中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的處方工藝設(shè)計(jì)

1、5 中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的處方、工藝設(shè)計(jì)（針對(duì)各種劑型舉例說(shuō)明）緩釋膠囊緩釋片劑（骨架片、胃內(nèi)滯留片、滲透泵片）微囊、緩釋微丸首先應(yīng)根據(jù)處方中主要有效成分的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)，如有效血藥濃度、生物半衰期等確定處方劑量及給藥途徑，選擇滿足于臨床需要的劑型。再根據(jù)各種劑型的制備特點(diǎn)，選擇相應(yīng)的制備方法及輔料。如果是以中藥中提取分離的單體成分作為中藥緩控釋制劑的中間體，由于其純度高、結(jié)晶性好，物理化學(xué)性質(zhì)比較清楚，易于篩選出適宜的緩釋輔料和設(shè)計(jì)出合理的制劑處方制成理想的緩控釋制劑，其制備成型工藝與化學(xué)藥品緩控釋制劑研究無(wú)本質(zhì)上的區(qū)別。然而，大多數(shù)中藥及其復(fù)方很難以一個(gè)或幾個(gè)單體成分作為中間體原料，一般

2、為有效部位或有效成分群，是由許多成分組成的混合體，其形式一般為膏狀物或無(wú)定形粉末，物理化學(xué)性質(zhì)也比較復(fù)雜，給緩控釋輔料的篩選及制劑處方的設(shè)計(jì)加大了難度。因此，大多數(shù)中藥緩控釋制劑的研究不能完全照搬化學(xué)藥品緩控釋制劑的方法，必須根據(jù)中間體的性質(zhì)，借鑒化學(xué)藥品緩控釋制劑的理論與技術(shù)，通過(guò)大量的試驗(yàn)研究，篩選適宜的緩釋制劑的的輔料，并對(duì)制劑處方及成型工藝進(jìn)行優(yōu)化，是中藥緩釋制劑研究的關(guān)鍵之一。2.4.3劑型的選擇肝蘇顆粒用于治療肝炎，用藥時(shí)間較長(zhǎng)，服用劑量大。為了提高產(chǎn)品的質(zhì)量，減少服用量和服藥次數(shù)，故擬定制成12小時(shí)釋放的長(zhǎng)效制劑。本品中間體質(zhì)量較穩(wěn)定，吸濕性較小，且日服劑量在1g以內(nèi)，為了利于產(chǎn)

3、品的貯藏和運(yùn)輸，故將本品制成固體長(zhǎng)效硬膠囊劑。2.4.3.1輔料的篩選2.4.3.1.1輔料種類的選擇乙基纖維素（EC）為不溶性骨架材料，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)毒，無(wú)藥理活性，廣泛用于緩釋固體分散體，緩釋效果好；羥丙甲基纖維素（HPMC）為親水凝膠骨架材料，遇水或消化液膨脹，形成凝膠屏障而具控制藥物溶出的性質(zhì)，羥丙甲基纖維素用量少時(shí)，與乙基纖維素合用，有一定的致孔劑的作用，從而改善藥物的溶出。故考濾選用乙基纖維素與羥丙甲基纖維素按一定的比例來(lái)調(diào)節(jié)藥物的溶出速度。2.4.3.1.1.1方法 按下表將骨架劑分別溶于80%的乙醇，按處方量加趕黃草有效浸出物(G-2)使之溶解，回收乙醇，60干燥1小時(shí)，再加

4、入適量的乳糖，用95%的乙醇制粒，過(guò)16目篩，50烘半小時(shí)，過(guò)14目篩整粒，裝成0.28g/粒的膠囊，用體外釋放度測(cè)定方法（轉(zhuǎn)籃法）：轉(zhuǎn)速100±1r/min，溫度37±0.5，釋放介質(zhì)為900ml PH=7.4的磷酸鹽緩沖液。在上述條件下，于不同時(shí)間點(diǎn)取樣5ml（取樣后立即補(bǔ)加5ml溶出介質(zhì)），加磷酸調(diào)PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯,殘?jiān)蛹状既芙獬?0ml,于275nm處測(cè)定其吸光度，并計(jì)算釋放度。表10 不同輔料試驗(yàn)表(g/10粒)處方號(hào) G-2(g) 骨架劑(g) 乳糖(g)1 2.55 0.125 EC 0.1252 2.

