仿制藥質量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導原則

1、附件 1仿制藥質量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導原那么為貫徹落實 ?國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致 性評價的意見 ?國辦發(fā) 20218 號，進一步標準仿制藥質量 和療效一致性評價 以下簡稱一致性評價 申請的研制現(xiàn)場核查 要求，保證藥品檢查質量，制定本指導原那么。一、目的一致性評價研制現(xiàn)場核查主要是對藥學研究情況 包括處方 及工藝研究、樣品試制、體外評價等進展實地確證，對原始記 錄進展審查， 確認申報資料真實性、 一致性和數(shù)據(jù)可靠性， 以及 研制過程合規(guī)性的過程。二、組織 一國家食品藥品監(jiān)視管理總局負責全國一致性評價現(xiàn)場 檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)視管理。二國家食品藥品監(jiān)視管理總局食品藥品審核查

2、驗中心 以下簡稱核查中心負責指導全國一致性評價現(xiàn)場檢查工作， 負責組織對境內用同一條生產線生產上市并在歐盟、 美國或日本 獲準上市的藥品和地產化的原研藥品進展核查， 對進口仿制藥品 的境內研制現(xiàn)場進展核查； 對進口仿制藥品的境外研制現(xiàn)場進展抽查。三省級食品藥品監(jiān)視管理部門負責組織對所受理的國內 仿制藥品的研制現(xiàn)場核查。三、程序一國內仿制藥品1. 省級食品藥品監(jiān)視管理部門原那么上應在接收/受理申報資料后 30 日內組織研制現(xiàn)場核查， 并結合申請人提交的 ?仿制藥 質量和療效一致性評價申請表 ?、?仿制藥質量和療效一致性評價 研制情況申報表 ?附 1、 ?一致性評價申報資料 ?等內容制定檢 查方案

3、。 檢查準備工作完成后， 應發(fā)出現(xiàn)場檢查通知， 明確檢查 員、檢查時間等信息。3 名檢查員組成， 至少有 1 名檢查員具有藥品質量控制的 實驗室工作經(jīng)歷。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成?仿制藥質量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查報告?附 2。3.省級食品藥品監(jiān)視管理部門對?研制現(xiàn)場核查報告 ?進展審核。4.涉及改變處方工藝的，應參照 ?藥品注冊管理方法 ?的有關 要求，提出補充申請，按照 ?仿制藥質量和療效一致性評價工作 程序 ?執(zhí)行。二進口仿制藥品1. 涉及境外研制現(xiàn)場的，核查中心結合境外檢查工作安排， 在當年接收的資料中選擇不低于 30%的企業(yè)列入第二年的境外 檢查方案， 組織研制現(xiàn)場核查

4、。 原那么上在每五年內， 對所有接收資料的企業(yè)的現(xiàn)場檢查覆蓋率到達 100%境外研制現(xiàn)場核查工作參照 ?境外藥品生產企業(yè)檢查管理方 法試行 ?組織開展。境外研制現(xiàn)場核查完畢后， 核查中心將核查結果轉交一致性 評價辦公室。2. 涉及境內研制現(xiàn)場的， 核查中心一般在收到國家食品藥品 監(jiān)視管理總局行政事項受理效勞和投訴舉報中心 以下簡稱受理 和舉報中心轉來的申報資料后 30 日內組織研制現(xiàn)場核查，并 結合申請人提交的 ?仿制藥質量和療效一致性評價申請表 ?、 ?仿 制藥質量和療效一致性評價研制情況申報表?附 1、 ?一致性評價申報資料 ?等內容制定檢查方案。檢查準備工作完成后，應 發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，

5、明確檢查員、檢查時間等信息。境內研制現(xiàn)場核查的檢查組一般由 23 名檢查員組成，至 少有 1 名檢查員具有藥品質量控制的實驗室工作經(jīng)歷。 檢查組按 照檢查方案開展檢查，并完成 ?研制現(xiàn)場核查報告 ?附 2。核查中心對境內 ?研制現(xiàn)場核查報告 ?審核后， 轉交受理和舉 報中心。3. 涉及改變處方工藝的，應參照 ?藥品注冊管理方法 ?的有關 要求，提出補充申請，按照 ?仿制藥質量和療效一致性評價工作 程序 ?執(zhí)行。四、根本要求一真實性開展一致性評價工作應當堅持老實守信， 確保申報資料及原始記錄的真實性，制止任何虛假行為二一致性1. 用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產品生產、 生產現(xiàn)場檢查及

