微膠囊壁材在人體腸胃釋放內(nèi)釋放研究

1、微膠囊壁材在胃腸道內(nèi)緩釋研究摘要：本為綜述了微膠囊在食品和藥物中定點釋放的研究，介紹了胃溶性壁材和腸溶性壁材的基本性質(zhì)的特征，以及胃溶性壁材和腸溶性壁材的分類并還研究了微膠囊在胃腸中緩釋的測定方法。關(guān)鍵字：微膠囊；胃溶性壁材；腸溶性壁材；測定方法食品和藥物的種類越來越多，但采用原有制劑技術(shù)有時無法滿足要求，因此不斷的有新工藝，新技術(shù)被引入，微膠囊技術(shù)既是采用的新技術(shù)之一。食品和藥物通過微膠囊技術(shù)加以包埋和保護后能達到性能穩(wěn)定的目的，可以避免在加工過程中或者在進入體內(nèi)的過程中相互發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，而不能達到其功效的目的。因此，食品和藥物的微膠囊化工藝及壁材的選擇很重要。微膠囊壁材的選擇主要有以下幾點

2、要求：（1）滿足微膠囊制備工藝要求；（2）滿足芯材包埋的性質(zhì)要求（或者說能包埋住芯材）；（3）使芯材在特定環(huán)境下完成其功效。在特定環(huán)境下完成芯材功效一直是微膠囊技術(shù)在醫(yī)藥和食品方面的一個重要研究方向。特定環(huán)境一般指有胃環(huán)境、腸環(huán)境、腫瘤細胞、病毒感染部位、病變部位等。本文主要簡介胃腸環(huán)境，并綜述了胃溶性壁材和腸溶性壁材及其基本性質(zhì)，并建立了一些檢測壁材胃腸溶解和緩釋效果的方法。1胃腸環(huán)境1.1胃環(huán)境胃是具有暫時貯存食物，消化，吸收和內(nèi)分泌功能的器官。在胃內(nèi)，食物受到胃壁肌肉運動時機械性消化和胃液的化學(xué)消化。純凈的胃液為無色透明的液體，一般pH 在0.51.5，由水、無機物和有機物組成，無機物包

3、括鹽酸、Na +、K +、HCO 3-等離子，有機物包括蛋白、消化酶和糖蛋白。除了胃液，胃運動也能促進食物的消化，且食物在胃中停留的時間為30min 3小時。1.1.1鹽酸鹽酸食物主要生理作用是：（1）激活胃蛋白酶原，使之成為具有生物活性的胃蛋白酶，并且為胃蛋白酶提供適宜的酸性條件；（2）是蛋白質(zhì)變性易于消化；（3）具有一定的抑菌和殺菌作用；（4）鹽酸進入腸道，能夠促進胰液膽汁小腸液的分泌和胰泌腺的釋放；（5）在小腸，鹽酸提供的酸性環(huán)境有利于小腸對鐵、鈣的吸收。1.1.2胃蛋白酶胃蛋白酶是胃蛋白原經(jīng)鹽酸激活轉(zhuǎn)變而成，其僅僅在酸性條件下具有活性，隨著pH 值的增加其活性會降低。當(dāng)pH 高于6時，

4、胃蛋白酶會發(fā)生不可逆的變化。胃蛋白酶為內(nèi)切酶，能夠水解蛋白質(zhì)產(chǎn)生眎、胨以及少量的多肽和氨基酸，除此之外胃蛋白酶還有凝乳的作用。1.1.3粘液和HCO 3-胃粘液有兩種，一種可溶性粘液，其主要成分是可溶性粘蛋白；另一種是不溶性粘液，其主要成分是糖蛋白，具有很大的粘度，為水的30260倍，呈凝膠狀。一般認為胃粘液的分泌是一種自發(fā)的持續(xù)性的分泌，其主要覆蓋在為粘膜表面。胃粘液與碳酸氫鹽形成以保護屏障，使胃黏膜在強酸和胃蛋酶環(huán)境下不被消化和破壞。同時，粘液可以阻止胃蛋白酶對胃中糖蛋白的破換。HCO 3-主要中和胃中部分H +，并在為粘液中形成一個PH 梯度，避免H +對胃黏膜的直接侵蝕，也使胃蛋白酶原

