確認及驗證總論(2013)

1、確認與驗證確認與驗證 驗證是一個系統(tǒng)工程，是藥廠將驗證是一個系統(tǒng)工程，是藥廠將GMP原則解釋具體地運用到生產(chǎn)過程中的重要原則解釋具體地運用到生產(chǎn)過程中的重要科學手段和必由之路科學手段和必由之路 驗證是藥廠是否真正實施驗證是藥廠是否真正實施GMP的鏡子的鏡子，未經(jīng)驗證的，未經(jīng)驗證的GMP的實施帶有盲目性，缺的實施帶有盲目性，缺乏依據(jù)，是不可靠的乏依據(jù)，是不可靠的驗證驗證課程內容課程內容 法規(guī)內容法規(guī)內容 驗證概述驗證概述 驗證分類驗證分類 驗證組織驗證組織 驗證程序驗證程序 驗證文件驗證文件 狀態(tài)維護狀態(tài)維護驗證驗證驗證法規(guī)內容法規(guī)內容第十條第十條藥品生產(chǎn)質量管理的基本要求：（二）生產(chǎn)工藝和其他

2、重大變更均經(jīng)過驗證；第十二條第十二條質量控制的基本要求：（四）檢驗方法應當經(jīng)過驗證或確認；第二十二條第二十二條生產(chǎn)管理負責人主要職責：6. 確保完成各種必要的驗證工作第二十三條第二十三條質量管理負責人主要職責：9.確保完成各種必要的確認或驗證工作，審核和批準確認或驗證的方案和報告；第二十四條第二十四條生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人通常有下列共同的職責：（三）確保關鍵設備經(jīng)過確認； （四）確保完成工藝驗證；驗證驗證法規(guī)內容法規(guī)內容 第七十三條第七十三條應當建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄。 第八十一條第八十一條經(jīng)改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產(chǎn)。 第八十三條第

3、八十三條生產(chǎn)設備應當在確認的參數(shù)范圍內使用。 第十章確認與驗證第十章確認與驗證 第一百三十八條第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。 第一百三十九條第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。驗證驗證法規(guī)內容法規(guī)內容 第一百四十條第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標： （一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；（二）

4、安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；（五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。驗證驗證法規(guī)內容法規(guī)內容 第一百四十一條第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。 第一百四十二條第一百四十二條當影響產(chǎn) 品質量的主要因素，如原輔料、 與藥品直接接觸的包裝材料、 生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠 房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方

5、法等 發(fā)生變更時 ，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。驗證驗證法規(guī)內容法規(guī)內容 第一百四十三條第一百四十三條清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 第一百四十四條第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。 第一百四十五條第一百四十五條企業(yè)應當制定驗證總計劃，以文件形式說

6、明確認與驗證工作的關鍵信息。 第一百四十六條第一百四十六條驗證總計劃或其他相關文件中應當作出規(guī)驗證驗證法規(guī)內容法規(guī)內容定，確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。 第一百四十七條第一百四十七條應當根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。 第一百四十八條第一百四十八條確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應當寫出報，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證的結果和結論（包括評價和建議）應當有記錄并存檔。 第一百四十九條第一百四十九條應當根據(jù)驗證的結果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 第一百八十三條

7、第一百八十三條下述活動也應當有相應的操作規(guī)程，其過程和結果應當有記錄：（一）確認和驗證；驗證驗證法規(guī)內容法規(guī)內容 第一百九十七條第一百九十七條生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔； 第二百二十一條第二百二十一條質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則，并符合下列要求： （一）質量控制實驗室應當至少有下列詳細文件： 6.必要的檢驗方法驗證報告和記錄； 第二百二十三條第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應當至少符合以下要求： （一）企業(yè)應當確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗；驗證驗證法規(guī)內容法規(guī)內容（二）符

8、合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證： 1.采用新的檢驗方法； 2.檢驗方法需變更的； 3.采用中華人民共和國藥典及其他法定標準未收載的檢驗方法； 4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢驗數(shù)據(jù)準確、可靠；（四）檢驗應當有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設備，檢驗操作規(guī)程的內容應當與經(jīng)確認或驗證的檢驗方法一致；驗證驗證法規(guī)內容法規(guī)內容第二百三十條第二百三十條產(chǎn)品的放行應當至少符合以下要求： （一）在批準放行前，應當對每批藥品進行質量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應當符合注冊和本規(guī)范要求，并確認以下各項內容： 1.主要生產(chǎn)工藝和檢

9、驗方法經(jīng)過驗證；第二百六十一條第二百六十一條改變物料供應商，應當對新的供應商進行質量評估；改變主要物料供應商的，還需要對產(chǎn)品進行相關的驗證及穩(wěn)定性考察。附錄附錄5 5：中藥制劑：中藥制劑第七章生產(chǎn)管理第二十八條鮮用中藥材采收后應當在規(guī)定的期限內投料，可存放的鮮用中藥材應當采取適當?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應當有規(guī)定并經(jīng)驗證，不得對產(chǎn)品質量和預定用途有不利影響。第九章委托生產(chǎn) 第四十二條中藥材前處理和中藥提取的委托生產(chǎn)應當至少符合以下要求： （七）中藥提取物的收率范圍、包裝容器、貯存條件、貯存期限、運輸條件以及運輸包裝容器的材質、規(guī)格應當進行確認或驗證。驗證驗證驗證概述驗證概述驗證的由來驗證的

