進口藥品注冊臨床試驗的整體策略

1、心血管藥物臨床試驗專欄Special Column of ClinicalTrial of Cardi ovascular D rugs進口藥品注冊臨床試驗的整體策略C li n i ca l research stra teg i es for im ported drugs reg istra ti on收稿日期:2009-05-25修回日期:2009-06-05作者簡介:康彩練(1974-,男,副主任藥師,醫(yī)學博士,主要從事藥品臨床評價通訊作者:康彩練Tel:(01068585566-503E 2mail:Kangclcde .org .cn康彩練,高晨燕(國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評

2、中心,北京100038K ANG Cai -lian,G AO Chen -yan(Center for D rug Evaluation ,S tate Food and D rug A dm in istration,B eijing 100038,China 摘要:本文從進口藥注冊臨床試驗的爭論入手,回答是否需要開展注冊臨床試驗和需要開展什么樣的注冊試驗。通過對于I CHE5的解讀,闡明進口藥的注冊臨床試驗要遵循按需開展的原則,從疾病與分子2個方面分析藥代動力學、藥代動力學/藥效、有效性和安全性的不同地區(qū)差異,針對這些差異開展相應的進口注冊臨床試驗。本文也對上市后的試驗和國際多中心試驗舉

3、行了闡述。關鍵詞:I CHE5;進口藥注冊中圖分類號:R969.4;R954文獻標識碼:A文章編號:1001-6821(200904-0375-05Abstract:The clinical trial require ments f or i m ported drug are under seri 2ous discussi on .This article gives the ans wers for the foll owing questi ons:are the clinical trials abs olute necessary if the drugs want t o la

4、unch on China s market?How t o conduct clinical trials t o fulfill the regulati on re 2quire ments?Base on I CHE5guideline,the amount and content of clini 2cal trials depend on the “de mand ”.The key point considered t o the "de 2mand"is the difference of ethnic and clinical p ractice,whic

5、h lies on t w o i m portant as pects:the disease being treated and molecular characters .I nvesitegat ors should analysis the phar macokinetic and phar makcoinetic /phar macodyna m ic characters in different ethnics .And invesitegat orsshould als o analysis the clinical p ractice difference on effic

6、acy and safe 2ty .A i m at these difference,the investigat ors design the corres ponding clinical trials .This article will give suggesti ons t o the post 2marketing clin 2ical trials and gl obal multi 2nati onal clinical trials t oo .Key words :I CHE5;i m ported drugs registrati on如何從整體上計劃、設計和開展進口藥

7、的注冊臨床試驗,需要對其目的和在臨床試驗中著重需要考慮及解決的問題,進行仔細和深入地分析,才能得出答案。本文通過對I CHE5解讀,試圖從中分析和找出進口藥臨床試驗過程中的關鍵問題。1進口藥品跨國界注冊的主要問題藥品作為一種特殊的商品,進行跨國界注冊,其特殊性主要體現(xiàn)在,要認識和解決2方面的問題:對藥物分子所治療疾病的認知:包括疾病的病理生理機制、發(fā)生發(fā)展及其轉歸、診斷、治療、預防等醫(yī)療實踐的現(xiàn)狀,現(xiàn)有干預手段的不足,社會倫理對于疾病的認識等;藥物分子本身的特性:分子與藥物靶標之間的親和程度及選擇性,其在機體的吸收、分布、代謝和排泄過程等。疾病和分子這2方面的問題將成為貫穿進口藥品注冊全過程的

8、核心問題。2I CHE5的解讀和對進口藥臨床試驗的啟示由于全球藥品研發(fā)、經濟發(fā)展、科技水平等不同步的客觀存在,醫(yī)療實踐在各國之間也不可避免的存在一定的差異,旨在協(xié)調各國研究同步化及減少不同地區(qū)重復研究,提高注冊效率的I CHE5指南應運而生,很多國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管部門、工業(yè)界、臨床研究單位,都把I CHE5指南的主要觀點,作為本國藥品注冊管理和要求的重要指導性文件。仔細分析I CHE5的精神實質,不難發(fā)現(xiàn),I CHE5主要是在理念上給出了需要考慮的主要要點,包括尋找和發(fā)現(xiàn)不同地區(qū)之間的差異,以及針對這些差異,如何從整體上安排相應的臨床試驗,指出了差異來源的主要2個方面:外源性因素和內源性因素