5、在上皮細胞側(cè)不能被激活。1.1.4內(nèi)因子內(nèi)因子是壁細胞分泌的一種糖蛋白，可以與進入胃中的維生素B 12形成復(fù)合物，保護維生素B 12在小腸內(nèi)不被破壞，并促進其吸收。1.1.5胃運動和胃排空胃運動使胃能夠容納食物，并對事物進行機械性消化，研磨食物，使之與胃液混合，將食糜向十二指腸推送。胃運動可分為容受性舒張，緊張性舒張和蠕動。蠕動的生理意義在于攪拌和粉碎食物，是食物與胃液充分混合形成食糜，有利于胃液進行化學(xué)消化，并推進胃內(nèi)容物向十二指腸移動。而胃內(nèi)食糜由胃進入十二指腸的過程稱為胃排空。胃排空速度與食物性狀和化學(xué)組成有關(guān)，糖類>蛋白質(zhì)>脂肪；稀的、流體食物>固體、稠的食物。胃排空

6、的具體過程如下：食物刺激胃壁是促進胃排空的動力，當(dāng)幽門括約肌開放，胃運動加強，胃內(nèi)壓大于十二指腸壓時，胃內(nèi)容物即可進入十二指腸。而進入十二指腸的胃內(nèi)容物通過腸壁的各種感受器，反射性引起胃運動減弱，排空減慢，對胃的運動和排空起抑制作用。當(dāng)進入十二指腸的鹽酸被中和，消化的食物被吸收，對胃的抑制作用便逐漸消失，胃的運動又逐漸增強，直至另一部分胃內(nèi)容物被排到十二指腸。所以胃的排空是間斷進行的。然而大塊食物的排空慢于小顆粒；三種主要食物成分（糖類，蛋白質(zhì)類，脂類）中糖類排空最快，蛋白質(zhì)次之，脂類最慢；高滲溶液排空慢于等滲液；一般情況下，對于混合性食物，胃完全排空的時間約需2-5小時。1.2小腸環(huán)境小腸內(nèi)

7、的消化是消化過程中的重要階段，食糜受到胰液，膽汁和腸液的化學(xué)性消化以及小腸運動的機械消化，被分解成可吸收或可利用的小分子，消化過程基本完成。因此，小腸中包含有多中消化液，一般食糜在小腸中停留時間為38小時（根據(jù)食物不同，停留時間也不一樣）。1.2.1胰液胰液為無色透明的液體，pH 為7.88.4，其主要成分有水、電解質(zhì)和有機物。胰液中重要的陰離子有HCO 3-和Cl -，其中HCO 3-在胰液中含量很高，主要作用是中和隨食糜進入十二指腸的胃酸，保護腸粘膜免受胃酸侵蝕，同時為小腸內(nèi)的消化酶提供堿性環(huán)境。胰液中的主要陽離子為K +，Na +，Ca 2+等，主要是保持電荷平衡。胰液中有機物主要指蛋白

8、水解酶，脂類水解酶和碳水化合物水解酶。胰液中分解蛋白質(zhì)的酶類有肽鏈內(nèi)切酶，主要有胰蛋白酶，糜蛋白酶和胰彈性蛋白酶。這些酶均以沒活性的酶原存在，這些酶原被腸致活酶激活后才發(fā)揮其功效。胰脂肪酶只有在膽鹽和輔助酶共同存在條件下，將甘油三脂分解為甘油，脂肪酸和甘油一脂等，最適合pH 為7.58.5。胰液中還有膽固醇酯酶和磷脂酶A 2，分別分解膽固醇酯和卵磷脂。胰淀粉酶是一種-淀粉酶，可將淀粉水解為糊精麥芽糖和麥芽寡糖，水解作用的效率高、速度快，與唾液淀粉酶相比，它對生、熟淀粉都能水解，而唾液淀粉酶只能水解熟淀粉。胰淀粉酶的最適PH 為6.77.0。1.2.2膽汁膽汁是具有苦味的有色液體，有水、無機鹽、

9、膽汁酸、膽固醇、膽色素、脂肪酶、卵磷脂等組成。膽汁酸與甘氨酸或牛黃酸結(jié)合形成膽鹽。膽汁在脂肪的消化和吸收中很重要。膽鹽、卵磷脂、膽固醇是脂肪的乳化劑，能使脂肪表面張力降低，從而增加脂肪酶作用的面積；膽鹽是胰脂肪酶的輔酶，可以增強酶的活性；膽汁可以中和胃酸，為胰脂肪酶提供適宜的pH ；膽鹽因其分子結(jié)構(gòu)的特點，它們可以與脂肪分解產(chǎn)物如脂肪酸甘油一酯形成水溶性的復(fù)合物有利于小腸對脂肪分解產(chǎn)物的吸收。1.2.3小腸液小腸液是一種堿性液體，其滲透壓與血漿相同，pH 約為7.6，含有水，電解質(zhì)（如：Na +、K +、HCO 3-和Cl -）和酶。小腸液的分泌量較大，大量腸液可以稀釋被消化的營養(yǎng)物質(zhì)，是指滲