6、所抽樣品的生產以及擬供給市場產品的商業(yè)化 生產的處方、 生產工藝、原輔料來源、 生產車間及設備應當一致。2. 涉及處方和生產工藝變更的，應經(jīng)充分的研究和驗證，確 保藥品商業(yè)化生產的可行性。三數(shù)據(jù)可靠性應當標準一致性評價過程中的記錄及數(shù)據(jù)的管理， 保證數(shù)據(jù) 記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬 到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。四合規(guī)性1. 一致性評價過程應當在符合藥品相關法規(guī)和質量管理體 系的條件下開展， 并且具有相應的管理規(guī)程， 確保工作受控、 合 規(guī)。2. 一致性評價中涉及的生產和質量管理活動，應當符合?藥品生產質量管理標準 ?及相關附錄的要求。五、核查

7、要點一處方工藝研究及樣品試制1. 用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產品處方、 生產工藝、 原輔料來源、 生產車間及設備， 應及擬供給市場產品 的商業(yè)化產品相一致。 如涉及變更的， 應進展科學的處方工藝研 究和驗證，并記錄研究的過程。2. 如涉及工藝及處方研究， 是否具有及研究工程相適應的場 所、設備和儀器。 工藝及處方研究記錄是否有篩選、 摸索等試驗 過程的具體內容， 工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、 時間是否 及申報資料一致。3. 如涉及樣品試制， 樣品試制現(xiàn)場是否具有及試制該樣品相 適應的場所、 設備，并能滿足樣品生產的要求。 試制樣品的生產、 檢驗、質量研究及評價過程是否有具體記

8、錄。二藥學研究及體外評價1.體外評價、質量、穩(wěn)定性研究及檢驗現(xiàn)場是否具有及研究 /評價工程相適應的場所、設備和儀器。2. 研究 /評價期間的儀器設備是否校驗合格， 是否具有使用記 錄，記錄時間及研究 /評價時間是否對應一致，記錄內容是否及 申報資料一致。3. 用于體外評價、質量、穩(wěn)定性研究的樣品批號、研究時間 及樣品試制、生產時間的關系是否相對應。4. 所用的對照品 /標準品是否具有合法來源及來源證明， 如為 工作對照品，是否有完整的標化記錄且在效期內使用。5. 所用的參比制劑是否具有明確的來源及來源證明，如購置發(fā)票、贈送證明等。是否有參比制劑的包裝標簽、說明書、剩余 樣品等。是否有參比制劑的

9、接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，是否 及實際的研究 /評價時間一致。6. 質量研究各工程以及方法學考察內容是否完整，各檢驗工程中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)， 數(shù)據(jù)格式是否及所用的儀器設備匹配，質量研究各工程溶出度、有關物質、含量測定等是 否有完整的實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學考察內容。7. 藥物溶出度儀是否有進展機械驗證。1溶出杯、籃、籃槳軸是否符合中國藥典要求。2是否具備校準的測量工具，如傾角儀、百分表、轉速 表和溫度計等，是否符合相關的計量要求。3是否對藥物溶出度儀進展機械驗證，如溶出度儀水平 度、籃槳軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯及籃槳軸同 軸度、籃槳軸擺動、籃擺動、籃槳深度、籃槳軸轉 速、