10、由來術語、縮略語術語、縮略語驗證的目的驗證的目的驗證的基本原則驗證的基本原則驗證驗證驗證概述之：驗證概述之：驗證的由來驗證的由來 美國醫(yī)藥法規(guī)發(fā)展的三個里程碑：美國醫(yī)藥法規(guī)發(fā)展的三個里程碑： 美國第一部醫(yī)藥法規(guī)- 1906年純凈食品與藥品法（紀實小說屠場促發(fā)） 第一次要求藥品安全性證據(jù)-1938年食品、藥品和化妝品法 (“磺胺酏劑”事件促發(fā)） 第一次要求藥品藥效證據(jù)-1962年Kefauver-Harris修正案（ “反應?！笔录侔l(fā)）驗證驗證驗證概述之：驗證概述之：驗證的由來驗證的由來 驗證文件的制訂被認為是驗證文件的制訂被認為是GMP發(fā)展史上發(fā)展史上新的里程碑新的里程碑。 驗證是美國FDA

11、對污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調查后采取的重要舉措。 污染輸液導致敗血癥頻頻發(fā)生。20世紀50至60年代，污染的輸液曾導致過各種敗血癥病例的發(fā)生。 1970至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。 FDA將問題歸結為“過程失控”，企業(yè)在投入生產(chǎn)運行時，沒有建立明確的控制全過程的運行標準，或在實際生產(chǎn)運行中缺乏必要的監(jiān)控，當工藝發(fā)生偏差危害產(chǎn)品質量時，企業(yè)并沒有察覺，所以也談不上采取必要的糾正措施。驗證驗證驗證概述之：驗證概述之：驗證的由來驗證的由來從質量管理系統(tǒng)工程的觀念出發(fā)，F(xiàn)DA認為有必要制定一個新的文件， “以通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標準，通過對已驗證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程

12、，確保質量”為指導思想，強化生產(chǎn)的全過程控制，進一步規(guī)范企業(yè)的質量及生產(chǎn)管理實踐。這個文件即是1976年6月1日發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程（草案） ”，它首次將驗證以文件的形式載入GMP史冊。實踐證明，驗證使GMP的實施水平躍上了一個新的臺階。驗證驗證驗證概述之：驗證概述之：術語、縮略語術語、縮略語 驗證驗證（ Validation ）： 廣義的驗證包括確認。狹義的驗證系指證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達到預期結果的一系列活。 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂） 確認確認（ Qualification ）：系指 證明廠房、設施、設備和檢驗儀器能正確運行并可達到預

13、期結果的一系列活動 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）驗證的要點是確定哪些變量是重要的變量，以及這些變量的合格范圍，進而是這些變量的連續(xù)控制。只有這樣，才能保證藥品質量在“ 已驗證過的”生產(chǎn)工藝過程中形成。驗證驗證驗證概述之：驗證概述之：術語、縮略語術語、縮略語 最差條件最差條件（ Worst Case ）：在SOP范圍內，由工藝參數(shù)的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導致產(chǎn)品或工藝的不合格。 挑戰(zhàn)性試驗挑戰(zhàn)性試驗（ Challenge test ）：確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個

14、設備、一個設施在設定的苛刻條件下能否確保達到預定的質量要求的試驗。 生物負荷生物負荷（ Bioburden ）：存在于原輔材料及其中間產(chǎn)物中的微生物(雜菌或標準中規(guī)定菌株)的類型及數(shù)量。對非無菌產(chǎn)品而言，如果菌檢結果(雜菌或標準中規(guī)定菌株)沒有超標，不必將生物負荷作污染論處。對無菌產(chǎn)品而言，生物負驗證驗證驗證概述之：驗證概述之：術語、縮略語術語、縮略語 荷則以污染菌論處。生物負荷試驗包括總菌落數(shù)(污染水平)及污染菌耐熱性檢查。 不合格限不合格限（ Edgeoffailure ）：指工藝運行參數(shù)的特定控制限度，工藝運行時一旦超過這一控制限的后果是工藝失控，產(chǎn)品不合格。 接收標準接收標準 （ Ac

15、ceptance criteria ）：產(chǎn)品的規(guī)格標準和接收/拒收標準，比如可接收質量水平和不可接收質量水平，以及相應的抽樣計劃，都是做出接收或拒收某批次產(chǎn)品（或任何次一級批號的產(chǎn)品的決定所必須的）。 在線清潔在線清潔（ Cleaning in Place , CIP ）：通常指系統(tǒng)或較大型的設備在原安裝位置不作拆卸及移動條件下的清潔工作。 在線滅菌在線滅菌 （ Sterilization in Place , SIP ）：常指系統(tǒng)或設備在驗證驗證驗證概述之：驗證概述之：術語、縮略語術語、縮略語 原安裝位置不作拆卸及移動條件下的蒸汽滅菌。凍干腔室用環(huán)氧乙烷滅菌也屬在線滅菌： 空調凈化系統(tǒng)空調凈

