關(guān)于糖化血紅蛋白檢測(cè)基礎(chǔ)與臨床意義的研究進(jìn)展

1、關(guān)于糖化血紅蛋白檢測(cè)基礎(chǔ)與臨床意義的研究進(jìn)展肖飛遠(yuǎn),李 紅,榮秋心(青島市海慈醫(yī)療集團(tuán),山東青島 266033中圖分類號(hào):R 446.11 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1006-1703(200502-0114-03收稿日期:2004-10-13糖尿病(D M 的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)。傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)診斷往往以空腹血糖(F P G 和糖耐量試驗(yàn)(O G T T 作為診斷治療的依據(jù)。近年來(lái),糖化血紅蛋白A 1c (H b A 1c 的檢測(cè),已開始應(yīng)用于D M 的診斷。由于該檢測(cè)能反映病人較長(zhǎng)時(shí)間范圍內(nèi)糖代謝總體情況和血糖水平的控制程度,有助于從整體上準(zhǔn)確地觀察病情,了解治療效果。因此該檢測(cè)受到了醫(yī)務(wù)人員

2、和患者的普遍歡迎1。現(xiàn)就其基礎(chǔ)與臨床意義的研究進(jìn)展作一概述。1 糖化血紅蛋白的特性糖化血紅蛋白(G H b 是血液中葡萄糖分子和血紅蛋白A 組分的某些特殊部位,在紅細(xì)胞內(nèi)經(jīng)緩慢而不可逆的非酶促反應(yīng),最后形成H b A 1c 酮胺化合物。H b 中的H b A 1占97%,H b A 2為2.5%,H b F 僅占0.5%。其中H b A 1又可分為H b A 1a 1、H b A 1a 2、H b A 1b 和H b A 1c ,H b A 1a 1是與1,6-二磷酸果糖結(jié)合,H b A 1a 2是與6-磷酸葡萄糖結(jié)合形成的G H b ,H b A 1b 結(jié)構(gòu)尚不清楚。而H b A 1c 作為

3、G H b 的一種亞型,是最具特征的成分。其中一個(gè)鏈N 端纈氨酸與葡萄糖進(jìn)行的緩慢的、連續(xù)、不可逆的非酶促反應(yīng),H b A 1c 占據(jù)了這三個(gè)組份中的極大部分。H b A 1c 在紅細(xì)胞內(nèi)的合成進(jìn)程是連續(xù)緩慢進(jìn)行的,合成產(chǎn)物是不可逆的,不會(huì)流出細(xì)胞外,合成的周期貫徹于紅細(xì)胞平均壽命(120天左右的全過(guò)程,在紅細(xì)胞死亡前,H b A 1c 的含量已保持了相對(duì)穩(wěn)定,在紅細(xì)胞平均壽命一半時(shí)段中所測(cè)得的平均血糖值與H b A 1c 最吻合。因此H b A 1c 高低可客觀反映近1-2個(gè)月內(nèi)的血糖平均水平和糖代謝的總體情況,較F P G 和O G T T 有獨(dú)特的優(yōu)越性。當(dāng)然它也會(huì)受紅細(xì)胞存活時(shí)間的影響

4、,例如,溶血性貧血時(shí)由于紅細(xì)胞壽命的縮短,其比例會(huì)下降。臺(tái)灣C h e n 等2研究進(jìn)一步證明,在2型糖尿病(2D M 患者中,H b A 1c 可更好地反映近8-10周的平均血糖水平,并通過(guò)比較得出,在近2-3周,H b A 1c 與指尖毛細(xì)血管血糖水平的關(guān)系比果糖胺(F F A 更密切。最近美國(guó)R o s e 等3研究認(rèn)為,H b A 1c 反映近期血糖水平比遠(yuǎn)期更密切,尤其與前31-120天相比,最近30天,H b A 1c 與血糖水平的關(guān)系更密切。研究還發(fā)現(xiàn),H b A 1c 能夠更好反映2D M 患者的血糖水平,這在與1型糖尿病(1D M 患者比較時(shí)更明顯4。2 檢測(cè)方法H b A

5、1c 的測(cè)定方法主要有四類:色譜法、免疫法、電泳法和化學(xué)法。其中色譜法包括高效液相色譜法(H P L C 、離子交換層析法和親和層析法等。作為H b A 1c 檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn),H P L C 法一向是臨床上最具應(yīng)用價(jià)值、最精確的方法。檢測(cè)結(jié)果不受存在的變異型血紅蛋白及其衍生物的影響,精密度佳,性能穩(wěn)定,不易受到各種共存干擾物的影響,并且檢測(cè)快速。其他方法的應(yīng)用也逐漸得到重視。免疫法主要包括R I A 、E I A 和膠乳免疫凝集法(L I A A 等。H a l w a c h s -B a u m a n n 等研究表明:貧血、紅細(xì)胞增多、類風(fēng)濕因子和慢性血液透析等對(duì)H P L C -H i