9、,并對這2類因素進行了較為詳細的分析;但是并未對其具體如何設計和實施進口藥品臨床試驗給出答案。在此基礎上,各個國家和地區(qū)在具體本國的實踐上,接受和理解I CHE5,結合各國的實際情況,作出的進口藥品臨床試驗管理策略存在著較大的差別。不僅日本、韓國、臺灣等亞裔國家和地區(qū),對于進口藥臨床試驗的要求之間存在著較大的差別;歐美國家之間對于接受國外的臨床資料也不完全一致。這種基于I CHE5理念為基礎,與本國具體要求的差異,是完全可以理解的。我國的注冊管理辦法要求,進口藥要進行中國人的藥代動力學研究和至少100對的隨機對照臨床試驗。這是基于國外的藥品進入中國,需要對中國人群的藥代動力學特征、劑量和給藥方

10、案、安全性、有效性進行進一步的確認。誠然,縱觀中國藥典、美國藥典、歐洲藥典和日本藥典收載的產品,存在明顯的種族差異性的品種并不普遍;但在不同的醫(yī)療實踐下,劑量的調整,在較多的條件下是必須的,不良反應的頻度和排序,也在一定數量的藥品上存在差異,因此在中國開展進口藥的注冊臨床試驗,有著科學的、管理的現(xiàn)實意義。目前國內對于進口藥的臨床試驗目的和臨床試驗要解決的主要科學問題,依然存在較多模糊的理解。藥代動力學加上100對的臨床試驗,成為很多企業(yè)和研究者公式化的操作程序,部分企業(yè)和研究者沒有對國外數據進行仔細分析,沒有調查國內的臨床實踐存在哪些差異,沒有對不同人種在藥代動力學、藥效上是否存在種族差異進行

11、分析和判讀,就程序化地開展100對的臨床試驗,以僅滿足注冊管理辦法的最低病例數要求,這種情況在目前還存在一定的普遍性。3進口藥臨床試驗的爭論進一步分析以上藥代動力學加100對病人臨床試驗公式化操作模式的原因,主要在于不同觀點,對于進口藥臨床試驗的科學內涵存在一定的分歧。在是否需要開展臨床試驗和開展什么樣的臨床試驗,進口藥的注冊臨床試驗的目的是什么上,存在著不同的觀點。多數觀點認為,進口臨床試驗是必須的,其原因在于:不同人種之間藥代動力學特征上可能存在種族差異,多種藥物代謝酶特別是CYP系統(tǒng)的酶存在著較多的基因多態(tài)性,轉運蛋白的差異和不同種類的飲食習慣,均可能影響到藥品的生物利用度,而使不同地區(qū)

12、的病人暴露在不同的血藥濃度下。PK、P D反應性可能存在差異,導致劑量、給藥方案和療效難以外推;藥物靶標的數量、表達水平、親和力可能存在基因水平的差異,而對藥物的反應敏感性存在差異,如此PK/P D和量效曲線就會發(fā)生漂移,從而產生療效不好或安全性的擔憂。醫(yī)療實踐存在差異,對療效和安全性產生雙重的不確定性;疾病的病理生理基礎、診斷標準和病情嚴重程度的判斷標準;治療和處理方式上,由于各國的治療指南不完全相同和個體化用藥會存在差異,不同的合并用藥習慣,可能會產生不同的藥物-藥物相互作用,在中國會存在較多的中藥合并使用的情況,藥物被不合理使用的機會和藥物監(jiān)測、對藥品不良反應的處理之間,也可能會存在較大

13、的差異。文化和其他的社會因素,使對于疾病的重視程度(特別是疾病的預防性藥品,功能性疾病等、劑量的依從性、醫(yī)療的便利性、隱私的保護及經濟水平發(fā)展程度帶來的藥品可獲得性等方面均會存在差異。也有觀點認為,進口臨床試驗并非是必須的,其主要論點:進口藥一般在國外已經進行了多個大樣本的試驗,國內小樣本的試驗意義不大;藥品間的種族差異沒有想象的那么大;目前的醫(yī)療實踐均在循證醫(yī)學的指導下進行,各個國家的指南沒有大的分歧;個體之間的差異大于種族之間的差異;種族差異的問題,可以通過個體化用藥得以解決。本文認為,以上的2種觀點均存在一定的片面性,其是否需要進行臨床試驗和開展什么樣的臨床試驗,其核心是按需進行。在回答

