參數(shù)和藥效。2.3與利尿劑合用10利尿劑與洛沙坦合用可產(chǎn)生藥效學(xué)協(xié)同作用。以25 mg氫氯噻嗪不能控制的高血壓病人，加用洛沙坦可以獲得很好療效。一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，洛沙坦與氫氯噻嗪合用，降壓作用顯著，第一周達(dá)到最大降壓效能，于36周后獲得穩(wěn)定降壓效果。單獨(dú)氫氯噻嗪治療可導(dǎo)致血清尿酸濃度升高，而加用洛沙坦則可使血清尿酸濃度下降。洛沙坦還可逆轉(zhuǎn)使用氫氯噻嗪所引起的低血鉀。2.4與-阻滯劑的相互作用試驗(yàn)表明11，應(yīng)

7、用洛沙坦在顯著降低血壓的同時(shí)，使血漿腎素活力和心率增加，當(dāng)與阿替洛爾聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，后者的-阻滯效應(yīng)可使洛沙坦升高腎素活力和增加心率的作用逆轉(zhuǎn)，且不影響降壓效果。洛沙坦和-阻滯劑之間的這種藥效學(xué)上的協(xié)同作用，可能成為克服單獨(dú)應(yīng)用洛沙坦治療高血壓而引起不良反應(yīng)的一條途徑。2.5與地高辛的合用12地高辛是治療心衰的常用藥物，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，洛沙坦與地高辛合用，不引起兩者藥動學(xué)參數(shù)改變。兩藥配伍安全有效，耐受性良好。作者單位：中國人民解放軍第117醫(yī)院杭州310013參考文獻(xiàn)1Man-wai LO,Michael R Goldberg,Jacqueline B McCrea,et al.Pharmacoki

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