16、化系統(tǒng)（ Heating Ventilation and Air Conditioning , HVAC ）：在潔凈廠房設計規(guī)范中稱為凈化空調系統(tǒng)。 在線自動質量保證檢查設備在線自動質量保證檢查設備(Automated Quality Assurance Inspection Equipment , AQAI) ，如標簽條形碼系統(tǒng)、稱量自動檢查系統(tǒng)等。 業(yè)務計劃及控制系統(tǒng)業(yè)務計劃及控制系統(tǒng)( Business Planning & Control System , BPCS) 物料需求計劃系統(tǒng)物料需求計劃系統(tǒng)( Material Requirements Planning ,MRP)驗

17、證驗證驗證概述之：驗證概述之：術語、縮略語術語、縮略語 實驗室信息管理系統(tǒng)實驗室信息管理系統(tǒng)( Laboratory Information Management System ,LIMS) 應用及產(chǎn)品數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)應用及產(chǎn)品數(shù)據(jù)處理系統(tǒng) ( Systems，Application and Products in Data Processing , SAP) ：一種具有材料控制、產(chǎn)品成本核算及需求管理功能的計算機管理系統(tǒng)。 工程設計規(guī)范工程設計規(guī)范( Good Engineering Practice, GEP) 管線儀表圖管線儀表圖( Piping & Instrument Diagr

18、ams ,P&IDS) 工藝流程圖工藝流程圖( Process Flow Diagrams , PFDS) 公用介質流程圖公用介質流程圖( Utility Flow Diagrams, UFDS)驗證驗證驗證概述之：驗證概述之：驗證的目的驗證的目的保證產(chǎn)品質量保證產(chǎn)品質量 -良好的商業(yè)意識（如：用戶/患者滿意）。 -檢驗/取樣不能全面反映產(chǎn)品質量。有利于全面理解設備、系統(tǒng)和工藝過程有利于全面理解設備、系統(tǒng)和工藝過程 -比如：設備故障檢修、工藝過程改進、研發(fā)產(chǎn)品技術的轉移、后續(xù)相關產(chǎn)品的投入生產(chǎn)。驗證驗證驗證概述之：驗證概述之：驗證的目的驗證的目的降低成本降低成本 -效率提高 -廢品減少

19、 -延長設備壽命（在設備規(guī)定的指標下） -減少過程檢驗 -最終產(chǎn)品檢驗法規(guī)要求法規(guī)要求 -產(chǎn)品質量一項有效的檢查方法 -產(chǎn)品批準的重要依據(jù) -產(chǎn)品出口能力驗證驗證省錢啦！驗證概述之：驗證概述之：驗證的基本原則驗證的基本原則1 1符合有關驗證規(guī)范要求的原則符合有關驗證規(guī)范要求的原則 GMP提出了我國現(xiàn)階段實施驗證的要求，這就是制藥企業(yè)在進行藥品生產(chǎn)和質量管理中有關驗證的基本準則。2 2切合實際的原則切合實際的原則 實施GMP 和驗證應結合制藥企業(yè)的實際，找到關鍵的切入點，實事求是一步一個腳印進行，例如對某一設備（如隧道式烘干機）的驗證應先與供應商合作制訂一個驗證方案，制訂標準操作規(guī)程，進行培訓，

20、然后具體地按程序實施。3 3符合驗證技術要求的原則符合驗證技術要求的原則 驗證科學與計算機技術的相結合，與高精度/溫度測量技術相結合，使驗證儀器智能化、精密化，因此更加符合驗證技術要求的基本原則，統(tǒng)計上的合理性、精確的數(shù)據(jù)、確鑿的證據(jù)、低成本且有效的報告。驗證驗證驗證要達到何種程度？驗證要達到何種程度？現(xiàn)實性：驗證不能超越客觀條件的限制，或造成沉重的經(jīng)濟現(xiàn)實性：驗證不能超越客觀條件的限制，或造成沉重的經(jīng)濟負擔，以至無法實施。負擔，以至無法實施?？沈炞C性：標準是否達到，可以通過檢驗或者其它手段加以可驗證性：標準是否達到，可以通過檢驗或者其它手段加以證實。證實。安全性：應能保證產(chǎn)品的安全性。安全性

21、：應能保證產(chǎn)品的安全性?，F(xiàn)實性現(xiàn)實性可驗證性可驗證性安全性安全性驗證驗證驗證分類驗證分類驗證的對象驗證的對象驗證的方式驗證的方式驗證的周期驗證的周期驗證驗證n 根據(jù)驗證對象不同分為：設備確認設備確認檢驗方檢驗方法驗證法驗證工藝驗證工藝驗證清潔驗證清潔驗證驗證驗證計算機計算機驗證驗證廠房、廠房、設施確認設施確認驗證分類之：驗證分類之：驗證的對象驗證的對象驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的對象驗證的對象驗證驗證設備驗證設備驗證V模型圖模型圖驗證分類之：驗證分類之：驗證的對象驗證的對象 用戶需求說明用戶需求說明（ User Requirements Specification , URS ）：是

