骨髓增生異常綜合癥的診斷和治療指南(5)資料

1、骨髓增生異常綜合癥的診斷和治療指南(5)發(fā)生發(fā)生MDS的易感性的易感性 某些遺傳性疾病，如某些遺傳性疾病，如Fanconi貧血、貧血、型神經(jīng)纖維瘤病型神經(jīng)纖維瘤病，其家系中其家系中MDS/AML發(fā)生率明顯高于一般人群發(fā)生率明顯高于一般人群 家族性血小板病伴發(fā)白血?。易逍匝“宀“榘l(fā)白血病（FPD/AML）家系中易發(fā)生家系中易發(fā)生MDS/AML，其易感位點已被定位于其易感位點已被定位于21q22，累及累及CBFA2（AML1）基因基因 7單體綜合征（家族性單體綜合征（家族性MDS伴有伴有7q異常）的異常）的7q異常不是異常不是本綜合征的原發(fā)原因；其原發(fā)性易感位點是在目前尚無本綜合征的原發(fā)原因；

2、其原發(fā)性易感位點是在目前尚無法檢測的其他染色體部位法檢測的其他染色體部位 苯醌氧化還原酶（苯醌氧化還原酶（NQO1）在解毒苯代謝產(chǎn)物中有重要在解毒苯代謝產(chǎn)物中有重要作用，編碼此酶的作用，編碼此酶的NQO1基因有多態(tài)性。苯接觸者如其基因有多態(tài)性。苯接觸者如其NQO1基因為基因為609（CT）無功能型等位基因，則發(fā)生無功能型等位基因，則發(fā)生MDS/AML的危險性增高的危險性增高 Enviromental or occupational risk factor for progenitor-cell damageBenzene dose-related,constant exposure,recen

3、t exposure(10 years) dose-related cytogenetic abnormalities:5q-, 7q-,+8,+21,t(8;21)Pesticides odds ratoi 3.00Organic solvents exposure marginally associated with the risk(OR:1.99)Smoking risk increased with during and intensity of smoking(risk for“cecent” smoker; risk for RA and RARS; risk for chrom

4、osome 7 abnormalitiesCytogenetic abnormalities in MDS according to enviromental or occupational exposureOdds ratoi for all exposure higher among cytogenetically abnormal(2.0) than normal(1.0)Type of exposure semi-metals(As) Inorganic dusts(asbestos,silica,fomica) metal(Cu,Ni,Sn,steel) Organics radia

5、tionRelationship of type of exposure to specific cytogenetics radiation, metal,organics chromsome 8 inorganic fumes chromosome 5 and 7Therapy-related myelodysplastic syndrome.acute myeloid leukemia peak latency preleukemia phase cytogenetic abnormalitiesAlkylating agents 5-10 Ys MDS -5/del5(5q) -7/d

6、el)7q) complexTopinhibitor 6 Ms-5Ys none t(11q23) t(21q22)Various agents 2-3 Ys none t(15;17) 5555歲但歲但6565歲而一般狀況好（歲而一般狀況好（ECOG 1-2ECOG 1-2）者者進行患者與同胞的進行患者與同胞的HLAHLA配型配型 MDSMDS的的FABFAB分型分型問題問題( (一一) )RA的最低診斷標準的最低診斷標準標準中提出標準中提出RA的形態(tài)學異常常僅限于紅系，但的形態(tài)學異常常僅限于紅系，但形態(tài)學異常累及形態(tài)學異常累及23系的系的RA相當常見，而且預相當常見，而且預后與僅累及紅系的

7、后與僅累及紅系的RA有所不同有所不同將無貧血的難治性血細胞減少也納入將無貧血的難治性血細胞減少也納入RA無法解無法解釋其減少，而方案中無另外的相應亞型釋其減少，而方案中無另外的相應亞型鐵粒幼細胞性貧血是一組異質(zhì)性疾病，不應都歸鐵粒幼細胞性貧血是一組異質(zhì)性疾病，不應都歸入入MDS Auer小體并不提示不良預后小體并不提示不良預后MDSMDS的的FABFAB分型分型問題問題( (二二) ) RAEB-t與原發(fā)性伴有三系發(fā)育異常的與原發(fā)性伴有三系發(fā)育異常的AML是否是否同一疾病同一疾病 CMML是是MDS還是骨髓增殖性疾病還是骨髓增殖性疾病(MPD)增生低下性增生低下性MDS是否為一獨立亞型是否為一