10、溶出杯內溫度等，驗證記錄是否完整。4是否對藥物溶出度儀進展周期性的機械驗證。5必要時，可對溶出儀的機械性能進展現(xiàn)場考察，以確 認其是否滿足 ?藥物溶出度儀機械驗證指導原那么 ?的要求。8. 溶出曲線的考察是否包含了以下內容：1檢查參比制劑溶出行為的批內和批間均一性。2對于光照、濕度、溫度比擬敏感的以及易氧化的參比 制劑，是否檢查了參比制劑溶出曲線的穩(wěn)定性。 3是否采用多種 pH 值的溶出介質進展溶出曲線考察。4體外溶出試驗方法含多個溶出介質的專屬性、準 確度、精細度、定量限、 線性、范圍和耐用性等是否有驗證數(shù)據(jù)5是否采用規(guī)定的評價方法來考察溶出曲線相似性。9. 必要時，可進展現(xiàn)場考察，以確認申

11、請人是否能重現(xiàn)申報資料中的比對結果10. 體外評價、質量、穩(wěn)定性研究的相關數(shù)據(jù)、圖譜是否滿 足數(shù)據(jù)可靠性的要求。為保證數(shù)據(jù)真實、可靠、可追溯，是否采 取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。1計算機系統(tǒng)的用戶分級管理及權限設置是否合理。 2計算機化分析儀器是否開啟審計追蹤功能。3原始電子數(shù)據(jù)是否及申報的紙質數(shù)據(jù)一致。4體外評價、質量、穩(wěn)定性研究實驗圖譜是否真實可 信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改良 樣時間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題；IR 、 UV 、 HPLC 、 GC 等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息 如 帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和

12、數(shù)據(jù)采集時間，各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的工程如薄層色譜、 紙色譜、電泳等是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。 5 是否制定了相關規(guī)定對數(shù)據(jù)的產生、采集、記錄、處 理、審核、報告、存儲、存檔、銷毀等過程進展管理。三委托研究1.如有委托其他部門或單位進展的研究、 試制、檢測等工作， 是否有委托證明材料。 委托證明材料反映的委托單位、 時間、 工 程及方案等是否及申報資料記載一致。 被委托機構出具的報告書 或圖譜是否為加蓋其公章的原件。2.必要時，應當對被委托機構進展現(xiàn)場核查，以確證其研究 條件和研究情況。3. 申請人應當對委托研究的內容進展審核， 并對申報資料和數(shù)據(jù)負有最終責任。六、

13、判定原那么一 研究情況及條件經(jīng)實地確證， 以及對研究過程中原始 記錄、數(shù)據(jù)進展審查， 未發(fā)現(xiàn)真實性問題、 且及申報資料一致的， 核查結論判定為 “通過。二發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結論判定為 “不通過。1.發(fā)現(xiàn)真實性問題；2.存在及申報資料不一致；3. 關鍵研究活動、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導致無法溯源；4. 存在嚴重的數(shù)據(jù)可靠性問題的；5. 不配合檢查，導致無法繼續(xù)進展現(xiàn)場檢查。仿制藥質量和療效一致性評價研制情況申報表藥品名稱接收號/受理號齊型規(guī) 格批準文號申請人聯(lián)系人聯(lián)系藥學 研 究研究工程研究機構名稱研究地點體系認證起止日期研究負責人處方/工藝研究（具體樓座、實驗室）樣品試制質里研究體外評價穩(wěn)定性

14、研究研究主要儀器設備型號研究主要儀器設備型號（樣品試制設備對照品/標準品/參比制劑來源批號數(shù)量剩余量藥原料藥/輔料/內包材來源批號數(shù)量注冊情況學研究批號試制日期用途主藥投料量試制量使用量剩余量樣品主要設備試制地點主要設備試制地點試（具體樓座、實驗室）制試制原始記錄共頁負責人簽名主要檢驗儀器檢驗地點主要檢驗儀器檢驗地點（具體樓座、實驗室）檢驗原始記錄共頁負責人簽名本報告表中填寫內容和所附資料均屬實。如查有不實之處，本單位負法律責任，并承當由此造成的一 切后果。申報單位負責人簽名：（申請人公章）年 月曰仿制藥質量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查報告編號藥品名稱接收號齊型規(guī)格批準文號申請人被核查單位：核查地點：核查結果詳述核查要點各項內容及核查中發(fā)現(xiàn)的主要冋題組長簽名核查員簽名被核查單位負責人簽名公章被核查單位：核查地點：核查結果詳述核查要點各項內容及核