22、指使用方對設備、廠房、硬件設施系統(tǒng)等提出的自己的期望使用需求說明，包括兩個功能設計說明和操作說明兩個基本部分的內容。 功能設計說明功能設計說明（Functional Design Specification , FDS） 操作說明操作說明 （operation Specification , OS）用戶需求標準中描述的需求應該具有“SMART” 特性： S：Specification 每個需求應該具有具體的標準。驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的對象驗證的對象 M：Measurable 每個需求都能夠進行測試或確認來證實該設備是否滿足用戶需求。 A：Achievable 每個需求都應該是能

23、夠實現(xiàn)的、清楚和明確的。 R：Repeat 每個需求的測試結果可以重復測得。 T：Traceability 每個需求能夠通過設計和測試進行追蹤。 設計確認設計確認（Design Qualification, DQ）： 通常是指對待訂購設備技術指標適應性的審查及對供應廠商的選定。 工廠驗收測試工廠驗收測試 （factory acceptance test , FAT ）：在設備出廠之前進行的整體測試。驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的對象驗證的對象 安裝確認安裝確認（Installation, Qualification, IQ）：是對設備與操作按照設計的要求以及詳細的說明進行安裝并且與工廠

24、的設施已經(jīng)正確的連接進行的書面的證明。 現(xiàn)場驗收測試現(xiàn)場驗收測試 （ Site acceptance test , SAT ）：在設備組裝完成后進行的整體測試。 運行確認運行確認（Operational, Qualification, OQ）：是對設備、設施以及其操作的功能與用戶需求中的要求一致并符合設計確認的清單提供書面的證明。 性能確認性能確認（Performance qualification , PQ）：通常是指通過模擬生產(chǎn)試驗，對驗證對象（如設備、系統(tǒng)等）性能方面的確認。驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的對象驗證的對象驗證先后順序：驗證先后順序： 計量的驗證（檢定或校準） 實驗室

25、環(huán)境監(jiān)測合格 檢驗儀器和檢驗方法的驗證 廠房、公用系統(tǒng)的驗證 物料驗證 關鍵設備的驗證 生產(chǎn)工藝驗證 清潔消毒驗證。驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的方式驗證的方式n 根據(jù)驗證實施方式不同前驗證、同步驗證、回顧性驗證 前驗證前驗證（ Prospective Validation ） 系指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設備或材料等在正式投入使用前進行的，按照預定驗證方案進行的驗證。前驗證的目標主要是考察并確認設備、工藝的重現(xiàn)性及可靠性，一般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，單靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質量的生產(chǎn)過程。1、無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的滅菌工藝，如蒸汽滅菌、干熱滅

26、菌以及無菌過濾應當進行前驗證，因為藥品的無菌不能只靠最終成品無菌檢查的結果來判斷。驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的方式驗證的方式2、氨基酸以及葡萄糖類輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中采用的配制系統(tǒng)及灌裝系統(tǒng)的在線滅菌程序應當前驗證，因為企業(yè)必須有可靠的手段，在系統(tǒng)出現(xiàn)異常的微生物污染時使污染受控。 3、凍干劑生產(chǎn)用的中小型配制設備的滅菌，灌裝用具、工作服、手套、過濾器、玻璃瓶，、膠塞的滅菌以及最終可以滅菌產(chǎn)品的滅菌，凍干劑生產(chǎn)相應的無菌灌裝工藝都屬于前驗證的類型。4、新品、新型設備及其生產(chǎn)工藝的引入應采用前驗證的方式，不管新品屬于哪一類劑型。前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從研發(fā)部向生產(chǎn)部門的轉移的必要條件。它是

27、一個新品開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的方式驗證的方式 對于一個新品及新工藝來說，應注意采用前驗證方式的一些特殊條件。由于前驗證的目標主要是考察并確認工藝的重現(xiàn)性及可靠性，而不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。因此，前驗證前必須有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。從現(xiàn)有資料的審查中應能確信： 配方的設計、篩選及優(yōu)選確已完成； 中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應參數(shù)的控制限已經(jīng)摸清； 已有生產(chǎn)工藝方面的詳細技術資料，包括有文件記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考察資料； 即使是比較簡單的工藝，也必須至少完成了一個批號的驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：

28、驗證的方式驗證的方式 的試生產(chǎn)。 此外，從中試放大至試生產(chǎn)中應無明顯的“數(shù)據(jù)漂移”或“工藝過程的因果關系發(fā)生畸變”現(xiàn)象。 同步驗證同步驗證（ Concurrent Validation ） 指生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗證文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預定要求的一系列活動。如果同步驗證的方式用于某種非無菌制劑生產(chǎn)工藝的驗證，通常有以下先決條件：有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分；有經(jīng)過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的方式驗證的方式對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握。 由于同步驗