6、-A u t o 分析儀和免疫分析法測(cè)定H b A 1c 無(wú)明顯干擾,但他們認(rèn)為H P L C 并非測(cè)定H b A 1c 的最佳方法。D o e l m a n 等采用毛細(xì)管電泳法測(cè)定H b A 1c ,其結(jié)果不受不穩(wěn)定的H b A 1c 片段或氨基甲?；约耙阴 b 變異體的影響,其他H b 變異體如H b F 、H b S 和H b C 也不干擾本法的結(jié)果準(zhǔn)確。F r a n t z e n 等報(bào)道了一種利用硼酸親和原理的過(guò)濾分析法,是使用一種水溶性藍(lán)色硼酸衍生物,總H b 包括結(jié)合硼酸的H b 被沉淀,并被聚集在過(guò)濾層,H b 和硼酸通過(guò)一種雙波長(zhǎng)反射比色分析系統(tǒng)411L a b e

7、l e d I m m u n o a s s a ys&C l i n M e d ,J u n e 2005,V o l .12,N o .2測(cè)定,結(jié)果可直接以H b A 1c 的百分?jǐn)?shù)表示。這種方法簡(jiǎn)便、快速,其不精密性僅在3%-18%,H b A 1c 范圍內(nèi)為4%,線形范圍可達(dá)20%,與其他已確認(rèn)的分析方法相比,具有良好的相關(guān)性。F r a n t z e n 以挪威N y c o C a rd 金標(biāo)定量?jī)x檢測(cè)H b A 1c 。該機(jī)特點(diǎn)是試劑反應(yīng)和比色都封裝在一個(gè)模塊中,一次性使用,非常方便,儀器操作簡(jiǎn)便、快速,定量結(jié)果準(zhǔn)確,非常適合于床邊檢測(cè)(P O C T ,受到了醫(yī)院檢驗(yàn)人員

8、的歡迎。其檢測(cè)原理類似于F r a n t z e n 等報(bào)道的方法,該儀器曾與德國(guó)B a y e r s 的D C A2000型測(cè)定儀同時(shí)對(duì)100例標(biāo)本作H b A 1c 測(cè)定,結(jié)果相關(guān)系數(shù)達(dá)0.989;與歐洲H b A 1c 參比,實(shí)驗(yàn)室相關(guān)系數(shù)達(dá)0.999?？傊?由于H b A 1c 的測(cè)定方法眾多,還缺乏標(biāo)準(zhǔn)化參考方法,國(guó)際上正考慮建立統(tǒng)一的參考方法。3 H b A 1c 檢測(cè)的臨床意義3.1糖尿病輔助診斷指標(biāo) 大多數(shù)血糖高于正常的D M 患者,其H b A 1c 增高,對(duì)F P G 正常而糖耐量下降的患者H b A 1c 也可增高。D M 患者H b A 1c 值與F P G 往往呈

9、正相關(guān)。但目前對(duì)于H b A 1c 作為診斷D M 的指標(biāo)尚存在爭(zhēng)議。日本糖尿病協(xié)會(huì)(J D S 新增H b A 1c *6.5%作為D M 診斷標(biāo)準(zhǔn),這是根據(jù)日本人群中H b A 1c 濃度為6.1%時(shí),對(duì)應(yīng)的F P G 值為7.0m m o l /L ,餐后2h 血糖值為11.1m m o l /L 而制定的5。Y o s h i h i k 等聯(lián)合使用H b A 1c 和F P G 同時(shí)對(duì)109例患者進(jìn)行檢查,根據(jù)H b A 1c 篩選出了18例F P G 結(jié)果正常的D M 患者,以此說(shuō)明H b A 1c 可以部分替代O G T T 對(duì)D M 的篩選,而且H b A 1c 測(cè)定較O G

10、T T 試驗(yàn)更為簡(jiǎn)單方便,并可消除患者多次抽血的痛苦6。H b A 1c 與傳統(tǒng)F P G 、O G G T 應(yīng)用范圍各不相同。從方法學(xué)比較中,H b A 1c 更具有傳統(tǒng)試驗(yàn)不具備的獨(dú)特臨床價(jià)值,這是因?yàn)?FP G 只能反映被測(cè)者當(dāng)時(shí)的血糖水平,受患者身體狀況、飲食、用藥情況和抽血時(shí)間等多種因素影響,波動(dòng)較大,不能反映患者較長(zhǎng)時(shí)間的血糖情況。個(gè)別D M 患者F P G 有時(shí)亦可正常;OG T T 曾被認(rèn)為是確診D M 的金標(biāo)準(zhǔn),但其缺點(diǎn)亦相當(dāng)明顯,如:手續(xù)繁瑣、需抽血5次、不適于大批患者檢查等,而且必須口服75g 葡萄糖,加重D M 患者的糖代謝負(fù)擔(dān);H b A 1c 能反映1-2個(gè)月來(lái)血糖