5、55 0.125 HPMC（15KM） 0.1253 2.55 0.125 HPMC（50KM） 0.1252.4.3.1.1.2試驗(yàn)結(jié)果表11 不同輔料的肝蘇緩釋膠囊累積釋放度（%）（n=3）處方 時(shí) 間 （hr）號(hào) 1 2 4 6 8 10 121 16.0 28.5 37.4 41.5 43.3 45.8 48.72 35.6 52.2 61.0 65.3 65.8 66.4 70.53 22.5 29.6 40.3 45.0 46.2 49.4 53.3由圖1可見(jiàn),EC的釋放最慢、HPMC15KM的釋放較快、HPMC50KM的粘度較HPMC15KM增加，釋放變慢，考慮到EC、HPMC影

6、響釋放的機(jī)理不同，將兩者合用來(lái)調(diào)節(jié)釋放度。2.4.3.1.2輔料用量的篩選2.4.3.1.2.1方法 按照表12設(shè)計(jì)處方，方法同輔料種類篩選方法相同。表12 輔料用量篩選試驗(yàn)表處方號(hào) G-2(g) EC(g) HPMC15KM (g) 乳糖(g)1 10 0. 2 0.2 1.0 2 10 0.4 0.4 1.03 10 0.6 0.6 1.02.4.3.1.2.2試驗(yàn)結(jié)果表13 不同比例輔料的肝蘇緩釋膠囊累積釋放度（%）（n=3）處方 時(shí) 間 （hr）號(hào) 1 2 4 6 8 10 121 28.3 38.4 53.7 64.9 81.7 88.4 93.82 15.6 23.4 35.5 4

7、2.0 47.6 49.1 53.43 12.2 18.9 24.3 30.7 35.4 41.2 44.6 由圖2可知,隨著EC、HPMC15KM用量的增大，釋放速度變慢，當(dāng)骨架劑與有效浸出物的比例為4：100時(shí)有較好的緩釋效果。為了驗(yàn)證該比例的可行性，進(jìn)一步優(yōu)化輔料的用量。2.4.3.2制備工藝的篩選2.4.3.2.1方法直接制粒法 將G-2與適量的輔料混勻，用95%的乙醇制粒， 過(guò)16目篩，50烘半小時(shí)，過(guò)14目篩整粒，裝成0.28g/粒的膠囊,按前述方法測(cè)定其體外釋放度。溶劑分散法 將一定比例的G-2及輔料用80%的乙醇溶解，回收乙醇，60干燥1小時(shí)，再加入適量的乳糖，用95%的乙醇制

8、粒，過(guò)16目篩，50烘半小時(shí)，過(guò)14目篩整粒，裝成0.28g/粒的膠囊，用體外釋放度測(cè)定方法（轉(zhuǎn)籃法）：轉(zhuǎn)速100±1r/min，溫度37±0.5，釋放介質(zhì)為900mlPH=7.4的磷酸鹽緩沖液。在上述條件下，于不同時(shí)間點(diǎn)取樣5ml（取樣后立即補(bǔ)加5ml溶出介質(zhì)），加磷酸調(diào)PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯 ,殘?jiān)蛹状既芙獬?0ml,于275nm處測(cè)定其吸光度，并計(jì)算釋放度。表14 有效浸出物及輔料的比例處方號(hào) G-2 EC HPMC15KM 乳糖1(直接制粒法) 1 0.5 0.5 12(直接制粒法) 1 0.03 0.03 0.1

9、3(溶劑分散法) 1 0.03 0.03 0.12.4.3.2.2試驗(yàn)結(jié)果表15 不同制備方法制得的樣品的累積釋放度（%） (n=3)處方號(hào) 時(shí) 間(h)1 2 4 6 8 10 121 23.8 47.5 67.3 70.1 74.1 77.7 82.62 63.5 79.7 88.4 97.33 25.7 31.6 49.2 60.3 71.2 77.5 81.4從表15可知,當(dāng)輔料用量相同且較少時(shí),溶劑分散法能達(dá)到較好的緩釋效果,而直接制粒法制得的樣品釋放較快,達(dá)不到緩釋制劑的一般要求，要使其達(dá)到緩釋效果,必須加大輔料的用量,結(jié)合大生產(chǎn)的實(shí)際情況,為節(jié)約成本,故選用溶劑分散法.2.4.3

10、.3正交設(shè)計(jì)篩選肝蘇緩釋膠囊的處方2.4.3.3.1方法 根據(jù)單因素篩選輔料的結(jié)果，采用正交設(shè)計(jì)法，擬對(duì)EC、HPMC15KM、乳糖三個(gè)因素進(jìn)行考查。按L9（34）表的1，2，3列安排試驗(yàn)，按擬定的溶劑分散法制定樣品，于不同的時(shí)間點(diǎn)按前述方法測(cè)定樣品的釋放度。表16 基本處方(mg/粒)G-2 EC HPMC15KM 乳糖 250 510 5-10 25-50表17 正交試驗(yàn)的因素水平表水 因 素平 EC(mg) HPMC15KM(mg) 乳糖 (mg)1 5.0 5.0 252 7.5 7.5 37.53 10.0 10.0 50表18 正交試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)處方 因 素號(hào) EC (mg) HP