14、按需進行中,哪些是需要的,哪些是不需要的,要圍繞藥物分子治療的疾病和分子本身2方面進行考慮和分析。如在疾病的醫(yī)療實踐方面:人類共同面對的心臟病和中風等慢性疾病中,疾病譜和致病危險因素的流行病學差異,可能是大規(guī)模循證醫(yī)學開展時必須重點考慮的問題;在器官移植的抗排斥免疫抑制劑臨床試驗中,激素合并使用的劑量和不同種類免疫抑制劑的組合方案,在不同地區(qū)之間的差別,需要著重進行分析;而在分子的固有特性方面:分子在不同遺傳背景的人群,具有不同的藥物代謝特征。因此按需進行臨床試驗的關鍵,在于能否客觀、準確地尋找不同地區(qū)之間的差異,在開展臨床試驗之前,必須不斷的設問:你回答了PK、PK/P D、醫(yī)療實踐的差異問

15、題嗎?做到既不過分夸大,也不忽視人種的差異;同時,仔細分析醫(yī)療實踐差異帶來的影響,尋找其中的主要因素。4進口藥注冊臨床試驗的整體策略進口藥注冊臨床實驗的目的,是提供中國人群藥代動力學、藥效學、有效性、安全性、劑量和給藥方案的臨床資料,使得國外的臨床資料能夠沿用到中國人群;或者獨立地證明,在中國人群中的獲益/風險可接受性。在整體策略中,第一步,需要明確全球的整體臨床研究資料,是否符合中國的注冊法規(guī)要求和技術要求,在此環(huán)節(jié)不需要關心病人的群體,來自哪里和臨床試驗在哪些國家開展。如果滿足中國的基本要求,則根據需要,開展的橋接研究或者確證性研究;如果不能滿足中國的基本要求,對于藥品立題依據和安全性不存

16、在擔憂的,則需要按照中國的基本要求,補充完成這部分內容后;研究。如果藥品立題依據不充分(如醫(yī)療實踐已經發(fā)生了較大的變化或者安全性存在擔憂的,不準予開展進口試驗。第二步,是根據PK、PK/P D、醫(yī)療實踐差異的大小程度,按需開展相應地解決PK、PK/P D、有效性和安全性的臨床實驗,以便有針對性地解決從國外產品向國內的合理、科學過渡。411藥代動力學研究在藥代動力學研究上,主要在于闡明中國人的基本的藥代動力學特征;同時,合理地從理論和數據上,說明中國人的藥代動力學特征是否與國外存在不一致。理論上,非種族敏感性藥物的藥代動力學,具有以下的特征:線性藥代動力學,在體內代謝少或者通過多種途徑代謝,生物

17、利用度高,吸收過程不受食物影響,血漿蛋白結合率低,藥物-藥物、藥物-食物、藥物-疾病的相互作用小;而相應地,種族敏感性藥物的藥代動力學特征為:非線性藥代動力學,代謝率高,特別是通過單一途徑代謝,進行代謝的酶具有明確的遺傳多態(tài)性,通過前體給藥,轉化酶具有種族差異,生物利用度低,易受食物影響,個體間變異大,多種藥物聯(lián)合使用的機會多。以上從理論和從既往的經驗中總結的這些種族敏感性藥物代謝特征,在一定程度上,為預測某一藥物是否可能具有明顯的種族差異,提供了主要的考慮要點;但僅僅根據這些要點,進行推測和對是否存在藥代動力學的種族差異下結論,尚存在一定的不確定性。是否存在藥代動力學的種族差異,最終需要對于

18、不同的種族的藥代動力學數據進行直接比較,才可能得出結論。因此要盡可能地獲得中國人的藥代動力學數據,并且盡可能地使這種數據能與國外不同人種的數據具有可比性。要做到這點,首先,要保證藥代動力學的研究方案與國外的方案基本相同;其次,生物樣本的檢測方法要盡可能一致。進口藥具有國外原研的背景,對于藥代動力學的研究方法有較多的資料可供參考,因此對于生物樣本檢測的方法學問題,不應該成為不同實驗室數據不可比的主要原因。在中國開展了藥代動力學研究后,需要與國外的數據進行充分的比較,不僅要觀察反應平均數的指標和離散的指標,同時也要特別注意到離群值的分析,切不可輕易地把離群值歸為實驗的誤差。要注意到臨床不良事件的發(fā)