8、獨立亞型治療相關(guān)性治療相關(guān)性MDS與原發(fā)性與原發(fā)性MDS有所不同，方案有所不同，方案中未包括前者中未包括前者伴有某些伴有某些MPD特征的特征的MDS應如何確定亞型等應如何確定亞型等MDS的的WHO分型分型與與FABFAB的主要不同的主要不同( (一一) )明確提出明確提出RA骨髓細胞發(fā)育異常僅限于紅系骨髓細胞發(fā)育異常僅限于紅系增設(shè)增設(shè)RCMD,包括同時有粒系和包括同時有粒系和(或或)巨核系發(fā)育巨核系發(fā)育異常的異常的RARS和和RA將將RAEB再分為兩亞型再分為兩亞型:RAEB-和和RAEB-增加增加5q-綜合征亞型，特指那些原發(fā)性單純綜合征亞型，特指那些原發(fā)性單純del(5q)的難治性貧血的難

9、治性貧血將將MDS和和AML骨髓原始細胞的分界降低為骨髓原始細胞的分界降低為0.20，取消了取消了RAEB-t亞型亞型MDS的的WHO分型分型與與FABFAB的主要不同的主要不同( (二二) )增加了增加了“MDS,不能分類亞型不能分類亞型” 將將CMML歸屬為一個新的髓系疾病大類歸屬為一個新的髓系疾病大類-骨髓增骨髓增生異常生異常/骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病,并根據(jù)外周血和骨髓中并根據(jù)外周血和骨髓中原始細胞比例將其分為原始細胞比例將其分為CMML-和和CMML-在髓系白血病分型中將在髓系白血病分型中將“急性髓系白血病和急性髓系白血病和MDS,治療相關(guān)性（烷化劑相關(guān)性；拓撲異構(gòu)酶治療相關(guān)性（

10、烷化劑相關(guān)性；拓撲異構(gòu)酶相關(guān)相關(guān)性；其他類型）性；其他類型）”單列單列MDS的的WHO分型分型標準標準(一一)分型分型 血象血象 骨髓象骨髓象RA 貧血貧血 僅有紅系發(fā)育不良僅有紅系發(fā)育不良 原始細胞無或少見原始細胞無或少見 原始細胞原始細胞5% 環(huán)狀鐵粒幼細胞環(huán)狀鐵粒幼細胞15% 原始細胞原始細胞10% 原始細胞無或少見原始細胞無或少見 原始細胞原始細胞5% 無無Auer小體小體 無無Auer小體小體 單核細胞單核細胞1109/L 環(huán)型鐵粒幼細胞環(huán)型鐵粒幼細胞15% MDS的的WHO分型分型標準標準(二二)分型分型 血象血象 骨髓象骨髓象RCMD-RS 同同RCMD 環(huán)狀鐵粒幼細胞環(huán)狀鐵粒幼

11、細胞15% 余同余同RCMDRAEB-1 血細胞減少血細胞減少 一系或多系發(fā)育不良一系或多系發(fā)育不良 原始細胞原始細胞5% 原始細胞原始細胞5-9% 單核細胞單核細胞1109/L 無無Auer小體小體 無無Auer小體小體RAEB-2 血細胞減少血細胞減少 一系或多系發(fā)育不良一系或多系發(fā)育不良 原始細胞原始細胞5-19% 原始細胞原始細胞10-19% 單核細胞單核細胞1109/L Auer小體小體+/- Auer小體小體+/-MDS的的WHO分型分型標準標準(三三) 分型分型 血象血象 骨髓象骨髓象5q-綜合征綜合征 貧血貧血 巨核細胞數(shù)正?；蛟龆嗑藓思毎麛?shù)正?；蛟龆?核低分葉核低分葉 原始細

12、胞原始細胞5% 原始細胞原始細胞5% 血小板數(shù)正?；蛟龈哐“鍞?shù)正常或增高 無無Auer小體小體 單純單純del(5q)MDS-U 細胞減少細胞減少 粒系或巨核系一系發(fā)育不良粒系或巨核系一系發(fā)育不良(不能分類不能分類) 原始細胞無或少見原始細胞無或少見 原始細胞原始細胞5% 無無Auer小體小體 無無Auer小體小體Diagnostic categories of myelodysplastic and myeloproliferative disease in children Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282I.Myelodysplastic

13、/myeloproliferative disease Juvenile myelomonocytic leukemia(JMML) Chronic myelomonocytic leukemia(CMML) (secondary only) BCR-ABL-nagative chronic myeloid leukemia (Ph- CML)Diagnostic categories of myelodysplastic and myeloproliferative disease in children Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282II.