11、MC15KM (mg) 乳糖(mg) 空白(A) (B) (C) (D)1 5.0 5.0 25.02 5.0 7.5 37.53 5.0 10.0 50.04 7.5 5.0 37.55 7.5 7.5 50.06 7.5 10.0 25.07 10.0 5.0 50.08 10.0 7.5 25.09 10.0 10.0 37.52.4.3.3.2結(jié)果 將不同時(shí)間所取樣品，加磷酸調(diào)PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,水浴蒸干,殘?jiān)蛹状既芙獬?0ml,于275nm、370nm處測(cè)定其吸光度，分別以沒(méi)食子酸和槲皮素作為指標(biāo)成分，計(jì)算釋放度。表19 肝蘇緩釋膠囊累積釋放

12、度（%）（n=6）（以沒(méi)食子酸為指標(biāo)成分）實(shí)驗(yàn) 時(shí) 間 （ hr ）號(hào) 1 2 4 6 8 10 121 29.5 36.4 53.1 63.7 72.6 81.3 86.2±2.14 ±0.97 ±4.04 ±3.78 ±1.67 ±0.62 ±0.542 30.2 38.9 57.1 62.8 70.1 77.5 88.1±3.04 ±3.86 ±4.27 ±3.45 ±3.04 ±2.52 ±1.153 32.7 36.5 43.6 50.2 59.

13、6 73.0 77.0 ±0.98 ±0.59 ±0.73 ±0.33 ±0.38 ±1.20 ±2.394 23.1 32.6 47.0 55.8 64.6 72.2 79.0±0.40 ±0.23 ±1.99 ±3.98 ±3.18 ±2.40 ±1.105 28.6 32.3 50.8 61.1 70.7 73.6 75.3±1.88 ±2.92 ±2.48 ±1.20 ±4.17 ±1.9

14、1 ±0.996 28.7 33.5 49.6 54.2 68.3 72.8 73.9±1.01 ±0.70 ±0.81 ±1.13 ±1.78 ±1.19 ±2.697 26.5 34.7 51.6 59.2 67.8 71.5 73.0±4.20 ±1.65 ±2.71 ±1.20 ±2.85 ±3.74 ±1.348 20.5 29.3 43.2 50.8 59.2 64.3 65.8±1.29 ±1.30 ±

15、0.77 ±1.34 ±2.09 ±4.67 ±0.299 24.9 30.6 47.2 53.3 65.0 73.6 74.5±1.07 ±1.44 ±2.11 ±1.93 ±2.59 ±1.06 ±2.65表20 肝蘇緩釋膠囊累積釋放度（%）（n=6）（以槲皮素為指標(biāo)成分）實(shí)驗(yàn) 時(shí) 間 （ hr ）號(hào) 1 2 4 6 8 10 121 27.6 38.9 58.3 67.9 78.2 90.9 95.0 ±0.88 ±0.32 ±0.98 ±

16、1.21 ±2.50 ±1.32 ±0.532 24.4 40.1 55.5 62.7 78.8 79.4 81.7 ±1.10 ±1.01 ±0.21 ±0.54 ±0.67 ±0.99 ±3.213 29.6 40.7 42.2 49.3 56.2 70.0 71.2 ±2.58 ±1.23 ±0.76 ±0.35 ±0.20 ±1.03 ±1.154 32.8 45.3 50.5 57.2 65.8 70.5 72.8&

17、#177;2.11 ±1.76 ±0.54 ±0.88 ±1.42 ±1.36 ±0.325 24.7 38.8 46.2 53.6 62.1 72.3 74.0 ±0.15 ±1.14 ±0.28 ±0.79 ±1.30 ±2.05 ±1.096 30.3 48.8 67.2 71.5 76.3 83.6 89.6±0.54 ±0.87 ±0.96 ±1.01 ±1.25 ±2.00 ±0.67

18、7 36.0 51.3 60.8 65.2 73.7 79.5 84.6 ±0.33 ±0.56 ±0.27 ±1.02 ±0.99 ±0.76 ±1.248 32.7 52.1 67.3 74.8 82.8 83.7 85.5 ±0.32 ±0.43 ±0.72 ±0.69 ±0.98 ±1.05 ±1.389 35.8 51.4 64.4 75.2 87.0 92.5 94.5 ±0.78 ±0.56 ±0.43 