19、生,往往與離群的個體相關。對于國內外藥代動力學數據相差的程度,應該結合統(tǒng)計學描述和藥物安全窗的范圍進行初步確定。很難制定一個統(tǒng)一的界限,以確定可接受的范圍。但總的原則是,在推薦的使用劑量范圍內,至少不應該超過安全窗范圍的高限。同時逐一地對于每例志愿者的血藥濃度數據進行分析,往往可以發(fā)現(xiàn),單純總體數據不能發(fā)現(xiàn)的問題。如果藥代動力學特征不存在種族差異性,PK/P D 的反應性也沒有明顯的差別,我們有理由把國外的劑量水平和用法用量沿用到國內,在國內的臨床實踐條件下,開展臨床試驗以進行確證。如果中國人的藥代動力學特征與國外有臨床意義的不一致,則需要根據PK/P D的反應性,而設計后續(xù)的試驗:雖然PK不

20、一致,但PK/P D的反應性一致,則在根據PK/P D的結果進行合理的劑量調整后,開展相應臨床試驗,對劑量調整是否與預期一致加以驗證;PK不一致,PK/ P D的反應性也不一致,則需要獨立地重新進行劑量-效應關系和確證性研究。4.2藥代動力學/藥效學研究在藥代動力學/藥效(PK/P D的預測中,如果在推薦劑量和給藥方案范圍內,安全性和有效性均呈現(xiàn)平直藥效學曲線,存在較寬的安全劑量和血藥濃度范圍的藥品,PK/P D種族差異性可能性相對較小;而相反,如果呈現(xiàn)陡峭的藥效學曲線,安全劑量和血藥濃度范圍較窄的藥品,在PK/P D上出現(xiàn)種族差異的可能性則增加。與藥代動力學的分析相似,僅根據以上的要點,進行

21、推測和是否存在PK/P D的種族差異,并由此下結論,尚存在一定的不確定性。在國外的研究中,多數藥品均進行過比較細致的PK/P D研究和建立了PK/P D的模型;同時,在III期等后續(xù)的研究中,也進行過群體藥代動力學的研究,這些均可在一定程度上進行分析,而提示種族差異的可能。要得出確切的結論,則需要對于不同的種族的PK/P D數據,進行直接比較才可能得出結論。因此要盡可能地獲得中國人的藥代動力學/藥效數據,并且盡可能地使這種數據能與國外的數據具有可比性。4.3有效性的研究在有效性的研究中,申報單位要仔細分析國外的臨床試驗資料的信息以及國內臨床實踐中可能存在的差異,尋找出那些需要根據中國的醫(yī)療實踐

22、、使用條件和使用方法進行調整的、最可能影響療效的因素;在國內的注冊臨床試驗中,進行預先設計和考慮。在常見的醫(yī)療實踐中,最常見的影響有效性判斷的因素,為入選/納入標準、診斷方法和嚴重程度的評級、合并用藥和伴隨的干預治療、依從性和脫落、主要療效指標的測量方法等。如果在這些重要的影響因素中,發(fā)現(xiàn)存在較大的差異,則盡量進行校正;如不能校正,則應該進行預先的合適的分層處理。在有效性的研究中,也應該考慮到不同試驗設計上存在的差異。國內的試驗中較多采用以活性藥物對照的非劣效性試驗,而國外采用安慰劑對照的優(yōu)效性試驗不在少數。要充分認識到這2類試驗在設計、執(zhí)行、分析和結果解釋上存在的差異。在非劣效性試驗中,必須

23、充分考慮以下4個方面:對照藥的選擇:要選擇公認的、療效在多個試驗中比較穩(wěn)定的、與安慰劑的比較數據比較充分的對照藥。非劣效性界值的確定:要合理地制定非劣效性的界值,結合統(tǒng)計學和臨床知識,科學地闡述界值制定的主要依據,在臨床試驗設計中進行明確,避免在臨床試驗結束后再進行調整。藥效靈敏度和檢測靈敏度,非劣效試驗中,一定要保證藥效靈敏度和檢測靈敏度,以保證試驗體系能夠正常地顯示陽性藥的療效和不同處理組間的差別。對非劣效性試驗結果的解釋,必須客觀和科學,避免將沒有顯示出組間差異的結果,解釋為非劣效性的結論。同時,在國內開展臨床試驗的質量控制也十分重要。隨機化不好導致的基線不平衡,從而影響到2組間的療效比