14、 Down syndrome(DS) diseaseTransient abnormal myelopoiesis(TAM)Myeloid leukemia of DSDiagnostic categories of myelodysplastic and myeloproliferative disease in children Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282III. Myelodysplastic Syndrome(MDS) Refractory cytopenia(RC)(PB blast2% and BM blast5%) Refra

15、ctory anemia with excess blasts(RAEB)(PB blast 2-19% or BM blasts 5-19%) RAEB in transformation(RAEB-T)(PB or BM blasts 20-30%)Minimal diagnostic criteria for MDS Hasle A, et al. Leukemia,2003,17:277-282At least two of the following: Sustained unexplained cytopenia (neutropenia, thrombocytopenia or

16、anemia) At least bilineage morphologic myelodysplasia Acquired clonal cytogenetic abnormality in hematopoietic cells Increased blasts( 5%)MDS的的WHO分型分型問題與質(zhì)疑問題與質(zhì)疑( (一一) ) RAEB-t具有與原發(fā)性具有與原發(fā)性AML不同的一些特征不同的一些特征,如病程發(fā)展較緩慢如病程發(fā)展較緩慢;發(fā)育不良較明顯發(fā)育不良較明顯; 原原始細胞的生物學特征也與原發(fā)性始細胞的生物學特征也與原發(fā)性AML不同不同(復復合合/高危染色體核型異常、早期干細胞表型、高

17、危染色體核型異常、早期干細胞表型、多藥耐藥基因高表達較常見多藥耐藥基因高表達較常見)； 用標準的用標準的AML方案治療療效差等，因此方案治療療效差等，因此將將RAEB-t歸屬歸屬于于AML是否合適？是否合適？MDS的的WHO分型分型問題與質(zhì)疑問題與質(zhì)疑( (二二) ) WHO分型中分型中沒有給出一個沒有給出一個MDS特別是特別是RA的最的最低診斷標準低診斷標準，此外，盡管該標準規(guī)定發(fā)育不良的，此外，盡管該標準規(guī)定發(fā)育不良的標準是標準是10%，但，但對形態(tài)學無明確的標準對形態(tài)學無明確的標準 CMML是否應分為是否應分為MDS-CMML和和MPD-CMML兩型兩型 WHO分型分型驗證驗證總結(jié)總結(jié)將

18、將RCMD和和RCMD-RS單獨列出及將單獨列出及將RAEB分分為為RAEB-和和RAEB-與確認出了更為一致性與確認出了更為一致性的疾病實體的疾病實體,更好地便于臨床策略的個體化制定更好地便于臨床策略的個體化制定將將RAEBt剔除從現(xiàn)有研究來看是合理的剔除從現(xiàn)有研究來看是合理的CMML的歸屬問題仍有爭議的歸屬問題仍有爭議 MDSRA的最低診斷標準仍待確定的最低診斷標準仍待確定MDS的診斷的診斷“灰區(qū)（灰區(qū)（gray zone)”獲得性無獲得性無/低巨核細胞性血小板減少性紫癜低巨核細胞性血小板減少性紫癜增生低下性增生低下性 MDS難治性血細胞減少難治性血細胞減少僅根據(jù)外周血和骨髓中原始細胞比例