29、證對產(chǎn)品質量風險很大，只適用于非無菌產(chǎn)品的驗證。 回顧性驗證回顧性驗證（ Retrospective Validation ） 指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證?；仡櫺则炞C應具備的必要條件包括：通常需要求有20個連續(xù)批號的數(shù)據(jù)，如回顧性驗證的批次少于20批，應有充分理由并對進行回顧性驗證的有效性作出評價；檢驗方法經(jīng)過驗證，檢驗結果可用數(shù)值表示，可進行統(tǒng)計分析；批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件；驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的周期驗證的周期有批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件；有關的工藝變量是標準化的，并一直處于控制狀態(tài)。附錄原料

30、藥附錄原料藥第二十二條驗證的方式： （一）原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。 （二）如沒有發(fā)生因原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況： 1.關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定； 2.已設定合適的中間控制項目和合格標準；驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的周期驗證的周期 3.除操作人員失誤或設備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題； 4.已明確原料藥的雜質情況。 （三）回顧性驗證的批次應當是

31、驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應當有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充。第二十三條驗證計劃： （一）應當根據(jù)生產(chǎn)工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的周期驗證的周期n 根據(jù)驗證實施時間不同首次驗證與再驗證首次驗證首次驗證再驗證再驗證（ Revalidation ） 系指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設備或材料等經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后

32、進行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。根據(jù)再驗證的原因，可以將再驗證分為下述三種類型： 藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證和檢定。包括下述幾種情況：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（WHO GMP指南的要求）；計量器具的強制檢定，包括：計量標準，用于貿易結算、安全防護、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境監(jiān)測方面并列入國家強制檢定目錄的工作計量器具。一年一次的高效過濾器檢漏也正在成為驗證的必查項目。 發(fā)生變更時的“改變”性再驗證。包括： 原料、包裝材料質量標準的改變或產(chǎn)品包裝形式（如將鋁塑包裝改為瓶裝）的改變；驗證驗證驗證分類之：驗證分類之：驗證的周期驗證的周期工藝參數(shù)的改變或工藝路線的變更；設設備的改變；生產(chǎn)

33、處方的修改或批量數(shù)量級的改變；常規(guī)檢測表明系統(tǒng)存在著影響質量的變遷跡象。 每隔一段時間進行的“定期”再驗證。由于有些關鍵設備和關鍵工藝對產(chǎn)品的質量和安全性起著決定性作用，如無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設備、關鍵潔凈區(qū)的空調凈化系統(tǒng)等。因此，即使是在設備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。 附錄附錄1 1無菌制劑無菌制劑 第六十四條 應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。設備重大變更后，須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。驗證驗證驗證組織驗證組織機構設置圖機構設置圖人員組成人員組成驗證委員會職責驗證委員會職責驗證部職責驗證部職責驗證組職責驗證組職責相關部門職責相關部門職責驗證

34、驗證驗證組織之：驗證組織之：機構設置圖機構設置圖驗證驗證驗證委員會驗證委員會驗證部驗證部（或質量部）（或質量部）廠房廠房設施設施公用公用系統(tǒng)系統(tǒng)驗證驗證組組設設備備驗驗證證組組檢檢驗驗方方法法驗驗證證組組設設備備清清潔潔驗驗證證組組工工藝藝驗驗證證組組驗證組織之：驗證組織之：人員組成人員組成驗證委員會驗證委員會 由企業(yè)主管副總經(jīng)理、驗證經(jīng)理以及來自質量、工程、研究與開發(fā)、生產(chǎn)部門的經(jīng)理組成。通常設組長、副組長各一名，分別由分管質量和生產(chǎn)的副總經(jīng)理擔任。驗證部：驗證部： 驗證委員會下屬專職機構，也可由質量部兼任。驗證組：驗證組： 由主管部門、使用部門和質量部門經(jīng)理及相關管理、操作人員組成。一般由

35、主管部門經(jīng)理任組長，使用部門經(jīng)理任副組長。驗證驗證驗證組織之：驗證組織之：驗證委員會職責驗證委員會職責驗證委員會職責：驗證委員會職責：從宏觀上進行領導、在技術上指導本企業(yè)的驗證工作。主要負責驗證的總體策劃與協(xié)調、驗證文件的審核批準，并為驗證提供足夠的資源。驗證委員會主任職責：驗證委員會主任職責：負責驗證計劃、驗證立項的批準、驗證方案的批準、驗證報告批準、驗證合格證書批準；確保各項驗證活動按GMP要求開展和實施。驗證委員會副主任職責：驗證委員會副主任職責：負責驗證計劃、驗證立項的審核、驗證方案的審核、驗證報告審核；負責特定部門驗證文件起草、審核、評估等工作的指導，對驗證組成員進行相關驗證知識的培

36、訓 。驗證委員會委員職責：驗證委員會委員職責：執(zhí)行驗證總體規(guī)劃和階段性驗證計劃，組織各項驗證工作的實施，協(xié)調驗證過程；參與起草、審核、評估和批準特定部門的驗證文件，對有關驗證組成員進行驗證知識培訓。驗證驗證驗證組織之：驗證組織之：驗證部職責驗證部職責 有制訂及修訂有關驗證管理及操作規(guī)程； 編制和執(zhí)行驗證總計劃； 建立和批準總計劃中所規(guī)定的驗證方案的書寫格式； 參與驗證方案的制訂與審核和監(jiān)督實施； 審核全部的驗證方案，并證實所需的SOPs的實用性和培訓完成情況； 組織、協(xié)調和監(jiān)管在驗證總計劃指導下的各系統(tǒng)的驗證工作和變更控制程序； 審核驗證過程中的變更計劃，維護（頒發(fā)和保存）全部受控文件，包括驗