11、整體水平,不受抽血時(shí)間、飲食、是否使用降糖藥等因素影響,能夠反映D M 患者血糖控制情況。3.2用于估計(jì)糖尿病臨床治療效果和監(jiān)測(cè)治療適應(yīng)性 在臨床上H b A 1c 可作為D M 患者血糖控制的一個(gè)指標(biāo)7。H b A 1c 降解緩慢,由于H b 的半衰期長(zhǎng)達(dá)60天,所以H b A 1c 不能反映近期的血糖控制水平,不能提供治療的近期效果,但H b A 1c 卻可作為D M 長(zhǎng)期控制的良好指標(biāo),可反映測(cè)定前1-2月的平均血糖水平。用H b A 1c 來(lái)監(jiān)測(cè)D M 病情控制程度,根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果,臨床醫(yī)師可以采用飲食控制或有效藥物等方法來(lái)制訂正確的治療方案8,尤其對(duì)1D M 患者和妊娠糖尿病(G D

12、M 的治療監(jiān)控有利9。B o n o r a 等10的研究結(jié)果表明,大多數(shù)2D M 患者進(jìn)餐后血糖變化較大,餐后2h 血糖明顯增高,而H b A 1c 與餐前血糖的水平關(guān)系比餐后血糖水平更密切,這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于治療和監(jiān)測(cè)2D M 患者的代謝控制有潛在的意義。3.3預(yù)測(cè)糖尿病患者并發(fā)癥的危險(xiǎn)性、協(xié)助判斷預(yù)后 美國(guó)T a n a k a 等對(duì)幾千名D M 患者經(jīng)6-9年的研究觀察,證實(shí)了H b A 1c 平均水平與糖尿病微血管病變的關(guān)系。數(shù)據(jù)顯示:H b A 1c 未超出參考值上限1%(即7%,患者不會(huì)出現(xiàn)糖尿病性視網(wǎng)膜病變(D R 和糖尿病腎病(D N ;如果超出上限1-2個(gè)百分點(diǎn),出現(xiàn)并發(fā)癥略有上

13、升;超過(guò)2%,微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性就大大增加。C o h e n 致力于H b A 1c 與D N 的關(guān)系研究,表明糖基化產(chǎn)物如H b A 1c 比單純血糖檢測(cè)更能有效預(yù)測(cè)D N 等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生11。英國(guó)流行病學(xué)調(diào)查分析了所有重要的心血管因素對(duì)冠心病的作用,認(rèn)為最重要的危險(xiǎn)因子是L D L-C ,其次就是H b A 1c ;D R 患者,其H b A 1c 為8%-10%時(shí),表示病變中等程度,可用激光進(jìn)行治療;若大于10%則為嚴(yán)重病損,預(yù)后差。3.4非糖尿病高血糖的鑒別診斷 各種應(yīng)激如心肌梗塞、腦血管意外和輸入高滲葡萄糖后,都可以使血糖升高,但這種高血糖者H b A 1c 不一定升高,若

14、為D M 患者H b A 1c 則升高,兩者對(duì)鑒別診斷和指導(dǎo)治療很有價(jià)值。急性腦血管病(A C V D 患者由于伴有D M 或應(yīng)激性血糖升高,臨床上及時(shí)診斷并控制高血糖對(duì)腦卒中患者的預(yù)后有重要的作用?？赏ㄟ^(guò)檢測(cè)H b A 1c 鑒別血糖增高的原因是D M 性還是應(yīng)激性。A C V D 所引起的應(yīng)激性血糖升高,H b A 1c 測(cè)定正常。3.5孕期高血糖時(shí)的應(yīng)用 D M 患者懷孕期間的高血糖(G D M 與胎兒的發(fā)病率、死亡率上升都有關(guān)。特別是在胚胎發(fā)育的頭3個(gè)月,母親511標(biāo)記免疫分析與臨床 2005年6月第12卷第2期H b A1c水平對(duì)健康胎兒的孕育極為重要,對(duì)判斷G D M患者胎兒是否致

15、畸、死胎和子癇前期則更有意義,故測(cè)定H b A1c 是G D M控制的重要參數(shù)12。英國(guó)K e n n e d y等13研究發(fā)現(xiàn)檢測(cè)H b A1c 有利于反映糖尿病妊娠婦女在家中的血糖測(cè)量結(jié)果,是其平均血糖水平的最好的預(yù)言者。3.6其他方面蛋白質(zhì)的非酶促糖化作用可致D M患者一系列病理生理變化,成為D M各種并發(fā)癥的重要基礎(chǔ)。H b A1c 可使紅細(xì)胞粘度升高,流動(dòng)性變小,變形能力明顯降低;H b A1c 可造成氧合H b的離解速度減慢,紅細(xì)胞對(duì)氧親和力增加,紅細(xì)胞2,3二磷酸甘油酸(2,3-D P G量顯著下降,成為D M組織缺氧的重要因素;伴有G-6-P D 缺乏的D M患者,由于其紅細(xì)胞

16、平均壽命僅為正常人的1/4,大大降低了H b A1c的形成,故伴有G-6-P D缺乏的D M患者中,用H b A1c作為D M監(jiān)控指標(biāo)可能會(huì)造成偏差,宜用F P G監(jiān)控。參考文獻(xiàn):1L i c h t e n s t e i nLS.R a p i da v a i l a b i l i t y o fh e m o g l o b i na1cv a l u e i nt h e c a r e o f p a t i e n t sw i t h d i a b e t e sJ.E n d o c r P r a c t,2001,7(2: 143-144.2C h e nHS,C h

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