19、、增生異僅根據(jù)外周血和骨髓中原始細胞比例、增生異常的類別和程度及環(huán)形鐵粒幼細胞比例來進行常的類別和程度及環(huán)形鐵粒幼細胞比例來進行分型診斷是否合理分型診斷是否合理 7q-綜合征、綜合征、17p -綜合征等是否也應單列綜合征等是否也應單列MDS的國際預后積分系統(tǒng)（的國際預后積分系統(tǒng)（IPSS） 參數(shù)參數(shù) 分分 值值 0.5 1.0 1.5 2.0骨髓原始細胞骨髓原始細胞 0.05 0.050.10 - 0.110.20 0.210.3染色體核型染色體核型* 好好 中等中等 差差 - 血細胞減少系列數(shù)血細胞減少系列數(shù)* 0/1系系 2/3系系 - - -注注* 好：正常好：正常, -Y, 5q-,

20、20q-;差：復合染色體異常（差：復合染色體異常（種異常）或號染色體異種異常）或號染色體異常；中等：其它異常。常；中等：其它異常。*血細胞減少標準：血紅蛋白血細胞減少標準：血紅蛋白100g/L;中性粒細胞中性粒細胞1.8109/L;血小板血小板100109/L.危變評定危變評定：低危低危：分：分;中危中危: 0.5-1.0分分;中危中危: 1.5-.0分分; 高危高危：2.5分分 IPSS的預后意義的預后意義 病例病例 危度組危度組 總數(shù)總數(shù) 低危低危 中危中危I 中危中危II 高危高危中位生存時間中位生存時間 816病例數(shù)（病例數(shù)（%） 267(33) 314(38) 176(22) 59(

21、7)中位生存時間中位生存時間,年年 5.7 3.5 1.2 0.425%患者轉(zhuǎn)白時間患者轉(zhuǎn)白時間 759病例數(shù)（病例數(shù)（%） 235(31) 295(39) 171(22) 58(8)中位轉(zhuǎn)白時間中位轉(zhuǎn)白時間,年年 9.4 3.3 1.1 0.2Therapeutic choices of MDS To avoid any manipulation of hematopoisis and just rely upon supportive therapy To stimulate normal residual hematopoietic progenitors and/or improve

22、the efficiency of the myelodysplastic hematopoiesis To eradicate the myelodysplastic clone and restore a normal hematopoiesisMDS治療指南治療指南支持治療支持治療紅細紅細胞輸注和祛鐵治療胞輸注和祛鐵治療 現(xiàn)今尚無確定是否需要紅細胞輸注的血紅蛋白值界定值，現(xiàn)今尚無確定是否需要紅細胞輸注的血紅蛋白值界定值，主要根據(jù)貧血相關(guān)癥狀的臨床判斷，一般來說，當血紅蛋主要根據(jù)貧血相關(guān)癥狀的臨床判斷，一般來說，當血紅蛋白白80g/L時應考慮紅細胞輸注時應考慮紅細胞輸注當反復出現(xiàn)非溶血性發(fā)

23、熱性輸血反應后應輸少白細胞的紅當反復出現(xiàn)非溶血性發(fā)熱性輸血反應后應輸少白細胞的紅細胞細胞當患者接受的鐵超過當患者接受的鐵超過5g(約約25單位紅細胞單位紅細胞)而需繼續(xù)紅細胞而需繼續(xù)紅細胞輸注患者應考慮采用祛鐵治療，祛鐵胺輸注患者應考慮采用祛鐵治療，祛鐵胺,20-40mg/Kg,皮皮下輸注下輸注12小時，或小時，或1g/d,皮下注射，皮下注射，5-7天天/周，至鐵蛋白周，至鐵蛋白濃度濃度1000ug/L,當鐵蛋白濃度當鐵蛋白濃度1109/L(推薦水平推薦水平B)。有明確感染灶時采用靜脈抗生素治療。有明確感染灶時采用靜脈抗生素治療。 MDS治療指南治療指南造血生長造血生長因子因子(一一) 療效較

24、肯定的方案為重組人紅細胞生成素療效較肯定的方案為重組人紅細胞生成素( rHuEpo)粒細粒細胞集落刺激因子（胞集落刺激因子（G-CSF）有貧血癥狀、不需或紅細胞輸注量每月少于有貧血癥狀、不需或紅細胞輸注量每月少于2單位及血清單位及血清EPO水平水平200U/L的的RA、RAEB患者應首先單獨用患者應首先單獨用rHuEpo，10000U/d, 連用連用6周，無效者可再用周，無效者可再用6周或加用周或加用G-CSF rHuEpo+ G-CSF可作為有貧血癥狀、紅細胞輸注量每月少于可作為有貧血癥狀、紅細胞輸注量每月少于2單位及血清單位及血清EPO水平水平500U/L的的RAS患者的首選治療患者的首選

