消旋多沙唑嗪及其兩種光學(xué)異構(gòu)體長期給藥對老齡小鼠血脂水平的影

1、消旋多沙唑嗪及其兩種光學(xué)異構(gòu)體長期給藥對老齡小鼠血脂水平的影響 08-10-15 16:16:00 作者：曹雪濱編輯：studa20【摘要】目的：觀察左旋多沙唑嗪（SDOX）、右旋多沙唑嗪（RDOX）和消旋多沙唑嗪（racDOX）長期給藥對老齡小鼠血脂水平的影響.方法：取13mo齡雄性小鼠，灌胃給予SDOX，RDOX和racDOX，連續(xù)12wk；分析藥物對小鼠血清總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDLC）的影響.結(jié)果：老齡模型小鼠血清VLDLC水平顯著高于青年組，而HDLC水平顯著低于青年組小鼠.與模型

2、對照組相比，各給藥組小鼠的血清TC水平均有所降低，其中SDOX1.8mg/kg組和SDOX0.6mg/kg組，RDOX6.0mg/kg和RDOX0.6mg/kg組的降低程度具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）.除racDOX0.6mg/kg組外，其他各給藥組老齡小鼠的血清VLDLC水平均顯著低于模型對照組（P0.05）.與模型對照組相比，SDOX6.0mg/kg顯著升高血清HDLC水平（P0.05）.與模型組相比，RDOX0.6mg/kg給藥12wk后，體質(zhì)量顯著增加（P0.05，表1）.給藥12wk后，模型組小鼠的體質(zhì)量由給藥前的(52.957.22)g降低至(45.057.46)g；但無顯著性差異

3、.與模型組相比，RDOX0.6mg/kg組在給藥12wk后，體質(zhì)量顯著增加（P0.05）；其他各給藥組與模型組相比體質(zhì)量均無明顯差異.給藥12wk后，與給藥前相比，僅racDOX0.6mg/kg組小鼠的體質(zhì)量明顯下降（P0.05，表1）. 表1左旋多沙唑嗪（SDOX）、右旋多沙唑嗪（RDOX）和消旋多沙唑嗪（racDOX）對小鼠體質(zhì)量的影響（略） aP0.05vs模型組；cP0.05vs給藥前. 2.2racDOX,SDOX和RDOX對老齡小鼠血清脂質(zhì)水平的影響模型小鼠16mo齡的血清TC，TG，LDLC和VLDLC均值均高于青年（11wk齡）組小鼠，而血清HDLC水平的均值低于青年組小鼠；其

4、中VLDLC和HDLC水平在兩組間差異顯著（P0.01，表2）.與模型對照組比較，各給藥組小鼠的血清TC水平均有所降低，其中SDOX1.8，0.6mg/kg組之間、RDOX6.0，0.6mg/kg組之間的降低程度具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05或0.01）.與模型對照組比較，除racDOX0.6mg/kg組外，其他各給藥組均可顯著降低老齡小鼠血清VLDLC水平（P0.05或0.01，表2）.與模型對照組比較，各給藥組小鼠的血清HDLC水平均有所升高，其中SDOX6.0mg/kg組的升高程度具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）. 08-10-15 16:16:00 作者：曹雪濱編輯：studa203討論 BP

5、H是老年人群的常見病，常導(dǎo)致LUTS.對于BPH合并LUTS的患者，無論其是否伴有高血壓，1受體阻斷藥均作為一線治療藥物5.國外學(xué)者利用HPLC技術(shù)對racDOX進(jìn)行了手性分離6，并研究了racDOX及其光學(xué)異構(gòu)體SDOX和RDOX對人前列腺組織的藥理學(xué)作用.實驗結(jié)果表明，racDOX，SDOX和RDOX對人前列腺組織受體的阻斷作用強(qiáng)度相同6.我們的工作證實麻醉大鼠靜脈或十二指腸給予racDOX及其光學(xué)異構(gòu)體，均可劑量依賴性地降低大鼠頸總動脈血壓；其中SDOX降低血壓的作用顯著弱于racDOX和RDOX；但是，racDOX及其光學(xué)異構(gòu)體降低大鼠膀胱排尿壓的作用強(qiáng)度無明顯差異7-8.此外，與RD

6、OX和racDOX相比，SDOX在降低麻醉豚鼠膀胱排尿壓的同時，對膀胱的排尿閾值、排尿間隔和排尿量無不良影響，能較好地改善膀胱功能，是具有良好開發(fā)前景的治療LUTS藥物9. 國外臨床試驗研究結(jié)果表明，長效、高選擇性受體阻斷藥racDOX對于合并脂質(zhì)代謝障礙的高血壓病患者，具有降低血壓和改善血脂水平的雙重效應(yīng).Hoogerbrugge等10在80例伴有外周動脈硬化及高TC血癥的中老年（4570歲）高血壓病患者中，比較了長期口服racDOX和雙氫克尿噻的臨床療效.連續(xù)服用racDOX3a，患者TG水平顯著下降了13.7%，HDLC水平提高了25.7%，LDLC水平下降了30.1%；但是，雙氫克尿噻

