PD1抑制劑研究最新信息

1、腫瘤免疫療法之PD1/PDL1 通路抑制劑腫瘤免疫療法是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一，各大藥企紛紛尋求與其他公司合作研發(fā)腫瘤免疫相關(guān)治療方法。初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明其治療有效率非常高，Science雜志也將月中瘤免疫療法評(píng)為2013年十大科學(xué)突破第一位。1. 理論背景目前，針對(duì)PD1/PDL1 通路抑制劑的研究受到了特別的關(guān)注。T 細(xì)胞的激活需要兩個(gè)信號(hào)，第一信號(hào)是TCR 接收 APC 的 MHC 呈遞的抗原信息，第二信號(hào)是來(lái)自細(xì)胞表面的一系列受體、配體，有共刺激信號(hào)(co-stimulatory)和共抑制信號(hào)(co-inhibitory)兩類，分別行使正向、負(fù)向調(diào)節(jié)功能，這些第二

2、信號(hào)也叫免疫檢 查點(diǎn)(immune checkpoint)。兩條經(jīng)典的共抑制信號(hào)通路有B7H1/B7DC-PD1和B7H2-CTLA4 。PD1(programmed death-1)最初是在凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中得到的，由于其和細(xì)胞凋亡相關(guān)而被命名為程序性死亡-1 受體。 PD1 受體表達(dá)于T 細(xì)胞表面和初級(jí) B 細(xì)胞表面，在這些細(xì)胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-1 有兩個(gè)配體，分別是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC),屬于B7家族蛋白。PD-L1蛋白廣泛表達(dá) 于抗原提呈細(xì)(APCs)、活化T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層、心肌內(nèi)皮和胸 腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞。PD-L1 與 T 細(xì)胞

3、上的受體PD1 相互作用，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。在許多人類腫瘤組織中均可檢測(cè)到PD-L1 蛋白的表達(dá)，腫瘤部位的微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上的PD-L1 的表達(dá)，表達(dá)的PD-L1 有利于腫瘤的發(fā)生和生長(zhǎng)，誘導(dǎo)抗腫瘤T 細(xì)胞的凋亡。2. 已上市免疫檢查點(diǎn)藥物共抑制信號(hào)通路既可以由CTLA4 介導(dǎo)，也可以由PD1 介導(dǎo)。第一個(gè)針對(duì)CTLA4通路的anti-CTLA4單抗Ipilimumab(易普利姆瑪，伊匹單抗)，商品名 Yervoy,由BMS公司開(kāi)發(fā)，于2011年3月或美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療不 可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤，在研的是適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、腎癌。 Ipilimumab

4、可結(jié)合CTLA4并阻斷其與(CD80)或(CD86)的相互作用，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的活化 和增殖。Ipilimumab 是全球第一個(gè)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。3. PD1/PDL1 通路抑制劑作用機(jī)制正常情況下，機(jī)體遇到外來(lái)病原體或抗原侵犯時(shí)，抗原呈遞細(xì)胞 (APCs,如 巨噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞等)捕獲抗原，對(duì)抗原進(jìn)行加工使之成為 T細(xì)胞可以識(shí)別 的抗原表位，與 MHC分子結(jié)合并呈現(xiàn)與細(xì)胞外側(cè)供 T細(xì)胞識(shí)別。T細(xì)胞通過(guò)TCR與APCs的MHC分子結(jié)合，另外共刺激信號(hào)CD28受體與初始T細(xì)胞表面 的(CD80)或(CD86)結(jié)合，T細(xì)胞接到正向調(diào)控信號(hào)，初始 T細(xì)胞活化為效應(yīng)T 細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答。當(dāng)有

5、持續(xù)抗原刺激時(shí)，為了避免應(yīng)答過(guò)度，活化 T細(xì)胞 表面表達(dá)PD1,與APCs細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，向T細(xì)胞傳遞負(fù)向調(diào)控信號(hào)，T細(xì)胞增殖減少或凋亡。PD1/PDL1通路抑制劑可以阻斷PD1與PDL1的結(jié)合,阻斷負(fù)向調(diào)控信號(hào)，使T細(xì)胞恢復(fù)活性，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答由哧T cel. CDaiX CE«KAcMied TExhausted r cellReinvlgowed r ceilMW：Prdi 他胤m fPmHI曰®on tCytckinea |C 收kinep fCyt陽(yáng)的city ,CytotoKiaty !ndi的瞄3*,twmi*州iipjrtCyMi田 *mJ丁Tr

