喹諾酮類藥物的發(fā)展概況

1、喹諾酮類藥物的發(fā)展概況    喹諾酮類藥物的發(fā)展概況    浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠    1國外喹諾酮類藥物發(fā)展及現(xiàn)狀        喹諾酮類藥物是近年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產(chǎn)、療效價(jià)格比高等優(yōu)勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點(diǎn)藥品。     

2、;   在當(dāng)今國際市場上，喹諾酮類占抗感染藥物市場份額的15左右，并繼續(xù)以驚人的速度增長。1985年世界喹諾酮類銷售額僅104億美元，1988年上升至10億美元，1992年達(dá)到22億美元，1996年升至60億美元，令業(yè)內(nèi)人上刮目相看。喹諾酮類藥物的迅速發(fā)展，改變了抗感染藥物的市場結(jié)構(gòu)。1992年美國抗生素市場銷售額為60億美元，其中喹諾酮類占6 5億美元，僅次于內(nèi)酰胺類藥物居第二位；1992年日本口服抗菌藥物市場銷售額4000億日元，其中喹諾酮類銷售額1400億日元，占325，已經(jīng)超過內(nèi)酰胺類藥物，并至今一直占據(jù)抗感染藥物的最大份額。預(yù)計(jì)在2000年，世界喹諾酮類藥物市場占

3、有率可達(dá)18，年平均增長8一10，銷售額可80億美元以上。        在品種上，已上市的喹諾酮產(chǎn)品有幾十個(gè)品種，是抗感染藥物中開發(fā)最活躍的領(lǐng)域之一。隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)在人們可以推測許多側(cè)鏈可能具有的某種藥化性質(zhì)，因而可以通過計(jì)算機(jī)優(yōu)化結(jié)構(gòu)及選定藥物的發(fā)展方向，比如研究針對MRSA、銅綠假單胞菌或結(jié)核桿菌，甚至設(shè)計(jì)具有抗腫瘤作用的喹諾酮類化合物，其發(fā)展趨勢將有可能超過內(nèi)酰胺類藥物，成為21世紀(jì)的抗感染藥物的主要品種。國際上許多大型跨國公司，也正在大力發(fā)展喹諾酮的研究，如Pfizer。Squibb、Bayer、Glaxo

4、等，日本更是將喹諾酮藥物作為主要發(fā)展方向，投入大量人力物力，以保持其世界第一的地位。        國際學(xué)術(shù)界將喹諾酮類藥物的發(fā)展分為4個(gè)階段：第一階段為發(fā)展初期，時(shí)間是20世紀(jì)70年代，產(chǎn)品為萘啶酸、吡哌酸，僅有中等抗菌活性，藥代動力學(xué)及安全性不理想，目前基本屬淘汰品種。    從第二階段開始，喹諾酮進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期，化學(xué)修飾在其主環(huán)6或8位加入氟原子后又被稱為氟喹諾酮，代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。氟喹諾酮產(chǎn)品的問世，使學(xué)術(shù)界對喹諾酮產(chǎn)品有了全新的評價(jià)并得到廣泛的臨床應(yīng)用

5、，獲得一致好評，其綜合臨床療效對革蘭氏陰性菌來講，已經(jīng)超過了青霉素族，達(dá)到了第一代、第二代頭孢菌素的效果。    第二階段氟喹諾酮類基本藥物                 諾氟沙星norfloxacin環(huán)丙沙星ciprofloxacin氧氟沙星ofloxacin           &#

6、160; 培氟沙星     pefloxacin     frovafloxacin     依諾沙星     enoxacin       enrofloxacin             洛美沙星 lomefloxacin   

7、;  托氟沙星 tosufloxacin             替馬沙星     temafloxacin     蘆氟沙星     rufloxacin     氟羅沙星     fleroxacin     

8、60;               其中環(huán)丙沙星的抗菌活性最強(qiáng)，在國際上亦占此階段產(chǎn)品銷量的第一位，1990年銷售額即達(dá)8億美元，位居所有抗感染藥物的第二位，19891995年連續(xù)穩(wěn)居美國處方藥物第四位，據(jù)預(yù)測，今后幾年內(nèi)，環(huán)丙沙星仍保持暢銷，年銷售額可達(dá)15億美元。        第三階段是進(jìn)入20世紀(jì)90年代以來的新上市產(chǎn)品，與老的氟喹諾酮類化合物相比，藥效學(xué)上抗菌譜擴(kuò)大到抗革蘭氏陽性及陰性菌

9、、衣原體、枝原體及細(xì)胞內(nèi)致病菌，抗菌活性也大大提高，同時(shí)藥代動力學(xué)及安全性也有了很大的改善，綜合臨床療效達(dá)到了新的水平，學(xué)術(shù)界公認(rèn)已完全達(dá)到了或超過了第三代頭孢菌素的效果。    第三階段20世紀(jì)90年代上市的新喹諾酮類抗菌藥                     名稱        英

10、文名        商品名試驗(yàn)編號     司帕沙星  Sparfloxacin Spara    AT4140     那氟沙星 nadifloxacin Acuatin    PC7251     左氧氟沙星levofloxacin Cravit    DR3355   &#

11、160; 格帕沙星 grepafloxacin Vaxar    OPC17116     曲伐沙星“ trovafloxacln Trovan  CP99219     阿拉沙星“alatrafloxaclnTrovanIV  CP116517             開發(fā)單位     大日本制藥 

12、;    大塚制藥     第一制藥     大塚制藥     Pflzer     Pfizer             首先上市     日本     日本    

13、日本     德國     美國     美國             年份      1993      1993     1994     1997  &#

14、160;  1997     1997                 “暫譯名。        其中左氧氟沙星自上市以來，以其高效、廣譜、安全等特點(diǎn)，與當(dāng)前國際喹諾酮類發(fā)展研究方向相吻合，得到廣泛應(yīng)用。據(jù)日本國內(nèi)統(tǒng)計(jì)，1998年左氧氟沙星年銷售240億日元，位居所有處方藥第四位，抗感染藥物第一位，這是喹諾酮藥物發(fā)展史

15、上的一個(gè)里程碑。日本市場19961998年前十位藥品銷售排序（略）         第四階段是指20世紀(jì)90年代后期開始研制，并已陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)幾年內(nèi)即可正式上市的最新一代喹諾酮產(chǎn)品，這一階段產(chǎn)品有些結(jié)構(gòu)較前階段的經(jīng)典產(chǎn)品有很大的改進(jìn)，而更重要的是其藥理特性較以往又有了巨大的改善，有些產(chǎn)品的抗菌譜及抗菌力達(dá)到了新的高峰，對大部分致病菌來講，已經(jīng)達(dá)到或超過了抗菌藥物的王牌內(nèi)酰胺類抗生素，甚至達(dá)到了“Tienam”的指標(biāo)。從第四階段開始，喹諾酮產(chǎn)品有希望占據(jù)抗感染藥物的最大份額，有人預(yù)言21世紀(jì)將是喹諾酮時(shí)代。

16、    第四階段研究的一些新品種    1）  已經(jīng)開始2、3期臨床的品種                 新喹諾酮      試驗(yàn)編號      開發(fā)單位        

17、;             gatifloxacin    AM1155     杏林制藥BMS     balofloxacin    Q35         中外制藥     clinafloxacin  PD127391     Warner Lanbert （克林沙星）     Pazufloxacin  T3761         富山化學(xué)   &#