37、證方案； 驗證驗證驗證組織之：驗證組織之：驗證部職責驗證部職責 織、協(xié)調和監(jiān)管在驗證總審核最終驗證報告，包括對驗證接受標準的確認； 根據(jù)批準的驗證報告發(fā)放驗證合格證書； 驗證的文檔管理工作。 參加企業(yè)新建、改建項目的驗證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝驗證。驗證驗證驗證組織之：驗證組織之：驗證組職責驗證組職責驗證組職責：驗證組職責： 參負責承擔具體驗證項目的實施工作，包括驗證立項提出、驗證方案的起草、驗證的實施、驗證報告編寫等工作。對驗證方案中驗證方法、有關試驗標準、驗證過程及實施結果符合GMP規(guī)范及有關標準進行審核，有關檢驗記錄的審核、偏差的審核，驗證報告的審核，各階段驗證結果匯總及評價。驗證組組長職責驗

38、證組組長職責組織相關的驗證培訓；根據(jù)驗證計劃安排，負責項目驗證立項提出，組織驗證組人員起草驗證方案并按方案要求實施驗證；督促驗證組成員按照驗證方案的要求做好驗證記錄、整理驗證檔案；驗證驗證驗證組織之：驗證組織之：驗證組職責驗證組職責當漏項或偏差發(fā)生時，負責對其評估并報驗證委員會批準；各階段驗證結果匯總及評價，起草驗證報告，對整個項目驗證負責。驗證組副組長職責驗證組副組長職責 協(xié)助組長工作，組織技術人員起草驗證方案，并對驗證方案中驗證方 法、有關試驗標準、驗證過程及實施結果符合GMP規(guī)范及有關標準進行審核，有關檢驗記錄的審核、偏差的審核，驗證報告的審核，根據(jù)驗證報告及小結并提出項目總結。驗證組組

39、員職責驗證組組員職責在驗證組的領導下，負責按各自的職責范圍內完成驗證方案的起草、會審，驗證具體的實施，對驗證的結果進行記錄，對實施驗證的結果負責。驗證驗證驗證組織之：驗證組織之：職能部門職責職能部門職責主要包括：質量、技術、工程、設備、生產(chǎn)等部門職責（略）驗證驗證驗證程序驗證程序驗證驗證制定制定計劃計劃編制編制方案方案實施實施驗證驗證驗證驗證報告報告發(fā)放發(fā)放證書證書 風險風險評估評估驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。所謂驗證的范圍：就是通過風險評估，

40、確定關鍵的設備、工藝；所謂驗證的程度：即風險程度不同的項目，所需的關注程度不同，從而采取的驗證手段也不同。如果沒有進行風險評估就開展確認/驗證工作，會導致兩個問題： 1. 無法向監(jiān)管機構證明所有關鍵的項目都被確認、驗證涵蓋； 2. 無法提供制定確認/驗證方案（檢查項目、標準）的依據(jù)。建立風險評估系統(tǒng) - 執(zhí)行風險評估，找出關鍵的項目（設備、工藝參數(shù)）- 建立驗證主計劃（VMP), - 完善VMP的附件: 驗證項目清單 （列明了確認/驗證的項目，以及時間安排）驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估驗證驗證應用領域風險管理目標推薦工具驗證管理通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定

41、產(chǎn)品的關鍵質量屬性。驗證過程中應注意這些“關鍵的”步驟或操作。且通過進一步分析識別關鍵參數(shù)。此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗證評估可以啟動變更控制需求，以確?？紤]、評估，降低和記錄風險失效模式和影響分析、工藝流程圖、關鍵性分析、知識成熟設施、設備和公用系統(tǒng)的確認有助于基于使用的關鍵性確定試機及確認的范圍與程度。危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析工藝驗證通過工藝關鍵性分析，識別驗證過程中需注意的高風險區(qū)域。這些高風險區(qū)域應該是和產(chǎn)品安全性、有效性的關鍵質量屬性相關聯(lián)的。過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關鍵性分析清潔驗證通過清洗流程的風險分析識別出難以清洗的設備以及難以清洗的特殊產(chǎn)品。

42、驗證時要重點關注高風險區(qū)域。清潔驗證的范圍會選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風險的限度安全性因素。關鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估 驗證風險評估驗證風險評估 （ Validation Risk Assessment , VRA ）：包括工程類風險評估、工藝類風險評估和計算機系統(tǒng)風險評估。 工程類風險評估分為： 系統(tǒng)影響性評估 （ System Impact Assessment , SIA ） 部件關鍵性評估 （Component Criticality Assessment , CCA） 工藝類風險評估分為： 關鍵質量屬性 （ Assessment