25、治療 MDS治療指南治療指南造血生長造血生長因子因子(二二)G-CSF用量按從用量按從75g/d150g/d 300g/d每周遞增，使白細胞計數(shù)維持在每周遞增，使白細胞計數(shù)維持在（610）109/L。有效患者，在達到最佳療有效患者，在達到最佳療效后，效后，G-CSF用量減為每周三次用量減為每周三次rHuEpo間隔間隔4周調(diào)整一次用量，改為每周周調(diào)整一次用量，改為每周5-4-3天至維持最佳療效的最低用量天至維持最佳療效的最低用量 MDS治療指南治療指南免疫抑制劑免疫抑制劑治療治療 需進行治療的低?；蛑形Ｐ柽M行治療的低?；蛑形；颊?，如果不患者，如果不適合進行化療或造血干細胞移植，應接受一療適合進行

26、化療或造血干細胞移植，應接受一療程程ATG 或或Cy-A治療治療（推薦等級推薦等級B B） ,特別是那特別是那些骨髓低增生或些骨髓低增生或HLA-DRB1-15單倍體患者單倍體患者（推薦等級推薦等級A A）。）。 MDS治療指南治療指南小劑量單藥化療小劑量單藥化療 已有充分的證據(jù)表明不要使用小劑量已有充分的證據(jù)表明不要使用小劑量Ara-C治治療（推薦等級療（推薦等級B）。）。高危（高危（中危中危），特別是有克隆性染色體異），特別是有克隆性染色體異常患者，年齡?；颊撸挲g75歲但不適合歲但不適合SCT或或AML樣化樣化療者，應接受一療程療者，應接受一療程decitabine或或azacytidi

27、ne（推薦等級推薦等級B）。）。建議采用小劑量治療方案（建議采用小劑量治療方案（decitabine不要超不要超過過130mg/m2, azacytidine不要超過不要超過335mg/m2）（）（推薦等級推薦等級C）。）。 MDS治療指南治療指南AMLAML方案化療方案化療 年齡年齡6065歲歲 ，確診后時間不長，確診后時間不長，PS良好，良好，IPSS中危中危-和高危的和高危的MDS患者可選擇強烈聯(lián)患者可選擇強烈聯(lián)合化療（推薦等級合化療（推薦等級A）屬中危屬中?；蚋呶＝M的年齡在或高危組的年齡在55歲至歲至65歲患者，歲患者，如果體能狀況好（如果體能狀況好（ECOG 0-1）,也可以采用也可

28、以采用AML方案化療（推薦等級方案化療（推薦等級D）。）。建議采用標準或大劑量建議采用標準或大劑量Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)類或氟聯(lián)合蒽環(huán)類或氟糖胞苷（糖胞苷（fludarabine）方案（推薦等級方案（推薦等級B）。）。 MDS治療指南治療指南allo-HSCTallo-HSCT 年齡年齡55歲的中危歲的中危、中危、中危或高危組患者建或高危組患者建議采用議采用HLA匹配的同胞供體匹配的同胞供體allo-SCT（推薦等推薦等級級B）。）。年齡年齡40歲的中危歲的中危、中危、中危或高危組患者可或高危組患者可以采用以采用HLA匹配的無關(guān)供體匹配的無關(guān)供體allo-SCT（推薦等推薦等級級D）。）。 SCT

29、前是否進行化療尚無統(tǒng)一意見。干細胞來前是否進行化療尚無統(tǒng)一意見。干細胞來源建議采用外周血干細胞（推薦等級源建議采用外周血干細胞（推薦等級B）。）。預預處理方案建議采用馬利蘭處理方案建議采用馬利蘭/環(huán)磷酰胺方案且馬環(huán)磷酰胺方案且馬利蘭血漿濃度應達利蘭血漿濃度應達600-900ng/ml（推薦等級推薦等級C）。）。MDS治療指南治療指南auto-HSCTauto-HSCT AML樣化療后達完全緩解的患者如果無樣化療后達完全緩解的患者如果無HLA匹配的同胞供體建議進行匹配的同胞供體建議進行auto-SCT（推薦等級推薦等級D）。）。建議采用清髓性預處理和外周血來源的造血干建議采用清髓性預處理和外周血

