異基因造血干細(xì)胞移植治療兒童血液病

1、異基因造血干細(xì)胞移植治療兒童血液病         【摘要】 目的 探討異基因造血干細(xì)胞移植治療兒童血液病的價(jià)值。方法 采用異基因造血干細(xì)胞移植治療11例兒童血液病，其中再生障礙性貧血2例、白血病7例、骨髓異常增生癥1例、非霍奇金淋巴瘤1例；預(yù)處理采用氟達(dá)拉濱/環(huán)磷酰胺(FLU/CTX)或全身放療/環(huán)磷酰胺(TBI/CTX)，觀察患兒的臨床治療效果。結(jié)果 10例患兒均移植成功，9例患兒生存，其中7例無病存活，存活最長時(shí)間為55年； CMV感染3例，繼發(fā)出血性膀胱炎1例，繼發(fā)彌漫性GVHD 1例。結(jié)論 異基因造血干細(xì)

2、胞移植是治療兒童血液病的有效方法，值得臨床進(jìn)一步推廣。 【關(guān)鍵詞】血液病；兒童；干細(xì)胞；移植 【Abstract】 Objective To investigate the value of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for treatment of children with hematonosis.Methods 11 children with hematologic disease were therapied through allogeneic hematopoietic stem cell transpl

3、antation,including aplastic anemia 2 cases,leukemia 7 cases,myelodysplastic syndrome 1 cases,and Non-Hodgkins lymphoma 1 cases.The preconditioning were performed with Fludarabine/Cyclophosphamide or Total body irradiation/Cyclophosphamide protocols.And to observe the clinical effect of patients.Resu

4、lts Engraftment was successful in 10 children with hematonosis,9 children were alive and 7 were event free survival,the longest survival time was 55 years;CMV infection were 3 cases,Hemorrhagic cystitis was 1 case,secondary diffuse GVHD 1 case.Conclusion Allogeneic hematopoietic stem cell transplant

5、ation is an effective methods of treating childhood hematonosis,and is worth being spreaded in clinical practice. 【Key words】Hematonosis;Children;Stem cell;Transplantation 目前造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cells trans-plantation，HSCT)已經(jīng)成為小兒血液系統(tǒng)疾病，如白血病、再生障礙性貧血、骨髓異常增生癥及淋巴瘤等疾病的一種有效治療方法。根據(jù)造血干細(xì)胞來源的不同HSCT可分為：自

6、體HSCT(auto-HSCT)和異基因HSCT(allo-HSCT)。allo-HSCT包括血緣相關(guān)和非血緣相關(guān)供體HSCT，異基因造血干細(xì)胞可來自骨髓、動(dòng)員的外周血造血干細(xì)胞和臍血。相比而言，臍血來源廣、采集方便、對(duì)供者無害，同時(shí)移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生率低，因此，臍血作為造血干細(xì)胞的重要來源已被廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病的治療。近4年來本院采用異基因造血干細(xì)胞移植治療11例血液病患兒，取得較滿意的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。 1 材料與方法 11 一般資料 本組11例，男6例，女5例；年齡25126歲,平均78歲。白血病7例，其髓細(xì)胞性3例、淋巴細(xì)胞性4例，再生障礙性貧血2例，骨髓異常增生癥1

7、例，非霍奇金淋巴瘤1例。移植前所有患者無中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤,無明顯心、肝、腎等重要臟器功能障礙，無嚴(yán)重出血等并發(fā)癥。2例白血病患兒合并臨床不易控制的感染。 12 移植方式 同胞臍血移植2例、非血緣臍血移植6例，同胞骨髓移植1例、同胞外周血干細(xì)胞移植2例。 13 預(yù)處理方案 本組病例采用氟達(dá)拉濱(FLU)/環(huán)磷酰胺(CTX)或全身放療(TBI)/環(huán)磷酰胺(CTX)為基礎(chǔ)的預(yù)處理方案。FLU/CTX方案6例：FLU 3040 mg/(m2d)×5 d，CTX 5060 mg/(m2d)×2 d。TBI/CTX方案5例：CTX CTX 5060 mg/(m2d)×2 d，