43、 , CQA ）和關鍵工藝參數(shù)（ Critical Process Parameter , CPP） 危害分析和關鍵控制點（ Hazard Analysis and Critical Control Point , HACCP ）驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估 系統(tǒng)影響性評估（系統(tǒng)影響性評估（SIASIA）：）：評估系統(tǒng)的運行、控制、報警和故障狀況對產(chǎn)品質量的影響的過程。 系統(tǒng)影響性評估將系統(tǒng)分為三類，即直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)。只對“直接影響系統(tǒng)”進行確認/驗證工作，對“間接影響系統(tǒng)”或“無影響系統(tǒng)”只進行試車工作。 在進行影響評估時，將根據(jù)7個問題對各設備/

44、系統(tǒng)進行評估。對于任何一個設備/系統(tǒng)，7個問題中只要有一個問題的答案是“Yes”，就將該設備/系統(tǒng)歸類為直接影響的系統(tǒng)。 1. 系統(tǒng)是否與產(chǎn)品或工藝流直接接觸？ 2. 系統(tǒng)是否提供一種輔料，或系統(tǒng)是否生產(chǎn)（或直接接觸）驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估 某種與工藝接觸的成分、原料或溶劑？ 3. 系統(tǒng)是否用于建立或控制生產(chǎn)環(huán)境中的重要或關鍵工藝參 數(shù)？ 4.系統(tǒng)是否是一種能夠影響產(chǎn)品質量的工藝控制系統(tǒng)，而且沒有可以用于對控制系統(tǒng)性能進行單獨驗證的系統(tǒng)？ 5.系統(tǒng)是否用于清潔或滅菌操作？ 6.系統(tǒng)是否提供用于判定產(chǎn)品放行的數(shù)據(jù)？ 7.系統(tǒng)是否用于保持產(chǎn)品狀態(tài)，例如產(chǎn)品質量？驗證驗證驗

45、證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估 系統(tǒng)間接影響性評估時，需回答以下問題： 1、系統(tǒng)是否為某一直接影響系統(tǒng)提供公用設施和某功能？ 2、系統(tǒng)是否對某一直接影響系統(tǒng)的性能有影響？ 3、除穩(wěn)定性資料以外，該系統(tǒng)是否提供用于注冊申報的資料（或支持該申報的技術報告） 系統(tǒng)無影響性評估驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估驗證驗證結結論論備備注注是是否否接接觸觸產(chǎn)產(chǎn)品品提提供供輔輔料料、成成分分或或溶溶劑劑對對其其他他系系統(tǒng)統(tǒng)清清潔潔或或滅滅菌菌保保持持產(chǎn)產(chǎn)品品狀狀態(tài)態(tài)產(chǎn)產(chǎn)生生用用于于放放行行的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)控控制制影影響響產(chǎn)產(chǎn)品品質質量量過過程程

46、直直接接影影響響間間接接影影響響無無影影響響取取樣樣間間否否否否否否 是是否否否否直直接接影影響響純純化化水水是是是是是是否否否否否否直直接接影影響響純純蒸蒸汽汽否否否否是是否否否否否否直直接接影影響響在在線線清清洗洗系系統(tǒng)統(tǒng)是是否否是是否否否否否否直直接接影影響響過過濾濾系系統(tǒng)統(tǒng) 是是否否否否否否否否否否直直接接影影響響噴噴霧霧干干燥燥機機是是否否否否否否否否否否直直接接影影響響冷冷卻卻水水否否否否否否否否否否否否間間接接影影響響冷冷凍凍水水否否否否否否否否否否否否間間接接影影響響公公用用工工程程系系統(tǒng)統(tǒng)影影響響評評估估系系統(tǒng)統(tǒng)和和設設備備區(qū)區(qū)域域工工藝藝設設備備生生產(chǎn)產(chǎn)支支持持驗證程序之：

47、驗證程序之：風險評估風險評估驗證驗證系統(tǒng)水平上影響評估系統(tǒng)水平上影響評估直接直接間接間接沒影響沒影響組件水平上的影響評估組件水平上的影響評估關鍵關鍵非關鍵非關鍵驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估 部件關鍵性評估部件關鍵性評估(CCA)(CCA)：通過對“直接影響系統(tǒng)”的關鍵性部件進行風險評估，確定其在整個系統(tǒng)中的風險程度，并建議控制措施降低其風險。通過評估, 部件都歸類為關鍵和非關鍵兩種。關鍵組件：系統(tǒng)中某一組件的運行、接觸、數(shù)據(jù)、控制、報警或故障對產(chǎn)品質量有直接影響的，被稱為關鍵組件。非關鍵組件：系統(tǒng)中某一組件的運行、接觸、數(shù)據(jù)、控制、報警或故障對產(chǎn)品質量沒有直接影響活無影響的，被稱為