19、7;0.88 ±1.01 ±1.54 ±0.49利用“釋放區(qū)間”的概念,建立緩釋膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),指定Y=(m1-10)(30-m1)+(m2-40)(60-m2)+(m3-70)(80-m3)+(m4-80)(100-m4)作為膠囊釋放度指標(biāo).方程的意義為:1、4、8、12小時(shí)的累積百分釋放度應(yīng)分別滿足10-30%，40-60%，70-80%、80-100%，當(dāng)釋放度偏離區(qū)間外，各時(shí)刻對(duì)Y值的貢獻(xiàn)為負(fù)，Y越大，達(dá)到緩釋效果越好。表21 正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理及結(jié)果分析試驗(yàn)號(hào) 因 素 評(píng) 價(jià) 指 標(biāo)A B C D Y1 Y2 綜合評(píng)分1 1 1 1 1 204.94 18

20、1.41 192.182 1 2 2 2 142.93 193.76 168.353 1 3 3 3 -279.81 -512.68 -396.254 2 1 2 3 77.23 -129.57 -26.175 2 2 3 1 15.75 -12.74 1.516 2 3 1 2 -54.95 -69.18 -62.077 3 1 3 2 -60.65 -78.49 -69.578 3 2 1 3 -589.37 -216.67 -403.029 3 3 2 1 -47.10 -296.25 -171.68從正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果直觀分析,以G-2:EC:HPMC:乳糖(100:2:2:10)較優(yōu)。2.

21、4.3.3.3優(yōu)選處方的驗(yàn)證按優(yōu)選的處方用溶劑分散法制得三批樣品(001001;001002;001003),按前述方法測(cè)定其體外釋放度,結(jié)果見(jiàn)下表:表22 三批樣品的體外釋放度測(cè)定結(jié)果（以沒(méi)食子酸為指標(biāo)）批號(hào) 時(shí) 間 (h)1 2 4 6 8 10 12001001 26.3 35.2 51.0 62.5 77.1 83.4 88.727.1 35.4 51.4 60.4 75.4 82.1 87.626.5 36.1 49.8 61.4 78.9 84.6 86.226.0 34.9 52.1 62.8 74.8 80.5 88.425.8 36.3 51.7 59.8 77.5 81.7

22、 83.927.2 35.6 51.2 61.7 74.0 81.7 83.0001002 24.0 32.6 53.4 62.8 74.1 84.4 87.023.1 31.9 52.8 63.5 73.6 84.7 89.523.8 32.0 54.9 63.3 75.2 86.0 91.324.5 33.3 50.1 60.4 72.6 83.5 86.225.6 32.5 49.9 61.6 72.0 82.8 89.923.8 31.4 52.2 63.5 73.4 85.1 91.1001003 25.4 34.2 54.9 63.4 74.0 80.1 85.323.2 33.8

23、 53.6 64.3 75.1 80.9 85.924.9 35.4 54.7 65.1 73.6 81.2 84.224.8 35.9 54.6 62.2 73.2 82.4 84.125.1 33.1 52.0 63.7 75.5 81.5 83.325.7 32.9 55.0 64.3 74.8 82.8 84.8001001 26.5 35.6 51.2 61.4 76.3 82.3 86.3X±SD ±0.57 ±0.53 ±0.78 ±1.17 ±1.85 ±1.44 ±2.38001002 24.1

24、32.3 52.2 62.5 73.5 84.4 89.2X±SD ±0.84 ±0.66 ±1.93 ±1.26 ±1.13 ±1.14 ±2.12001003 24.9 34.2 54.1 63.8 74.4 81.5 84.6X±SD ±0.87 ±1.21 ±1.16 ±0.99 ±0.90 ±0.99 ±0.93表23 三批樣品的體外釋放度測(cè)定結(jié)果（以槲皮素為指標(biāo)）批號(hào) 時(shí)間（h）1 2 4 6 8 10 12001001 2

25、7.4 37.6 56.2 67.9 77.9 87.3 95.628.0 38.0 56.9 67.0 76.3 88.8 96.427.9 36.4 57.3 65.2 76.2 85.9 94.329.3 36.2 57.6 66.7 77.0 87.6 96.226.4 38.1 56.4 64.4 75.6 86.2 96.824.3 36.1 58.8 68.3 76.3 88.0 97.4001002 24.9 35.8 55.5 65.1 73.2 88.1 94.323.6 34.2 55.0 64.3 72.1 87.6 94.625.8 36.2 56.8 66.5 74