8、TBI 40 Gy×3 d(總劑量12 Gy)。4例患者加用抗胸腺球蛋白(ATG)，使用劑量為5 mg/(m2d)×3 d。 14 并發(fā)癥的預(yù)防 移植物抗宿主病(GVHD)：本組病例采用環(huán)孢素A(CSA)+甲氨喋呤(MTX)方案。移植前1d開始給予CSA 8 mg/(kgd)口服，移植后第1天MTX 15 mg/m2,第3、6天MTX 10 mg/m2。發(fā)生度或度以上GVHD時(shí)加用甲基潑尼松龍及其他免疫抑制劑治療；巨細(xì)胞病毒（CMV）感染：更昔洛韋10 mg/(kgd)×14 d，用至移植前1d，移植后每周檢測CMV-DNA，根據(jù)檢測結(jié)果決定是否應(yīng)用抗病毒藥物；肝

9、靜脈閉塞綜合征：自預(yù)處理開始即應(yīng)用前列腺素E 10 g/d；出血性膀胱炎：自預(yù)處理前6 h開始水化，200 ml/(m2h)×4 h,其余液體24 h維持至CTX結(jié)束后24 h，液體量30004000 ml/(m2d)，呋塞米12 mg/(kg次)，46 h應(yīng)用1次，使尿量保持在3 ml/(kgh)。另外，輸注CTX前予美司鈉125 mg/kg，輸注后4 h給予60 mg/(kgd)維持12 h。 2 結(jié)果 本組1例移植失敗、1例移植后發(fā)生嚴(yán)重病毒性肺炎而死亡。白細(xì)胞植入時(shí)間在同胞臍血移植、非血緣臍血移植、同胞骨髓移植、同胞外周血干細(xì)胞移植間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；血小板的植入時(shí)間在臍血移植較

10、骨髓或外周血移植延遲。9例患兒生存，7例無病存活(占778%)，存活最長時(shí)間為55年。本組除1例死亡和1例移植失敗外，其余9例患兒出現(xiàn)程度不同的急性GVHD，主要表現(xiàn)為皮疹，個(gè)別患兒有膽紅素升高，無靜脈閉塞病的發(fā)生；1例同胞外周血干細(xì)胞移植患兒出現(xiàn)慢性彌漫性GVHD，用硫唑嘌呤和激素治療后控制。CMV感染血癥3例，發(fā)生于移植后2146 d，平均30 d，給予更昔洛韋或磷甲酸鈉等治療后轉(zhuǎn)陰；繼發(fā)出血性膀胱炎1例。         3 討論 31 造血干細(xì)胞移植治療兒童血液病的可行性 兒童的生理發(fā)育、疾病類型、藥代動(dòng)力

11、學(xué)、醫(yī)療價(jià)值取向等特征，決定了造血干細(xì)胞移植在兒童血液系統(tǒng)疾病治療中具有不同于成人的優(yōu)勢：造血干細(xì)胞供體，特別是同胞供體、臍血供體多于成人患者；胸腺未完全消退，免疫系統(tǒng)重建較快；移植效果好，移植物抗宿主病的發(fā)生率及嚴(yán)重程度要低于成人患者；遺傳性疾病，如遺傳性血液病(地中海貧血)、遺傳代謝病(如Hurlers病)、原發(fā)性免疫缺陷病等，目前只有通過造血干細(xì)胞移植才能根治。但需注意的是，部分惡性血液病，如白血病、惡性淋巴瘤等大部分可通過正規(guī)化療而達(dá)到治愈，僅20%左右需要造血干細(xì)胞移植，加上放化療預(yù)處理對(duì)小兒生長發(fā)育、內(nèi)分泌影響明顯。因此，造血干細(xì)胞移植適應(yīng)證的選擇在臨床上至關(guān)重要。本組病例包括白血

12、病、再生障礙性貧血、非霍奇金淋巴瘤、骨髓異常增生癥，經(jīng)異基因造血干細(xì)胞移植后取得了較滿意的療效。 32 造血干細(xì)胞的來源 總體而言，配型全合的移植療效優(yōu)于配型不合的HSCT。但臨床中找到配型全和的供體并非易事，在患者不具備配型相合的同胞供者時(shí)，非血緣供者、配型不合的親緣供者，甚至臍帶血都可作為干細(xì)胞來源的選擇。McGlave等1分析美國國立骨髓移植供者登記組(NMDP)提供的142例CML患者造血干細(xì)胞(HSCs)后認(rèn)為，非血緣HSCT對(duì)無合適供者的CM患者可行。北京大學(xué)人民醫(yī)院發(fā)明了GIAC技術(shù)體系使配型不合的移植達(dá)到了可以與配型相合的移植相媲美的效果，從而告別了造血干細(xì)胞來源困難的時(shí)代，尤