30、來源的造血干細胞（推薦等級細胞（推薦等級B）。）。 MDS治療指南治療指南實驗性治療實驗性治療 13順式維甲酸、全反式維甲酸、順式維甲酸、全反式維甲酸、9順式維甲酸、順式維甲酸、維生素維生素D3、干擾素、維生素干擾素、維生素B6、維甲酸聯(lián)合小維甲酸聯(lián)合小劑量劑量Ara-C治療等均不推薦使用。治療等均不推薦使用。氮雜胞苷（氮雜胞苷（azacytidine）、）、5-氮氮-2-脫氧胞苷脫氧胞苷（5-aza-2-deoxycyti-dine, decitabine）、）、馬法蘭、拓撲替康（馬法蘭、拓撲替康（Topotecan）、）、反應停、磷反應停、磷酸氨基硫醇酸氨基硫醇(amifostine) 、

31、己酮可可堿己酮可可堿(pentoxifilline)只能在嚴格設(shè)計的臨床試驗中使只能在嚴格設(shè)計的臨床試驗中使用。用。 MDS療效判斷標準療效判斷標準改變疾病自然病史改變疾病自然病史 完全緩解完全緩解骨髓骨髓 重復檢查骨髓示原始細胞重復檢查骨髓示原始細胞0.05, 110110g/L (g/L (脫離輸血及紅細胞生成素脫離輸血及紅細胞生成素治療治療) )中性粒細胞絕對數(shù)中性粒細胞絕對數(shù)1.51.510109 9/ /L(L(脫離髓系刺脫離髓系刺激因子治療激因子治療) )血小板血小板10010010109 9/ /L(L(脫離促血小板生成藥物脫離促血小板生成藥物治療治療) )原始細胞原始細胞,0,

32、0無發(fā)育異常形態(tài)學改變無發(fā)育異常形態(tài)學改變。MDS療效判斷標準療效判斷標準改變疾病自然病史改變疾病自然病史 部分緩解部分緩解( (PR)PR) 其它條件均達到其它條件均達到CRCR標準標準( (凡治療前有異常者凡治療前有異常者),),但但骨髓原始細胞僅較治療前減低骨髓原始細胞僅較治療前減低50%50%或以上或轉(zhuǎn)或以上或轉(zhuǎn)變?yōu)檩^治療前更輕的變?yōu)檩^治療前更輕的FABFAB亞型亞型 病情穩(wěn)定病情穩(wěn)定 未獲未獲PRPR但至少但至少2 2個月內(nèi)病情無進展個月內(nèi)病情無進展 MDS療效判斷標準療效判斷標準改變疾病自然病史改變疾病自然病史失敗失敗 治療期間死亡或病情進展，表現(xiàn)為細胞減少加重、治療期間死亡或病情

33、進展，表現(xiàn)為細胞減少加重、骨髓原始細胞骨髓原始細胞%增高或進展為較治療前更重的增高或進展為較治療前更重的FAB亞型。亞型。 CR或或PR后復發(fā)后復發(fā) 有下列一項或一項以上：有下列一項或一項以上：骨髓原始細胞骨髓原始細胞%回升至治療前水平回升至治療前水平粒細胞或血小板數(shù)較達最佳療效時下降粒細胞或血小板數(shù)較達最佳療效時下降50%或或以上以上血紅蛋白至少下降血紅蛋白至少下降20g/L或依賴輸血或依賴輸血MDS療效判斷標準療效判斷標準改變疾病自然病史改變疾病自然病史病情進展病情進展原始細胞原始細胞50%或以上，以或以上，以至達到至達到0.05或以上或以上;原始細胞原始細胞0.050.10的患者的患者,原始細原始細胞增加胞增加50%或以上，以至達到或以上，以至達到0.10或以上或以上;原始細胞原始細胞0.10 0.20的患者的患者,原始細胞增加原始細胞增加50%或以或以上以至達到上以至達到0.20或以上或以上;原始細胞原始細胞0.200.30的患者的患者,原始細胞增高增加原始細胞增高增加50%或或以上以至達到以上以至達到0.30或以上；或以上；