10、透壓降低并接近血漿，有利于吸收。真正由小腸腺分泌的消化酶是腸致活酶，可以激活胰蛋白酶原。1.2.4小腸運動小腸運動主要依靠小腸平滑肌的收縮活動，其在消化期間的運動形式分為緊張性收縮、分節(jié)運動、擺動和蠕動。分節(jié)運動時以環(huán)形肌為主的節(jié)律性收縮和舒張活動，其實食糜和消化液充分混合，有利于化學(xué)消化，同時又能使食糜與腸壁緊密接觸、擠壓腸壁，促進血液與淋巴的回流，有利于腸粘膜對消化后營養(yǎng)物質(zhì)的吸收（這種運動反芻動物和肉食性動物中叫常見）。蠕動是小腸的環(huán)行肌和縱行肌自小腸始端向末端一次推進性收縮，一般小腸蠕動速度很慢。擺動是縱行肌為主的節(jié)律性舒張活動，這種運動是食糜和消化液充分混合，有利于化學(xué)消化（在草食性

11、動物中較常見）。2胃溶性壁材根據(jù)以上介紹的胃環(huán)境，可以知道微膠囊胃溶壁材因具備以下某些特征：（1）水溶性；（2）不耐酸；（3）能被胃蛋白酶消化。常用胃溶性壁材可分為天然高分子和合成高分子兩大類。2.1胃溶性天然高分子天然高分子囊材具有無毒、穩(wěn)定、成膜性好，可降解等特點；但同時其力學(xué)性能差，原料質(zhì)量不穩(wěn)定，具體包括：麥芽糊精、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、葡聚糖、玉米糖漿、明膠、阿拉伯膠、殼聚糖、大豆蛋白、乳清蛋白、酪蛋白酸鈉、谷蛋白、肽、麥醇溶蛋白、雞蛋清蛋白等。常用物質(zhì)的理化性質(zhì)：胃溶物質(zhì)(天然麥芽糊精理化性質(zhì)(C6H 10O 5n ，白色粉末（或濃縮液體），熔點240，甜度低，粘度高，溶解性好，

12、成膜性好，為水溶性糊精，吸濕性低，不易結(jié)團。阿拉伯膠一種水溶性多糖物質(zhì)，屬于水合膠，天然膠塊大小不一的淚珠狀，精致膠粉為白色，無味可食，易溶于冷水和熱水，在水中具有高溶解性，不溶于油和大多數(shù)有機溶劑。阿拉伯膠具有很廣的相容性，能與大多數(shù)的膠質(zhì)、淀粉、糖類和蛋白質(zhì)一起使用，其兼容性主要受PH 和溶度影響；其也與少數(shù)膠質(zhì)不相容，如：海藻酸鈉、明膠，在大多數(shù)鹽類溶液中產(chǎn)生沉淀，特別是三價金屬鹽溶液中。但其在低pH 值條件下能與明膠形成聚凝軟膠包裹油溶性物質(zhì)，在熱酸環(huán)境下穩(wěn)定，自然的pH 呈弱酸性。明膠水溶性蛋白混合物，肽分子聚合物，無色或微黃透明的脆片或粗粉狀，不溶于有機溶劑，吸水強，粘度高，在35

13、-40水中溶脹形成凝膠，不易溶于冷水，易溶于溫水，冷卻形成凝膠，膠熔點在24-28，易溶于熱水、醋酸（甘油）和水的熱溶液。殼聚糖白色，微黃色固體，溶于鹽酸等大多數(shù)有機酸，不溶于水和堿溶液，天然唯一存在的堿性多糖。2.2胃溶性合成高分子合成高分子分為半合成高分子和全合成高分子，在胃溶性壁材中半合成高分子居多，具體包括：羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂、PEG 、醋酸纖維素酯，二乙胺基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮等。常用胃溶材料的理化性質(zhì)：胃溶材料羧甲基纖維素理化性質(zhì)C 8H 11O 5Na ，CMC ，白色或乳白色纖維狀粉末或顆粒，無臭為味，具有吸濕性，易于分散在

14、水中成透明膠狀溶液.羥丙基甲基纖維素C 12H 20O 10，HPMC ，白色或內(nèi)白色粉末，溶于水合大多數(shù)極性有機溶劑，在冷水中溶脹成澄清的膠體液體，在水中不受PH 值影響。羥乙基纖維素HEC ，一種白色或淡黃色，無味無毒的纖維狀或粉末狀固體，有良好增稠、懸浮、分散、乳化、粘合、成膜、保護水分等特性。軟化溫度135-140，密度為0.35-0.61g/ml，PH 為 6.0-8.5，即可溶于冷水又可溶于熱水。 羥丙基纖維素 HPC，白色或淺黃色粉末，無臭無味，易溶于水合大多數(shù)極性有機溶劑，PH 為 5.0-7.5。 3 腸溶性壁材 腸溶性指微膠囊順利通過胃環(huán)境，而不被破壞或降解，最終進入腸道，