13、其在患者無配型相合的供者而疾病進(jìn)入進(jìn)展期時(shí)，單倍型供者具有方便易得和再次可得的優(yōu)勢2-3。本組中同胞臍血移植2例、非血緣臍血移植6例，同胞骨髓移植1例、同胞外周血干細(xì)胞移植2例，結(jié)果顯示白細(xì)胞植入時(shí)間在各供體間無明顯差異，而血小板的植入時(shí)間在臍血移植較骨髓或外周血移植延遲。因此，臍血移植具有搜尋時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)兒童患者具有廣泛的應(yīng)用前景。 33 異基因造血干細(xì)胞移植 異基因造血干細(xì)胞移植作為血液系統(tǒng)惡性病變治療的有效方法，近年來已廣泛應(yīng)用于臨床。造血干細(xì)胞可以來源于骨髓、外周血、臍血、胎肝，因此臨床上可以進(jìn)行骨髓移植、外周血干細(xì)胞移植、臍血細(xì)胞及胎肝移植來治療部分造血系統(tǒng)疾病。臍血的主要優(yōu)點(diǎn)為

14、排斥反應(yīng)弱，可以進(jìn)行12個(gè)位點(diǎn)不和甚至半相合的移植，臍血以實(shí)物保存，從開始尋找到進(jìn)行移植的時(shí)間平均有2周，而非血緣骨髓或者外周血從尋找到移植的時(shí)間至少要等4個(gè)月。由于臍血移植具有GVHD輕、搜尋時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，其對(duì)兒童血液病的治療具有廣泛的應(yīng)用前景。 異基因造血干細(xì)胞移植的并發(fā)癥：GVHD：文獻(xiàn)報(bào)道6-8臍血移植中GVHD的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與骨髓移植相比均明顯降低，即使在HLA多個(gè)位點(diǎn)不相合的情況下GVHD也比較輕微，究其原因可能與臍血T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞功能不成熟有關(guān)。另外，臍血移植與其他外周造血干細(xì)胞移植相比，急性GVHD的發(fā)生率及嚴(yán)重程度亦明顯降低。本組9例存活患兒均出現(xiàn)急性GVHD，臨床

15、表現(xiàn)輕微、以皮疹為主，可能與移植前、后給予環(huán)孢素A(CSA)和甲氨喋呤(MTX)預(yù)防有關(guān)；1例同胞外周血干細(xì)胞移植患兒出現(xiàn)慢性彌漫性GVHD，用硫唑嘌呤和激素治療后控制;巨細(xì)胞病毒感染(CMV)：CMV是異基因造血干細(xì)胞移植嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，臍血移植后CMV感染率較高，可能與預(yù)處理及移植前、后應(yīng)用激素、免疫抑制劑等預(yù)防GVHD有關(guān)。臨床上對(duì)于臍血移植患兒造血功能恢復(fù)后，應(yīng)常規(guī)定期進(jìn)行血液中CMV-DNA的檢測，一旦發(fā)現(xiàn)CMV-DNA陽性，即按CMV活動(dòng)性感染及時(shí)治療。本組3例(333%)移植后發(fā)生CMV感染毒血癥，給予抗病毒、對(duì)癥處理后CMV-DNA轉(zhuǎn)陰，癥狀消失；另有1例發(fā)生嚴(yán)重病毒性肺炎而

16、死亡;移植后復(fù)發(fā)：移植后復(fù)發(fā)與疾病種類、移植時(shí)的疾病狀態(tài)、預(yù)處理方案等有關(guān)。本組9例移植后存活，其中7例無病生存;其他：出血性膀胱炎、肝靜脈閉塞。移植前后給予水化、利尿劑、前列腺素E等處理可明顯降低其發(fā)生率，本組僅1例發(fā)生出血性膀胱炎、無肝靜脈閉塞癥的發(fā)生。 參考文獻(xiàn) 1 McGlave PB,Shu XO,Wen W,et al.Unrelated donor marrow transplantation for chronicmyelogenous leukemia：a 9-year experience of the national marrow donor program.Blood

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