48、非關鍵組件。 這種歸類將根據(jù)下列問題進行.只要有一個問題的答案是“Yes”，就將該部件歸類為關鍵的部件。 驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估 舉例：在去離子水系統(tǒng)中 1.此組件是已注冊工藝中所要求的嗎？ 如：樹脂 2.此組件的正常操作和控制直接影響產(chǎn)品質量嗎？ 如：空氣過濾器 3.此組件的報警或失效對產(chǎn)品質量有直接的影響嗎？ 如：閥門 4.來源于該組件的信息被記錄在批記錄中或其它GMP相關文件中嗎？ 如：樹脂的批號 5.該組件與產(chǎn)品或產(chǎn)品組分直接接觸嗎？ 如：管道 6.該組件控制對產(chǎn)品質量產(chǎn)生影響的關鍵工藝參數(shù)且沒有其它系統(tǒng)對其進行復核嗎？ 如電導。 7.此組件用來建立和保持系統(tǒng)

49、的關鍵狀態(tài)嗎？ 如：自動化驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估驗證驗證關鍵組件評估關鍵組件評估組件組件組件編組件編號號影響評估影響評估解釋重解釋重要要性性要求要求URS URS 識識別碼別碼確認計確認計劃劃1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 7管道管道N N Y N Y N N N Y N Y N N N材料材料 SS316LSS316LDQ IQDQ IQ防爆防爆閥閥門門N N N N N Y N N N N N Y N N材料材料 金屬金屬SS316L SS316L 其他：硅其他：硅橡膠橡膠DQ IQDQ IQ驗證程序之：驗證程序之：風險評估風險評估 關鍵質量屬

50、性（關鍵質量屬性（CQACQA）：）：為了保證產(chǎn)品質量、產(chǎn)品效力、患者安全性、數(shù)據(jù)完整性而需要控制（直接或間接）的物理、化學、生物性質或特性。 關鍵工藝參數(shù)（關鍵工藝參數(shù)（CPPCPP）: :發(fā)生改變之后會影響到某項質量屬性因而需要進行控制以保證工藝能夠達到所需質量的工藝參數(shù)。驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：制定驗證計劃制定驗證計劃 驗證計劃包括驗證總計劃和項目驗證計劃。 驗證總計劃驗證總計劃（ Validation Master Plan , VMPVMP ） 又稱驗證主計劃，相當于驗證手冊。是企業(yè)的驗證工程規(guī)劃，是指導企業(yè)進行驗證的綱領性文件。 驗證總計劃為公司的整個驗證工作的實施提供政策

51、、導向以及公司生產(chǎn)、設施、系統(tǒng)和質量計劃的總體情況。 驗證總計劃分年度驗證總計劃和階段性驗證計劃，由驗證部（或質量管理部）起草，經(jīng)驗證委員會審準執(zhí)行。 如有不可預期計劃的驗證項目，驗證部應確定驗證范圍，編制驗證立項審批表，報驗證委員會審核批準。驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：制定驗證計劃制定驗證計劃 驗證總計劃的內容主要包括：概述、簡介、驗證方法、合格標準、驗證組織、驗證程序、驗證文件、驗證進度計劃、附錄等。 項目驗證計劃項目驗證計劃 項目驗證計劃是驗證總計劃的細化和擴展。 項目驗證計劃由各驗證組依據(jù)驗證總計劃組織起草，并經(jīng)驗證委員會審核批準。 項目驗證計劃一般應包括下述內容：簡介、背景、目的

52、、驗證的有關人員及其職責、驗證內容、驗證進度計劃及附錄等。驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：編制驗證方案編制驗證方案 驗證方案驗證方案（ Validation Protocol , VP VP ） 驗證方案是一個闡述如何進行驗證并確定驗證合格標準的書面文件，是企業(yè)重要技術標準，是進行驗證的依據(jù)。 驗證方案驗由驗證組根據(jù)項目驗證進度計劃組織相關專業(yè)技術人員起草，并經(jīng)驗證委員會審核批準。方案中驗證的范圍和程度的確定應以風險評估結果為依據(jù)。 驗證方案的內容包括：概述驗證目的驗證范圍參與驗證的人員及職責驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：編制驗證方案編制驗證方案驗證所需要的條件如參考文件、儀器儀表、物資等。

53、驗證的內容及步驟驗證合格標準及取樣和分析方法驗證進度計劃驗證結果評定方式附錄偏差表及驗證記錄等驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：實施驗證實施驗證準備工作準備工作 公共介質 儀器儀表 安全措施 驗證文件 人員培訓實施驗證實施驗證 由驗證項目負責人根據(jù)驗證方案所規(guī)定的方法、步驟、標準具體實施，并做好驗證記錄。 驗證過程中嚴格按驗證方案進行，如需更改應按變更程序經(jīng)驗證委員會審批，出現(xiàn)的偏差應遵照偏差處理程序執(zhí)行并如實記錄。驗證驗證驗證程序之：驗證程序之：實施驗證實施驗證 發(fā)生的重大偏差和驗證方案中的漏項應及時進行分析，提出修訂意見并上報驗證領導小組，必要時按照修訂的驗證方案進行重新驗證。 驗證過程中應做好數(shù)據(jù)的采集和收集。驗證的原始記錄應及時、清晰、完整。漏項應在記錄中詳細說明，并作為驗證方案的附件，附在驗證報告中。 實施驗證通常采用分階段驗證的形式進行，如設備驗證有安裝確認、運行確認、性能確認等階段。驗證組組長應根據(jù)各階段驗證的結果，編寫出各階段報