24、較,退出病人過多,使統(tǒng)計學分析難以進行,違背方案的病例數過多等,均會對臨床試驗的質量產生重要的影響。雖然在非劣效試驗中,統(tǒng)計學上采用意向治療分析集(I TT集、還是符合方案集(PP集,何種更為保守?不同的觀點存在一定的爭議,但不論何種觀點,臨床試驗的質量控制,對于試驗的結果均會產生明顯的影響。同時不同分析集的分析結果,最好保持一致才能使試驗結果的穩(wěn)定性和重復性更好。在有效性的研究中,國內注冊臨床試驗的結果,應該客觀地反應藥品的真實療效,并與國外盡可能相同試驗條件的臨床試驗結果進行比較,判斷2者之間是否具有一致性。如果一致,反應在中國人的臨床實踐條件下,療效在不同人群中具有可比性;如果不一致,需

25、要準確找到醫(yī)療實踐中的主要影響因素,并在說明書中進行描述和提醒,以闡明中國醫(yī)患在使用該藥品時,要特別考慮和注意的因素,如果沒有發(fā)現(xiàn)明確的導致療效不一致的影響因素,這應該考慮是否存在種族的差異。414安全性的研究在國內開展安全性研究的必要性,主要在于:不同的人群對于藥品的安全性特征,其表現(xiàn)可能不完全一致,有時即使是有效性上不存在差異,安全性也可能有差別,特別是那些藥物靶點的選擇性較差和與藥理機制無關的非預期不良反應。不良事件的報告和監(jiān)測系統(tǒng),在不同的國別和地區(qū)間可能存在一定的差異,即使是相同的不良事件,在不同的國家對其與藥物的因果關系、嚴重程度等的判斷上,可能存在較大的差別,如在國內醫(yī)師對于肝臟

26、的不良事件的判斷和謹慎程度,就與國內慢性肝臟病的發(fā)生率較高及肝癌的發(fā)生狀況有關,一味地按照國外的肝臟不良反應嚴重程度和停藥標準,可能對于中國病人不是最佳的選擇。合并用藥的情況,國內較為普遍地使用中成藥進行合并治療;而在國外較少進行這類的研究,由于合并中草藥和其他化學藥品而出現(xiàn)的新的不良反應,或原有不良反應頻率及嚴重程度的改變,應該引起重視。藥物過量和不合理使用。上市后的管理措施。存在這些不同的方面,使得在國內開展一定數量的安全性觀察是必要和科學的。對于國內注冊管理辦法的最低100例的病例數要求,也是基于安全性的考慮。粗略地進行估計,100例的受試者可以發(fā)現(xiàn)不低于3%的不良反應,因此設置的100

27、例最低病例數要求,是為了在國外藥品進口中國時,不至于出現(xiàn)大面積的不良反應的發(fā)生。當然對于個別的特殊情況,如面對孤兒藥、罕見病、急需的沒有有效治療手段而進展快速預后極差的疾病,利益風險的平衡,則更加傾向于有效性和藥品可獲得性情況。5上市后的臨床試驗同在全球的其他國家一樣,藥物分子在中國也需要全生命周期的跟蹤和管理,因此上市后的研究,對于進一步優(yōu)化中國人群中的給藥劑量和方案,明確在中國實際的醫(yī)療條件下,藥品風險的控制和管理措施,監(jiān)測少見或罕見不良反應的發(fā)生,制定特殊人群使用的注意事項等,均具有十分重要的意義。如果增加新的適應癥、擴大使用人群、改變用法用量的藥品上市后臨床試驗申請,則必須進行充分、良好的對照試驗,以進行確證。6國際多中心臨床試驗國際多中心試驗,使全球開展同步臨床開發(fā)成為可能。國際多中心試驗由于具有共同、統(tǒng)一的臨床方案,使得同時比較不同人種的數據變得更加直接和可信,因此鼓勵開展國際多中心試驗,對于進口藥有著科學的、現(xiàn)實的意義;但在國際多中心試驗中,需要注意到以下幾個方面的問題:需要在統(tǒng)一方案的基礎上,保證各國研究中心在方案執(zhí)行上