7、組患者的血脂水平無顯著性改變.Pessina等1亦發(fā)現(xiàn)，racDOX附加治療可使1/3患者的高血壓得到良好控制和糖代謝障礙得到改善的同時，尚能降低患者的血TG水平和LDLC水平.曹俊杰等2采用高膽固醇飼養(yǎng)家兔模型,口服給予racDOX4mg/d，連續(xù)給藥28d,racDOX使兔血TC水平明顯降低,HDLC水平明顯升高2. 我們的實驗中，老齡模型小鼠血VLDLC水平顯著高于青年組，而HDLC水平顯著低于青年組小鼠；表明老齡小鼠的血脂改變與人類衰老時的血脂變化具有相似性.與老齡模型小鼠相比，各給藥組小鼠的血TC水平均有所降低，其中SDOX（1.8mg/kg和0.6mg/kg），RDOX（6.0mg

8、/kg和0.6mg/kg）組小鼠血TC水平的降低程度具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；SDOX，RDOX和racDOX均可顯著降低老齡小鼠的血VLDLC水平（P0.05）.此外，與老齡模型小鼠相比，SDOX6.0mg/kg顯著升高血HDLC水平（P0.05）.從實驗的表面結(jié)果來看，racDOX對老齡小鼠的調(diào)血脂作用似乎弱于SDOX和RDOX；但是，考慮到本實驗中老齡動物的自然死亡率較高，3mo給藥結(jié)束時各組老齡小鼠的死亡率均在36.4%54.6%，最終可進(jìn)入統(tǒng)計學(xué)分析的動物數(shù)較少.因此，本實驗結(jié)果難以對SDOX，RDOX和racDOX的調(diào)血脂作用強(qiáng)度進(jìn)行比較.為了分析本實驗中血脂測定方法學(xué)的可靠性

9、，我們將青年組小鼠的血脂水平與國內(nèi)文獻(xiàn)報道的昆明種小鼠血脂測定結(jié)果11-12進(jìn)行了對比；結(jié)果表明，本實驗測得的血TC，TG，HDLC，VLDC和VLDLC水平與文獻(xiàn)值一致. 在老年醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)實驗研究領(lǐng)域，我國常采用昆明種小鼠作為實驗對象；所用老齡雄性小鼠的年齡包括10mo齡13、11mo齡14和18mo齡15.據(jù)此，我們亦采用雄性昆明小鼠，給藥前小鼠為13mo齡，實驗結(jié)束時為16mo齡；所用小鼠的種系、性別和年齡與國內(nèi)老齡小鼠的研究報道具有一致性. 老齡模型組小鼠經(jīng)3mo飼養(yǎng)，死亡率為45.4%；經(jīng)尸檢，肺、胸腔和胃腸未見明顯病理學(xué)改變.各給藥組老齡小鼠的死亡率與模型組相比，無顯著差別，說明動物

10、的死亡并非藥物的毒性作用，可能屬于老齡小鼠的自然死亡.RDOX0.6mg/kg組給藥12wk后，與模型組小鼠相比，小鼠體質(zhì)量有所增加；但是，與給藥前相比，未見明顯變化.然而，racDOX0.6mg/kg組小鼠體質(zhì)量與模型組相比雖無明顯變化，但與給藥前相比，體質(zhì)量明顯下降.綜上所述，老齡雄性小鼠連續(xù)灌胃給予SDOX和RDOX12wk，顯著降低血VLDLC和TC水平，兩種光學(xué)異構(gòu)體對老齡小鼠的血脂調(diào)節(jié)作用無明顯差異.我們的結(jié)果還表明，昆明種雄性老齡小鼠血VLDLC水平顯著升高，HDLC水平顯著降低；可用于老齡血脂實驗研究. 【參考文獻(xiàn)】 1PessinaAC,CiccarielloL,Perron

11、eF,etal.ClinicalefficacyandtolerabilityofalphablockerdoxazosinasaddontherapyinpatientswithhypertensionandimpairedglucosemetabolismJ.NutrMetabCardiovascDis,2006,16(2):137-147. 2曹俊杰,闞長利,盧競前,等.多沙唑嗪控釋片對血脂影響的實驗研究J.中國臨床藥理學(xué)雜志,2006,22（4):298. 3牛長群,任雷鳴.3種新型受體阻斷劑的高效毛細(xì)管電泳手性分離J.藥學(xué)學(xué)報,2000,35（6):451-453. 4牛長群,任雷鳴.3種新型受體阻斷劑的手性流動相HPLC分離與制備J.藥學(xué)學(xué)報,2002,37（6):450-453. 5BattersbyC,ThomasK.Urologicalemergenciespharmacologicaltreatment