26、.7 87.2 93.727.3 35.8 58.3 63.7 73.5 86.3 92.824.2 34.1 56.6 63.2 72.9 85.4 92.226.4 34.9 57.4 65.5 72.2 85.8 94.9001003 25.3 35.3 55.1 63.2 75.1 84.2 94.425.8 35.9 55.7 63.0 74.4 84.1 94.124.7 34.4 54.6 60.5 73.6 83.3 95.826.6 34.0 56.4 64.3 75.5 82.9 93.225.5 33.2 56.0 62.8 74.8 85.0 95.524.0 36.1

27、 53.3 62.6 73.8 84.4 92.7001001 27.2 37.1 57.2 66.6 76.6 87.3 96.1X±SD ±1.71 ±0.93 ±0.94 ±1.52 ±0.80 ±1.10 ±1.07001002 25.4 35.2 56.6 64.7 73.1 86.7 93.8X±SD ±1.39 ±0.89 ±1.21 ±1.22 ±0.96 ±1.07 ±1.06001003 25.3 34.9 55.2

28、 62.7 74.5 84.0 94.3X±SD ±0.90 ±1.26 ±1.12 ± 1.25 ±0.74 ±0.76 ±1.232.4.3.3.4 乙醇濃度的選擇EC為不溶性骨架材料 ,能溶于80%以上的乙醇和有機(jī)溶劑,HPMC為親水性凝膠,能溶于水及乙醇,而趕黃草有效浸出物(G-2)為樹(shù)脂的80%的乙醇洗脫物,故選擇80%的乙醇作為分散介質(zhì)。2.4.3.3.5乙醇用量的考查當(dāng)骨架劑的用量一定時(shí),乙醇的用量影響骨架劑的溶脹,伸展情況,從而影響制劑的釋放度,故對(duì)乙醇用量(骨架劑的濃度)進(jìn)行了單因素考查。將G-2

29、:EC:HPMC:乳糖(100:2:2:10)按擬定的方法制樣,測(cè)定釋放度。表24 骨架劑的不同濃度表試驗(yàn)號(hào) 骨架劑濃度(%)1 12 23 4表25 不同濃度的骨架劑對(duì)釋放度的影響(N=3)試驗(yàn)號(hào) 時(shí) 間(h)1 2 4 6 8 10 121 20.3 29.4 46.8 60.5 70.7 75.9 84.2±0.99 ±0.43 ±1.02 ±0.76 ±2.00 ±0.28 ±0.542 22.4 32.1 50.7 64.2 73.8 80.2 86.9±0.82 ±0.63 ±1.2

30、4 ±0.66 ±1.13 ±1.21 ±0.853 37.7 48.9 69.3 81.5 85.6 87.2 89.1±0.77 ±1.11 ±2.10 ±0.89 ±1.25 ±1.34 ±1.05從上表可知,當(dāng)骨架劑用量一定時(shí),隨著濃度的增大釋放度減慢,當(dāng)濃度為4%時(shí),其釋放最快,且釋放不均勻,濃度為1%和2%時(shí),其釋放度差別不大,結(jié)合生產(chǎn)的可行性,選擇骨架劑濃度為2%較優(yōu)。2.4.3.3.6普通肝蘇膠囊的體外釋放度測(cè)定采用釋放度測(cè)定方法測(cè)定普通肝蘇膠囊(自制)的體外累積百分釋

31、放度。結(jié)果如下：表26 普通肝蘇膠囊的體外累積百分釋放度（n=3） 時(shí) 間（min）30 35 40 45釋放度 97.2 98.3 99.1 100.3±0.98 ±0.54 ±0.33 ±0.61結(jié)論:由以上數(shù)據(jù)可知,普通肝蘇膠囊在體外的釋放較快,幾乎是在膠囊崩解后全部釋放。肝蘇緩釋顆粒流動(dòng)性考查測(cè)定休止角：為保證分劑量的準(zhǔn)確性，要求填充藥粉有良好的流動(dòng)性。以測(cè)定休止角的方法來(lái)考查填充物料的流動(dòng)性；取肝蘇緩釋膠囊內(nèi)容物20g，用固定漏斗法測(cè)定休止角，結(jié)果均小于40o，說(shuō)明流動(dòng)性較好。不需要加助流劑。表27 肝蘇緩釋膠囊內(nèi)容物休止角（n=3）批號(hào)00100100100201003休止角38.3438.8137.29堆密度的測(cè)定:本品顆粒按量筒法測(cè)定堆密度，結(jié)果見(jiàn)下表。表28 肝蘇緩釋膠囊內(nèi)容物堆密度測(cè)定結(jié)果批號(hào)001001001