15、壁材 發(fā)生崩解、溶解或降解，導(dǎo)致膠囊內(nèi)部的芯材被釋放出來的過程。腸溶性壁材可 以是某一種單獨的壁材，也可是復(fù)合壁材(注：復(fù)合壁材中某一種材料可能不具 備腸溶性，但是與其它壁材混用時就具備腸溶性。 常用腸溶性壁材可以分為天然高分子和合成高分子。 3.1 腸溶性天然高分子 醫(yī)藥和食品方面常用的天然高分子材料有：蟲膠、明膠（明膠單獨使用不具 腸溶性） 、果膠、海藻酸鈉、甘油單酯、甘油三脂、氫化油脂（如：氫化棕櫚油， 硬化油，氫化大豆油等）等。 常用腸溶性天然高分子的理化性質(zhì)： 天然腸溶材料 海藻酸鈉 理化性質(zhì) 白色或淡黃色粉末，沸點 495.2,幾乎無臭無味，微溶于水，溶于堿性溶液是溶液 有粘性，不

16、溶于大多數(shù)有機溶劑，是一種天然多糖，具有藥物制劑所需要的穩(wěn)定性，溶 解性，粘性和安全性。 蟲膠 低甲氧基果膠 氫化棕櫚油 （需補充） 從植物細胞壁中提取的天然糖，高分子化合物，具乳化性能， （需補充） 棕櫚油主要是由棕櫚酸和油酸構(gòu)成，是一種半固化脂肪酸。 （棕櫚酸（或稱軟脂酸） ： 十六烷酸，CH3(CH214COOH，一種飽和酸。油酸，十八-順-9-烯酸，無色液體，濃厚油 脂氣味。 ）氫化棕櫚油將其中不飽和鍵加氫處理，變成固化脂肪酸。 一種白色或微黃色的蠟狀固體，熔點 5863，不溶于水，難溶于乙醇，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn) 定好。 硬脂酸 十八烷酸（飽和脂肪酸） ，CH3(CH216COOH，純品為帶有

17、光澤的蠟狀小片結(jié)晶， 無毒，不溶于水，稍微溶于冷乙醇，溶于丙酮，苯等，在 90100 下慢慢揮發(fā)， 具有一般羧酸的化學(xué)通性。沸點 232 ，熔點： 69.6 3.2 腸溶性成高分子 醫(yī)藥和食品方面常用的腸溶性合成高分子材料主要是：乙基纖維素、鄰苯二 甲酸醋酸纖維素（CAP） 、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP） 、鄰苯二甲 酸聚乙烯醇酯（PVAP） 、醋酸纖維素酚酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等。 常用腸溶性天然高分子的理化性質(zhì)： 合成腸溶材料 乙基纖維素 （EC） 理化性質(zhì) 不溶于水，溶于乙醇，主要做緩釋制劑的粘合劑，常用濃度 2%-10%，本品粘度較大 對腸胃不溶，會對片劑的崩解和緩

18、釋產(chǎn)生阻滯（常與水溶性或高滲透性包衣材料做復(fù)合 壁材使用） 。 HPMCP 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，藥物中常用的腸溶材料，溶于 pH 為 5.5 以上的水介 質(zhì)中。有兩種規(guī)格，分別為 HP-55 和 HP-50。 CAP 鄰苯二甲酸醋酸纖維素，不溶于水、乙醇，溶于丙酮及醚類物質(zhì)，在 pH 為 6.5 的水 溶液中溶解。 腸溶性壁材常用混合壁材，有些材料單獨使用并不具有腸溶性，如： CMC-Na(羥甲基纖維素鈉必須與 50%的蟲膠一起使用時才具有腸溶性。 在選擇腸溶性壁材時， 也可以將一些胃溶性較差的物質(zhì)進行多次包被，使其 能內(nèi)部芯材順利到達腸道，在腸道中釋放并發(fā)揮功效。 4 腸溶性試驗 參照中華人民共和國藥典對腸溶膠囊劑崩解時限的規(guī)定，產(chǎn)品在模擬胃 液中 37下保溫 2h 后無破損，取出后再模擬腸液中 37下保溫 1h，完全崩解， 說明產(chǎn)品具有腸溶性。 模擬胃液 1：酵母膏 0.25g/100mL，蛋白胨 0.5g/100mL，乳糖 0.1g/