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9、ccr»k Eactor PKopitf and CD2 famil *.MHCK nujor F口Hompati 恒l 辦 compel4. PD1/PDL1通路抑制劑研究現(xiàn)狀PD1/PDL1通路抑制劑主要包括 anti-PD1或anti-PDL1單抗，也有針對(duì) PDL2 的產(chǎn)品。目前有國(guó)外很多大公司開(kāi)始角逐 anti-PD1或anti-PDL1單抗，其中最早 可能上市的是 BMS 的 Nivolumab 和 Merck 的 Lambrolizumab(MK-3475),它們均 獲得了 FDA突破性藥物資格。MK-3475的臨床項(xiàng)目包括橫跨30種不同月中瘤類 型、超過(guò)24項(xiàng)臨床試驗(yàn)

10、，其中包括4項(xiàng)新的III期研究。Merck已經(jīng)向FDA遞 交MK-3475的上市申請(qǐng)，PDUFA日期為2014年10月28日，MK-3475有望成 為新一類調(diào)節(jié)劑中的首個(gè)抗 PD-1抗體，2020年銷售額有望達(dá)40億美金。Merck 同時(shí)宣布，計(jì)劃于2014年底向EMA提交MK-3475的上市許可申請(qǐng)。而 BMS 于2014年6月25日宣布Nivolumab在一項(xiàng)黑色素瘤的III期臨床因明顯改進(jìn)總 生存期而被提前終止。BMS稱將會(huì)和藥監(jiān)部門溝通這個(gè)結(jié)果，因此 BMS的 Nivolumab也極有可能今年上市，2020年銷售額有望達(dá)60億美金。BMS和Merck 似乎在爭(zhēng)取成為第一個(gè)上市PD-1的

11、公司。另外，Roche的anti-PDL1單抗MPDL3280A/MEDI4736也獲得了 FDA突破性藥物資格，有望在2015-2016年間 上市。國(guó)內(nèi)外PD1/PDL1抑制劑研究情況詳見(jiàn)下表:名稱靶點(diǎn)及種類廠家適應(yīng)癥狀態(tài)NivolumabBMS-936558anti-PD1 單抗Fully human IgG4Medarex (BMS)黑素瘤、非小細(xì) 胞肺癌Phase IIIPembrolizumab (formerly lambrolizumab)anti-PD1 單抗Humanized IgG4Organon (Merck)黑素瘤、非小細(xì) 胞肺癌Filedpidilizumabanti

12、-PD1 單抗Humanized IgG1CureTech&Teva淋巴瘤、白血病、 實(shí)體瘤Phase IIAMP-514/MEDI0680anti-PD1 單抗Amplimmune (Astr aZeneca)實(shí)體瘤VirologyPhase Iunkownanti-PD1 單抗百濟(jì)神州unkownpreclinicalunkownanti-PD1 單抗？CoStim Pharma (N ovartis)unkownunkownunkownanti-PD-1 單抗SorrentounkownpreclinicalAMP-224PDL2-IgG1融合蛋白Amplimmune (Astr

13、 aZeneca)/ GSK多種月中瘤Phase IAUNP-12PD1抑制劑(多肽)Aurigene/ Pierre Fa breunkownpreclinicalMDX-1105anti-PDL1 單抗 human IgG4Medarex (BMS)黑素瘤Phase IMPDL3280A/anti-PDL1 單抗Genentech黑素瘤Phase IRG7446MEDI4736anti-PDL1 單抗 Fully humanMedImmune (Astra Zeneca)實(shí)體瘤Phase I-IIIunkownanti-PDL1 單抗百濟(jì)神州unkown先導(dǎo)物優(yōu) 化unkownanti-P

14、DL1 單抗Sorrentounkownpreclinicalunkownanti-PDL1 單抗亙?nèi)饀nkownpreclinicalrHIgM12B7anti-PDL2 單抗Mayo Clinic/NCI黑素瘤Phase I5. PD-1/PDL1通路抑制劑藥物SWOT分析Strength對(duì)多種實(shí)體瘤有較好的客觀應(yīng)答。Ipilimumab將黑素瘤患者3-4年生存率提 升了近1倍，nivolumab和MK-3475可能再提升1倍。未來(lái)可能通過(guò)篩查 PDL1 等生物標(biāo)志物進(jìn)一步提升應(yīng)答率。癌癥免疫療法的突出優(yōu)勢(shì)是比較難以產(chǎn)生耐藥性。Weakness中國(guó)黑色素瘤相對(duì)歐美國(guó)家發(fā)病率較低，約有2萬(wàn)名患者。免疫療法有較明顯的免疫毒性，如皮炎、大腸炎、垂體炎等，這種副作用與免疫應(yīng)答程度直接相關(guān)，很難通過(guò)劑量調(diào)整避免（anti-PD1單抗nivolumab、MK-3475都報(bào)道了肺炎這一嚴(yán)